Seglcellesygdom og genredigering: et overblik fra 2023

Seglcellesygdom og genredigering: et overblik fra 2023

Seglcellesygdom (SCD) er en arvelig blodsygdom, hvor en ændring i hæmoglobingenet giver unormalt hæmoglobin, proteinet der transporterer ilt i røde blodlegemer. Overblikket beskriver oktober 2023 og væsentlige senere ændringer.

De røde blodlegemer kan blive seglformede og sætte sig fast i blodkar. Det kan hæmme blodtilførslen og medføre stærke smerter, hævelse og organskader. Sygdommen øger også infektionsrisikoen.

Dette får også de røde blodlegemer til at dø efter kun 10 til 20 dage i stedet for de normale 120 dage, hvilket forårsager anæmi hos patienterne.

Kilde: Wikipedia

Den oprindelige artikels historiske skøn var over 20 millioner berørte globalt og omkring 100.000 i USA.

Ifølge amerikanske skøn fødes cirka ét ud af 13 sorte eller afroamerikanske børn med anlægget og ét ud af 365 med seglcellesygdom. At bære anlægget er ikke det samme som at have sygdommen.

Effektive behandlinger fandtes før genredigering: blandt andet hydroxyurinstof og blodtransfusioner kan mindske komplikationer. Transplantation af bloddannende stamceller fra en donor kan helbrede nogle patienter, men egnet donor og behandlingsrisici begrænser anvendelsen.

Røde blodlegemer dannes og nedbrydes løbende. Behandling rettet mod bloddannende stamceller søger at ændre produktionen af nye røde blodlegemer frem for at redigere hver moden blodcelle.

Genterapiens muligheder

Den centrale HbS-ændring findes i HBB-genet. Sygdommen kan også opstå i kombination med andre hæmoglobinvarianter eller betatalassæmi. Genterapi kan tilføre funktionelt hæmoglobin eller ændre reguleringen af produktionen; den behøver ikke altid rette den oprindelige mutation.

Vellykket stamcelleredigering kan give langvarig gavn, men fuldstændig livslang helbredelse af alle kan ikke garanteres.

Almindelig CRISPR-Cas9 laver målrettede DNA-brud. Den udskifter ikke automatisk én base fejlfrit. Baseredigering og andre metoder fungerer anderledes, og sikkerhed samt varighed skal undersøges.

Mange virksomheder arbejder på denne teknologi, med SCD som hovedfokus for mange af dem.

Virksomheder, der udvikler genredigering mod seglcellesygdom

1. CRISPR Therapeutics

CRSP Prisdiagram

CRISPR Therapeutics (CRSP ) havde Emmanuelle Charpentier som en af medstifterne. Hun delte Nobelprisen i kemi 2020 med Jennifer Doudna. Virksomheden anvender CRISPR-Cas9 i medicin.

Kilde: CRISPR Therapeutics

CRISPR Therapeutics og Vertex udviklede exa-cel mod seglcellesygdom og transfusionsafhængig betatalassæmi. De havde også særskilte programmer for type 1-diabetes; exa-cel behandler ikke diabetes.

Exa-cel øger fosterhæmoglobin, HbF, ved at redigere BCL11A-genets reguleringsområde for den røde blodcellelinje. Det retter ikke HBB-mutationen direkte. HbF dannes naturligt før fødslen og har højere iltaffinitet end voksent hæmoglobin.

Mere HbF kan mindske segldannelse og kompensere for nedsat hæmoglobinproduktion ved betatalassæmi. Virkning og egnethed afhænger af patienten; det er ikke automatisk helbredelse af alle tilfælde.

Patientens egne bloddannende stamceller indsamles og redigeres i laboratoriet, ex vivo. Før tilbageførsel kræves knoglemarvsudryddende kemoterapi med væsentlige risici. Exa-cel er behandlingens udviklingsnavn, ikke procedurens generelle navn.

I præsentationen fra begyndelsen af 2023 havde 42 af 44 patienter med betatalassæmi stoppet blodtransfusioner; hos de to øvrige var transfusionsmængden reduceret med 75 og 89 procent. Alle 31 SCD-patienter var uden vaso-okklusive kriser i deres tilgængelige opfølgning, som varierede fra 2 til 32,3 måneder. Disse historiske delresultater har ikke samme population og effektmål som alle senere analyser. Læs mere i den dedikerede præsentation fra CRISPR Therapeutics.

I 2023 var exa-cels ansøgninger om markedsføringstilladelse under behandling. FDA godkendte Casgevy mod SCD den 8. december 2023 og transfusionsafhængig betatalassæmi i januar 2024. De oprindelige godkendelser gjaldt fra 12 år; nuværende FDA-information omfatter også en indikation fra to år for STN 125787. Lyfgenia, godkendt samme decemberdag, tilfører et gen og anvender ikke CRISPR-redigering.

2. Editas Medicine, Inc.

EDIT Prisdiagram

Jennifer Doudna var en af Editas’ medstiftere. Virksomheder knyttet til hende beskrives i artiklen ”Jennifer Doudnas virksomheder at følge”.

Editas’ EDIT-301-program anvendte i 2023 en modificeret AsCas12a til at øge HbF. Det var ikke samme metode som virksomhedens forskellige Cas9-programmer.

Den linkede artikel handler om det særskilte Cas12a2-system, som ikke skal forveksles med Editas’ AsCas12a: ”Hvad er CRISPR-Cas12a2, og hvorfor er det vigtigt?”.

