Hvordan CRISPR-virksomheder målretter sig mod seglcelleanæmi

En lammende og smertefuld sygdom

Seglcelleanæmi (SCD) er en blodsygdom forårsaget af en genetisk mutation. Mutationen skaber abnormt hæmoglobin, det ilttransportprotein i blodets røde celler.

Som følge heraf er de røde blodlegemer formet som segl og har en tendens til at sætte sig fast i blodkar, hvilket forårsager nedsat blodgennemstrømning og blokering. Sådan en blokering kan medføre ekstrem smerte, hævelse, synsproblemer og øget følsomhed over for infektioner.

Dette får også de røde blodlegemer til at dø efter kun 10 til 20 dage i stedet for de normale 120 dage, hvilket forårsager anæmi hos patienterne.

Kilde: Wikipedia

Dette er en sygdom, der påvirker mere end 20 millioner mennesker på verdensplan, hvoraf 100.000 befinder sig i USA.

Den påvirker også uforholdsmæssigt personer af afrikansk afstamning, hvor 1 ud af 13 sorte eller afroamerikanske babyer fødes med seglcelle‑træk, og 1 ud af hver 365 sorte eller afroamerikanske babyer fødes med seglcelleanæmi.

Da sygdommen påvirker hver enkelt blodcelle, som kroppen producerer, har effektive behandlinger i lang tid været umulige at udvikle, og den fleste sundhedspleje er begrænset til at reducere sværhedsgraden eller konsekvenserne af symptomerne.

Red cells are also constantly produced and recycled in the body, so ideally, a cure would repair the body’s capacity to create functional/normal red cells.

Genbehandlingens mirakel

Det, der gjorde SCD så svært at kurere, dens genetiske oprindelse, er også det, der gør den unikt egnet til de nye værktøjer inden for genbehandling, især genredigering. Mutationen påvirker kun ét gen og, i de fleste tilfælde, kun en enkelt nukleotid (et bogstav i den genetiske kode).

Det betyder, at hvis vi kunne ændre dette ene bogstav i patientens DNA, kunne vi kurere sygdommen fuldstændigt for livet.

Tidligere generationer af genbehandlinger kæmpede med at være præcise nok til at give en kur for SCD. Men dette kan snart blive muligt med fremkomsten af CRISPR-teknologien, som kan målrette og redigere gener én nukleotid ad gangen med høj præcision.

Mange virksomheder arbejder på denne teknologi, med SCD som hovedfokus for mange af dem.

Genredigeringsvirksomheder, der arbejder på en SCD-kur

1. CRISPR Therapeutics

CRSP Prisdiagram

CRISPR Therapeutics (CRSP ) blev grundlagt af CRISPR Cas9‑medopdager og 2020’s Nobelpristager Emmanuel Charpentier. Virksomheden fokuserer på at anvende CRISPR Cas9‑systemet i menneskelig medicin.

Kilde: CRISPR Therapeutics

CRISPR Therapeutics arbejder i tæt samarbejde med den større biotek Vertex om at udvikle terapier til blodsygdomme (Beta‑thalassæmi og SCD) samt en potentiel kur for type‑1‑diabetes.

For at kurere både beta‑thalassæmi og SCD søger CRISPR Therapeutics at erstatte det mangelfulde hæmoglobin med fosterhæmoglobin (HbF), som naturligt findes i alle mennesker før fødslen og har en højere iltaffinitet end voksenhæmoglobin.

Kuren kunne fungere for begge, fordi SCD‑patienter har den forkerte type hæmoglobin, mens beta‑thalassæmi‑patienter ikke har tilstrækkeligt hæmoglobin. At tilføre tilstrækkeligt HbF ville løse problemet for begge.

Stamcellerne, der producerer blodcellerne, modificeres genetisk ex‑vivo (uden for kroppen, i et laboratorium) og injiceres derefter tilbage i patientens krop under en proces kaldet “Exa‑cel”.

I Exa‑cel klinisk forsøg har 42 ud af 44 beta‑thalassæmi‑patienter stoppet blodtransfusion, mens de øvrige 2 har reduceret transfusionsvolumen med henholdsvis 75 % og 89 %. Alle 31 SCD‑patienter var fri for den smertefulde vaso‑okkluderende krise (VOC), et af de mest karakteristiske og invaliderende symptomer på SCD. Du kan læse mere om klinisk forsøg og dets resultater i den dedikerede præsentation fra CRISPR Therapeutics.

Marketing Authorization Application (MAA), som er anmodningen om tilladelse til at kommercialisere en ny terapi, er allerede indsendt for Exa‑cel, hvilket gør CRISPR Therapeutics til den mest avancerede genbehandling for beta‑thalassæmi og SCD.

2. Editas Medicine, Inc.

EDIT Prisdiagram

Editas blev grundlagt af den anden CRISPR‑Cas9‑opdager, Jennifer Doudna. Du kan også læse en oversigt over alle Jennifer Doudnas virksomheder i den tilsvarende artikel “Top Jennifer Doudna Companies to Watch.”

Editas begyndte at arbejde med Cas9, men fokuserer nu på en proprietær version af Cas12, som de har udviklet: AsCas12a.

Du kan læse mere om Cas12as unikke egenskaber i vores dedikerede artikel “What Is CRISPR‑Cas12a2? & Why Does It Matter?”.

For at opsummere kort, Cas12as’ unikhed skyldes:

• Problemer, der er svære at løse med Cas9, kan være håndterbare med Cas12a
• Det resulterer i højere sandsynlighed for at genredigering sker end med Cas9.
• Flere end ét gen kan modificeres på én gang med Cas12a

Kilde: Editas

Derudover giver dette Editas en eksklusiv licens til AsCas12a, og virksomheden kræver ingen kommerciel licens for CRISPR Cas9 for at kommercialisere deres SCD‑terapi.

