Fra Blindhed til Kødsubstitutter: CRISPR Genredigering Fortsætter med at Levere Lovende Resultater

CRISPR-revolutionen

CRISPR (Klyngede regelmæssigt interspacerede korte palindromiske gentagelser) er et nyligt opdaget værktøj til genetisk redigering. Det muliggør meget præcis og målrettet genredigering, og dets opdagere har vundet den Nobelprisen i 2020.

Kilde: Lab Associates

Det oprindelige CRISPR-system, der blev opdaget, var CRISPR-Cas9, og mange modificerede CRISPR-systemer er siden blevet opdaget eller skabt. Du kan læse mere om de tekniske detaljer om CRISPR i vores artikel “Hvad er CRISPR-Cas12a2? & Hvorfor er det vigtigt?”

CRISPR er i spidsen for den genomiske revolution, med de første genbehandlinger, der bruger det, nu godkendt til blodsygdomme, noget vi udforskede i dybden i “Hvordan CRISPR-virksomheder målretter seglcelleanæmi”.

Næsten hver måned, der går, ser ud til at bringe en helt ny revolutionerende CRISPR-terapi eller -anvendelse. Den seneste er helbredelse af en sjælden form for blindhed.

Helbrede blindhed med CRISPR?

I et videnskabeligt papir med titlen “Genredigering for CEP290-associeret retinal degeneration”, har forskere og læger fra Harvard Medical School, Pennsylvania, Michigan, Miami, Oregon Health and Science, samt Perelman School of Medicine og Editas Medicine (EDIT ) set bemærkelsesværdige resultater i behandlingen af en sygdom kaldet Leber Congenital Amaurosis (LCA)

LCA forårsager nedbrydning af synet i de første tidlige måneder af livet. Der findes i øjeblikket ingen behandling for LCA, og den påvirker anslået 50.000 mennesker i USA og 180.000 mennesker på verdensplan.

Kilde: Frontiers

Efter en pause i 2022,  Editas Medicine annoncerede i maj 2024, at klinisk forsøg for EDIT-101 har set 79% af de 14 kliniske forsøgspersoner opleve målbar forbedring efter at have modtaget den eksperimentelle genbehandling.

“En af vores forsøgsdeltagere har delt flere eksempler, herunder at kunne finde deres telefon efter at have mistet den og vide, at deres kaffemaskine virker ved at se dens små lys.

Selvom disse typer af opgaver kan synes trivielle for dem, der normalt har syn, kan sådanne forbedringer have en enorm indvirkning på livskvaliteten for dem med svagt syn.” – Mark Pennesi, M.D., Ph.D. – Oregon Health & Science University’s lead scientist

Næste skridt for EDIT-101

Nu hvor behandlingens effektivitet er bevist, og der ikke var alvorlige bivirkninger, er det næste skridt at bestemme den “ideale dosering, om en behandlingseffekt er mere udtalt i visse aldersgrupper såsom yngre patienter, og inkludere raffinerede endepunkter for at måle påvirkninger på daglige aktiviteter.”

“Vores håb er, at studiet vil bane vejen for behandlinger af yngre børn med lignende tilstande og yderligere forbedringer i syn.

Dette forsøg repræsenterer en milepæl i behandlingen af genetisk sygdom, specifikt genetisk blindhed, ved at tilbyde en vigtig alternativ behandling, når traditionelle former for terapi, såsom genforstærkning, ikke er en mulighed.” – Tomas S. Aleman, M.D. – Pædiatrisk øjenlæge på Children’s Hospital of Philadelphia.

Seneste CRISPR-fremskridt

Kommer af In-Vivo CISPR

Resultaterne fra EDIT-101 viser potentialet i den “in-vivo” tilgang til CRISPR-terapier, som adskiller sig fra den “ex-vivo” metode, der anvendes i de nu godkendte CRISPR-terapier for blodsygdomme som seglcelleanæmi og beta-thalassæmi.

(Vi diskuterede i detaljer denne første godkendte CRISPR-behandling i vores artikel “Seglcelleanæmi genbehandlinger godkendt af FDA, der fremhæver potentialet i CRISPR/Cas9-teknologier”).