Mulige egenskaber ved Cas12a:

• Andre krav til målsekvenser kan muliggøre mål, hvor Cas9 ikke egner sig.
• Redigeringseffektivitet afhænger af mål, celle og udformning; Cas12a er ikke generelt mere effektiv end Cas9.
• Visse Cas12a-systemer kan redigere flere mål samtidig, men dette garanterer ikke sikkerhed.

Kilde: Editas

Editas har licenser til Cas12a-teknologi. Et AsCas12a-program er ikke et Cas9-program, men dette afgør ikke generelt alle patentlicenser, der kan kræves ved kommercialisering.

I overblikket fra 2023 blev EDIT-301 undersøgt i fase 1/2-studierne RUBY og EdiTHAL. Tallet 40 patienter var planlagt studiestørrelse, ikke et bekræftet antal behandlede. Læs mere om klinisk forsøgsdesign og tidlige resultater i den dedikerede præsentation.

I oktober 2023 gav FDA EDIT-301 RMAT-status til forskning i svær seglcellesygdom. RMAT kan lette udvikling og myndighedsdialog. Prioriteret vurdering har egne betingelser; status er ikke markedsføringstilladelse eller garanti for godkendelse.

Prognosen fra 2023 om finansiering til 2025 var historisk. I december 2024 stoppede Editas den kliniske udvikling af EDIT-301, senere reni-cel, og fokuserede på genredigering i kroppen.

3. Beam Therapeutics Inc.

BEAM Prisdiagram

Beam blev grundlagt i 2017 og udvikler ”baseredigering”. Metoden muliggør visse baseændringer sædvanligvis uden dobbeltstrengsbrud i DNA. Ikke alle ændringer er mulige, og metoden er ikke fejlfri. Redigering af flere mål afhænger af udformningen.

Beams Giuseppe Ciaramella sammenlignede DNA-klippende metoder med sakse og baseredigering med en blyant, som ændrer DNA’s bogstaver.
Billedet beskriver mekanismen, ikke en garanti for fuld præcision.

Beam Therapeutics (BEAM ) var på et tidligt udviklingstrin i 2023-overblikket, og produktionsanlægget forventedes at starte sidst i 2023. Det er en historisk tidsplan, ikke den aktuelle situation. Flere daværende programmer var i forskning eller tidlig fase 1/2.

Forskningsområderne omfattede blodsygdomme som SCD, kræft og sjældne arvelige sygdomme, herunder glykogenlagringssygdom og alfa-1-antitrypsinmangel (AATD).

Kilde: Beam Therapeutics

I oktober 2023 annoncerede BEAM Therapeutics deres intention om at prioritere BEAM-101 og ESCAPE mod seglcellesygdom samt BEAM-302 mod alfa-1-antitrypsinmangel.

Virksomheden meddelte også, at hepatitis B-programmet skulle pauses, mens en partner blev søgt, og medarbejderstaben reduceres omkring 20 procent, cirka hundrede personer. Daværende midler og planlagte besparelser forventedes at finansiere driften til 2026; det var et skøn.

Det var en finansierings- og prioriteringsplan fra 2023. Forventet finansieringsperiode betød ikke, at kliniske forsøg ville være afsluttet eller produktet godkendt i 2026.

4. Precision BioSciences, Inc.

Ved ex vivo-behandling indsamles celler, redigeres i laboratoriet og tilbageføres. Redigeringen kan undersøges før infusionen, men indsamling, fremstilling, forbehandling og cellernes etablering indebærer fortsat udfordringer.

Ved in vivo-behandling sker redigeringen i kroppen. Det kan forenkle visse trin, men de rigtige celler skal nås, og tilstrækkelig redigering samt sikkerhed skal dokumenteres. Færre bivirkninger kan ikke forudsættes.

Precision BioSciences (DTIL ) indgik i 2022 et forskningssamarbejde med Novartis om mulig in vivo-behandling af seglcellesygdom. Teknologien er forskellig fra CRISPR og bygger på ARCUS, et system baseret på nukleasen I-CreI fra alger.

SCD-programmet var tidligt. Overblikket fra 2023 beskrev desuden et særskilt ARCUS-baseret genindsættelsesprogram mod ornitintranskarbamylasemangel sammen med iECURE. Det er en anden sygdom og et andet program.

Kilde: Precision Biosciences

ARCUS og CRISPR er forskellige redigeringsteknologier. Succes afhænger af kliniske resultater, sikkerhed og gennemførlighed; ingen kan udpeges som genterapiens sikre fremtid.

Afbrudte eller forsinkede genbehandlinger

Udviklingsprogrammer kan stoppes af hensyn til sikkerhed, resultater, finansiering eller strategiske beslutninger.

Især så Intellia Therapeutics, Inc. (NTLA ) (NTLA) sin partner Novartis (NVS) stoppe det fælles ex vivo-program mod SCD i februar 2023. Samarbejdet begyndte i 2014 og sluttede ikke det år. Dengang nævnte Intellia sin interesse i at forfølge en in‑vivo‑metode. Det dokumenterede ikke klinisk succes med en sådan SCD-behandling.

Kilde: Intellia

Sangamo Therapeutics (SGMOQ ) (SGMO) og Graphite Bio (GRPH) indgik også i 2023-overblikket over stoppede eller begrænsede programmer. Sangamos BIVV003 anvendte zinkfingernukleaser. Virksomheden stoppede væsentlige yderligere investeringer efter fase 1/2 og søgte en partner; alle tidlige resultater var ikke mislykkede. Graphite pausede nula-cel i januar 2023 efter en alvorlig bivirkning hos den første patient og stoppede egen udvikling i februar.