Editas er stærkt fokuseret på seglcelleanæmi (SCD) og beta‑thalassæmi, med 40 patienter i et klinisk forsøg i fase 1/2, hvor de første resultater forventes i slutningen af 2023. Du kan læse mere om klinisk forsøgsdesign og tidlige resultater i den dedikerede præsentation.

I oktober 2023 blev Editas tildelt af FDA Regenerative Medicine Advanced Therapy (RMAT)-betegnelse for EDIT‑301 til behandling af svær SCD. Dette bør overordnet set fremskynde den kliniske forsøgsproces, som er målet med RMAT, herunder gennem prioriteret gennemgang af ansøgningen om biologisk licens (BLA).

Virksomheden har også planlagt at reducere udgifterne, hvilket muliggør “et reduceret cash burn, forlængelse af den operationelle løbebane ind i 2025”.

3. Beam Therapeutics Inc.

BEAM Prisdiagram

Virksomheden blev grundlagt i 2017 med fokus på at udvikle teknologien “base editing”. Dette lover mere præcis genredigering end traditionel CRISPR‑Cas9‑teknologi. Det kan også redigere flere steder i et gen eller flere gener på én gang.

“Mange eksisterende genredigeringsmetoder er som ‘sakse’, der klipper i genomet. Base‑redigerere er som ‘blyanter’, der gør det muligt at slette og omskrive ét bogstav i genomet ad gangen.”
GIUSEPPE CIARAMELLA, President and Chief Scientific Officer.

Beam Therapeutics (BEAM ) er på et tidligere stadium end andre CRISPR‑virksomheder, med deres produktionsfaciliteter forventet først i slutningen af 2023. De fleste af deres pipeline er stadig på forskningsstadiet og på vej ind i fase 1/2 af kliniske forsøg.

Den har stort set de samme fokusområder som CRISPR Therapeutics: hæmatologi (seglcelleanæmi), onkologi og sjældnere genetiske sygdomme (nedsat glykogenmetabolisme og Alpha‑1 antitrypsin mangel – AATD).

Kilde: Beam Therapeutics

I oktober 2023 annoncerede BEAM Therapeutics deres intention om at prioritere BEAM‑101 og ESCAPE til seglcelleanæmi samt BEAM‑302 til alpha‑1 antitrypsin mangel.

Nyheden kom sammen med en pause i deres Hepatitis‑B‑program og en reduktion af medarbejderstaben med 20 %, svarende til omkring 100 ansatte. Sammen med et omkostningsreduceringsprogram bør dette give virksomheden tilstrækkelig finansiering til at operere indtil 2026 med den nuværende likviditet.

Med tanke på stigende renter og vanskeligheden ved at rejse yderligere kapital i det nuværende miljø, lyder dette som en forsigtig men fornuftig strategi for en pre‑indtægtsvirksomhed med et lovende produkt, som bør være klar til kliniske forsøg inden 2026.

4. Precision BioSciences, Inc.

De fleste CRISPR‑terapier for SCD (og andre sygdomme) anvender også en “ex‑vivo” tilgang, hvor celler udvindes fra kroppen, modificeres i laboratorier og injiceres tilbage i patienten. Dette gør genredigering meget lettere og sikrere, men medfører også en helt anden række problemer med at få de reinjicerede celler til at fungere normalt og kurere patienterne.

I teorien kunne in‑vivo‑terapier være lettere at håndtere og have færre bivirkninger. I praksis kan det være svært at få genbehandlingen til præcist at redigere de rette celler og ingen andre, samt at opnå præcis og forudsigelig genredigering, eller at påvirke en tilstrækkelig stor procentdel af kroppens celler for at være effektiv.

Dette er dog den tilgang, som Precision BioSciences (DTIL ) foretrækker, og som gav dem et partnerskab for at kurere SCD in vivo med Novartis i 2022. Den er ikke baseret på CRISPR, men på ARCUS, et system der bruger et redigeringsenzym, I‑CreI, fundet i alger.

Virksomheden er stadig på et meget tidligt stadium med sit potentielle SCD‑behandlingsprogram, med deres mest avancerede program, en potentiel terapi for ornithintranskarbamylase‑mangel, i partnerskab med Ecure.

Kilde: Precision Biosciences

Precision Biosciences fokuserer ikke udelukkende på SCD, men kan blive den langsigtede fremtid for genbehandlinger, medmindre CRISPR‑terapier viser sig at være fuldt tilstrækkelige til at kurere de fleste SCD‑tilfælde, før ARCUS‑systemet kan valideres gennem kliniske forsøg.

Afbrudte eller forsinkede genbehandlinger

Biotech‑udvikling er en vanskelig opgave, og nogle programmer, der så lovende ud til at behandle SCD, er for nylig blevet afbrudt.

Især så Intellia Therapeutics, Inc. (NTLA ) (NTLA) sin partner Novartis (NVS) trække støtten til en CRISPR‑terapi i 2014. På det tidspunkt nævnte Intellia sin interesse i at forfølge en in‑vivo‑metode, men har siden da kun kommunikeret lidt om SCD.

Kilde: IntelliaSangamo Therapeutics (SGMOQ ) (SGMO) and Graphite Bio (GRPH) have also stopped their SCD gene therapy programs. Sangamo therapy relied on zinc-fingers gene editing, and Graphite Bio had poor results in preliminary clinical trials.