En kur for medfødt blindhed kan kun være begyndelsen på sådanne terapier, med andre lovende resultater:

• I januar 2024 blev en verdensførste succesfuld behandling af en 11‑årig dreng født med medfødt døvhed etableret. Klinisk forsøg blev udført af Eli Lilly(LLY) og et lille biotekfirma, den ejer, Akouos. Brug af CRISPR til at kurere døvhed blev udforsket i vores artikel “Hørelse genoprettet hos døve børn i genbehandling klinisk forsøg”.
  • Andre lignende forsøg pågår, herunder 2 i Kina støttet af Otovia Therapeutics & Shanghai Refreshgene Therapeutics, og et af Regeneron (REGN) + Decibel Therapeutics
• Excision Bio’s EBT-101-terapi for humant immundefektvirus (HIV) havde sine første positive forsøgsresultater (sikkerhedsprofil) og ser frem til at starte terapeutisk evaluering med intentionen om at “fjerne den integrerede retrovirus fra det humane cellers genom”.
• Verve Therapeutics har to in‑vivo genbehandlinger under udvikling, VERVE-101 og VERVE-102, som begge målretter kardiovaskulære sygdomme.
  • Virksomhedens teknologi bygger på base‑redigering, en potentielt sikrere og/eller mere kraftfuld mulighed end klassisk CRISPR‑genredigering.
• Base‑redigering er et emne, vi har diskuteret før, i “Genredigering: CRISPR Therapeutics vs. Beam Therapeutics (CRSP ) ”. Og Beam Therapeutics, en anden fortaler for base‑redigering, gør også fremskridt.
  • Beam Therapeutics sigter mod at bruge base‑redigering til at redigere CAR‑T‑celler for at behandle T‑celle akut lymfoblastisk leukæmi (T‑ALL) og T‑celle lymfoblastisk lymfom (T‑LL).

Andre arbejder på at udnytte CRISPR mod kræft, herunder CRISPR Therapeutics, Ginkgo Bioworks Holdings (DNA ), Editas Medicine., Caribou Biosciences (CRBU ) og Intellia Therapeutics. (NTLA )  Vi udforsker dette emne i yderligere detaljer i vores artikel “Hvordan kan CRISPR bruges til at behandle kræft”.

CRISPR ud over medicin

Hvis CRISPR er sikkert at modificere patienters kroppe, er det også sikkert at ændre vores mad. For eksempel kan det bruges til at skabe kødalternativer lavet af svampe, der smager og føles som kød, som vi så i “Brug af CRISPR-Cas9 til at genetisk hacke spiseligt mycelium til kødsubstitutter”.

I “CRISPR ud over menneskelig sundhed: Den nye investeringsfront for genredigering” forklarede vi, hvordan CRISPR også vil blive brugt til at modificere planter, opnå mere kontrollerede genetiske ændringer for at skabe nye afgrødesorter, reducere behovet for pesticider og herbicider, eller opfinde mere effektive algebiobrændstoffer.

Det vil også blive brugt til at skabe flere produktdyr og måske omdanne planter og dyr til biofabrikker, der producerer menneskelig medicin, klar‑til‑transplantation organer, organiske krydderier & dufte osv.

CRISPR kunne endda bruges til at “genoplive” uddøde arter, med virksomheden Colossal Laboratories & Biosciences, der arbejder på at genskabe en mammut fra frossen DNA ved hjælp af CRISPR.

Udnyttelse af nye teknologier

Mere data

En lille del af spidsen af bioteknologi‑innovation er den teknologiske fremgang inden for andre videnskabelige felter.

Det første løft for genetik videnskaben var fremkomsten af billig massegenomsekventering, som vi så, da vi undersøgte de to største sekventermaskineproducenter, i “Illumina vs Pacific Bioscience: Valg af den rette næste generations genomsekventeringsvirksomhed”.

Mere præcise analytiske værktøjer bliver også modne, især rumlig biologi (“Spatial Biology: Nanostring vs 10x Genomics (TXG ) ”) og generelt konvergensen af mange -omics som proteomik, transkriptomik, metabolomik osv. i multi‑omik analyser (“Multiomics er det næste skridt i bioteknologi”)

Håndtering af data med AI

I den længste periode i medicinhistorien var det en vanskelig udfordring at få gode data om, hvad der foregår i kroppen.

Floden af nye analytiske værktøjer har efterladt de medicinske videnskaber med et modsat problem: for meget data at behandle, så komplekst at de næsten er umulige at forstå. Vi udforskede dette emne med mange eksempler i vores artikel “Fremskridt inden for AI og CRISPR-teknologier for at fremskynde vores forståelse af genetiske sygdomme”.

AI‑værktøjer som DeepCRISPR, CRISTA og DeepHF bruges til at guide RNA’er til en specificeret målsekvens. Forudsigelse af optimale guide‑RNA’er tager flere faktorer i betragtning, såsom genomisk kontekst, ønsket mutasjonstype, on‑target scores, off‑target scores, potentielle off‑target lokationer, og de mulige påvirkninger af genredigering på dens funktion.

AI‑modeller hjælper yderligere med at optimere forskellige teknologier til at redigere genomet, såsom base (foretage målrettede ændringer i sekvensen af et DNA‑stykke), prime (en ‘søg‑og‑erstat’ redigering), og epigenom (tilføjelse eller fjernelse af molekylære markører fra DNA), hvilket tillader præcise og programmerbare ændringer af DNA‑sekvenser uden at skulle bruge donor‑DNA‑skabeloner.

Det bedste er, at sådanne værktøjer ikke vil være begrænset til proprietær software, låst bag lukkede døre af medicinalindustrien.

I stedet er nye AI‑værktøjer til at optimere CRISPR‑genredigering nu frigivet i et open‑source format, som vi talte om i “AI‑aktiveret genredigering gjort mulig med ‘OpenCRISPR-1’”.

CRISPR-virksomheder

1. CRISPR Therapeutics

Det, der adskiller CRISPR Therapeutics, er det stjernespækkede grundlæggerteam, som inkluderer Dr. Emmanuelle Charpentier, hvis banebrydende forskning afslørede de centrale mekanismer i CRISPR‑Cas9‑teknologien, og lagde grundlaget for brugen af CRISPR‑Cas9 som et alsidigt og præcist genredigeringsværktøj. Talrige priser har anerkendt hendes arbejde, herunder Breakthrough Prize i livsvidenskab.

CRISPR Therapeutics udvikler en effektiv og alsidig CRISPR/Cas9 genredigeringsplatform til terapier, der behandler hæmoglobinopatier, kræft, diabetes og andre sygdomme.

Den første terapi, de avancerede, var målrettet blodsygdommene β‑thalassæmi og seglcelleanæmi.

De er nu godkendt under det kommercielle navn Casgevy og for begge anvendelser. Virksomhedens første allogeneiske CAR‑T‑program, der målretter B‑celle maligniteter, er også i kliniske forsøg.

Selvom seglcelle er en sygdom med et formodentlig lille marked, kan de, når teknologien er moden, gå videre til at målrette andre sygdomsvektorer.

Som den første virksomhed med en godkendt CRISPR‑terapi er CRISPR Therapeutics i en god position til at være den første til at generere positiv cash flow fra teknologien og udvide dens anvendelser yderligere.

Og denne fremragende historik vil sandsynligvis gøre virksomheden til en foretrukken partner for enhver anden medicinalvirksomhed, der ønsker at indhente i CRISPR‑terapier.

2. Ginkgo Bioworks Holdings, Inc.

Virksomheden producerer on‑demand organismer til specifikke anvendelser. Den har bredt diversificeret sine anvendelser med mange forskningsprogrammer og partnerskaber:

• Cannabinoider
• mRNA‑vaccineproduktion og nukleinsyremedicin
• Fødeprotein
• Biologisk gødningsproduktion i partnerskab med Bayer
• Programmerbare mikrober til tarmsygdomme
• Bioremediering af mikroplastik
• Biosecurity og patogendetektion
• Genanvendelse af affald og forurenende stoffer

Mange af disse modificeringer er afhængige af CRISPR eller lignende genredigeringsteknologier, især dens CAR‑T kræftcelle‑terapier.

Ved at levere en klar platform til celleengineering bliver Ginkgo en nøgleleverandør i biotekindustrien, der går ud over medicinalindustrien og ind i landbrug, biosecurity og industrielle kemiske processer. Den leverer ekspertise og hastighed og kan hjælpe med at reducere faste omkostninger og den mængde capex, der er nødvendig for et forskningsprojekt.

Dette demonstreres af den meget diverse række af kunder og partnere, som virksomheden har haft i de sidste par år.

Kilde: Gingko Bioworks

Det er en attraktiv aktie for investorer, der ønsker at satse på genredigering og celleengineeringsteknologier, men ikke på én specifik anvendelse. Dette er også typisk mere interessant for vækstorienterede investorer.

Det store flertal af CRISPR‑virksomheder fokuserer på menneskelig medicin og genetiske sygdomme, hvilket efterlader åbne muligheder for Gingko inden for landbrug, bioengineering, energi og bio‑produkter (inklusive cannabinoider). Sammen med den hurtige udvidelse af genetiske datasæt, genredigeringsværktøjer og AI (inklusive open source) kan dette vise sig at være en enorm mulighed for Gingko Bioworks.