Rumlig biologi: Nanostring mod 10x Genomics

Endnu nogle nye grænser inden for biologi

In previous articles, we discussed the rise of Next-Generation-Sequencing (NGS) and its potential to revolutionize medicine. Biotechnology and medicine are getting more precise by the day thanks to cheaper tools for sequencing DNA, utilizing RNA, and synthesizing proteins. The makers of these tools were discussed in “Illumina vs Pacific Bioscience: Choosing the Next Generation Genome Sequencing Company”

Der er dog stadig nogle data, der mangler. Værktøjer som NGS-sekventeringsmaskiner samler stadig data fra tusinder eller endda millioner af celler samtidigt. Men forskere har ofte brug for at finde ud af, hvad der sker i én enkelt celle ad gangen, med nanometerpræcision.

Dette er nu ved at blive muligt takket være fremkomsten af et nyt videnskabsområde: rumlig biologi.

Rumlig biologi

I stedet for at se på “blandingen” af molekyler i en prøve, kan rumlig biologi bestemme, hvor i et væv eller en enkelt celle et molekyle af interesse, såsom en specifik RNA-sekvens, er placeret. Og dette kan være i 2D eller 3D.

Dette vil fortælle forskere, hvordan celler interagerer med hinanden, hvordan forsvarsmekanismer aktiveres, hvordan en celle reagerer på kontakt med en virus, og meget mere.

Dette har også den fordel, at det giver meget mere følsomme data. Mens data om noget, der sker i kun få celler, kan drukne i en større prøve, kan den målrettede tilgang i rumlig biologi afsløre de centrale roller for lokalt forekommende fænomener eller sjældne celletype.

Du kan læse mere detaljeret om de unikke fordele ved rumlig biologi i denne FAQ fra Nanostring.

Kilde: Yahoo Finance

Investeringspotentialet for rumlig biologi

I 2000’erne initierede gensekventering en revolution, der nu udvikler sig til gen-terapier, genredigering, mRNA-vacciner osv… i 2020’erne. Dette førte til, at Illumina gik fra $16 per aktie ved sin IPO i 2000’erne til $495 per aktie i 2021 på sit topniveau (og stadig $190-$220 siden).

I 2020 blev spatial transkriptomik fra Nature Methods udnævnt til “metode of the year”.

Det er muligt, at de første dedikerede maskiner til rumlig biologi i vores tid vil blive betragtet som den tidlige fase af en anden revolution, der fuldt ud vil tage over i slutningen af 2030’erne. Det betaler sig ofte at være tidlig med ny teknologi.

Dette er også en måde for startups og innovatører at overhale etablerede konkurrenter. Det kan være meget svært at slå et $35 mia. firma som Illumina på deres eget område som NGS. Men spillefeltet er mere lige for nye teknikker, hvor den større konkurrent ikke har nøglepatenter, som i tilfældet med rumlig biologi.

Nogle estimater sætter det samlede adresserbare marked for rumlig biologi til $16 mia., da størstedelen af den genetiske og molekylære biologiforskning stadig udføres med ældre, mindre kraftfulde teknologier.

Kilde: Nanostring

I øjeblikket er de to førende virksomheder i segmentet 10x Genomics (TXG ) og Nanostring.

10x Genomics-teknologi

Virksomheden blev grundlagt i 2012, med blandt grundlæggerne Serge Saxonov, direktør for forskning og udvikling i det personlige genomtestningsfirma 23andMe. Virksomheden fokuserede oprindeligt på enkeltcelle-genekspression, før den udvidede til rumlig biologi med Visium Spatial.

10x Genomics voksede ved hjælp af en blanding af forskning og udvikling ($1 mia.+ investeret i F&U indtil nu) og opkøb. Bemærkelsesværdigt blev deres Visium-platform erhvervet gennem opkøbet af Spatial Transcriptomics i 2018.

Tidslinje for 10x Genomics opkøb

Dette er også hvordan 10x Genomics erhvervede sin Xenium-platform gennem opkøbet af Readcoor og Cartana i 2020.

I 2020 lancerede de også Chromium-platformen, som året efter blev opdateret til Chromium X.

Gennem opkøbet af Tetramer Shop i 2021 lancerede 10x Genomics også BEAM i 2022.

Visium

Visium er blandt de førende teknologier inden for vævsrumlig biologi. Den bruges i øjeblikket af tusinder af kunder og nævnes i 440 publikationer. I Q3 2022 solgte 10x Genomics mere end 100 Visium-maskiner.

Chromium

Chromium fokuserer på enkeltcelledata og ser på nanometerskalaen. 4.150 instrumenter er blevet solgt og udgør størstedelen af 10x Genomics’ installerede maskinpark.

Xenium

Xenium er en platform, der muliggør simultan analyse af både RNA og proteiner med komplet og præcis rumlig data. Dette er virkelig kraftfuldt for forskere, med tusinder af forskellige molekyler analyseret på én gang. Dette er sandsynligvis den retning, 10x Genomics-maskiner vil tage i fremtiden for alle analyser.

BEAM

BEAM (Barcode Enabled Antigen Mapping) er en ny teknologi, der gør det muligt for forskere at identificere komponenter i immunsystemet i detaljer. Dette kan have stor indvirkning på forskning inden for immunitet, patogener og nye sygdomme som Covid-19.

(du kan læse de tekniske detaljer i dette dokument)

Software

10x Genomics tilbyder et komplet sæt software til analyse af de data, der produceres af deres udstyr i 5 forskellige kategorier og tilbyder også cloud-funktionalitet og specialdesign.

Nanostring-teknologi & produkter

Nanostring blev lanceret i 2003 for at udnytte den digitale molekylære stregkode-teknologi, der blev opfundet ved Seattle Institute for Systems Biology.

nCounter

Indtil 2008 havde de lanceret deres første produkt, nCounter.

Dette var et stort fremskridt inden for transkriptomik (studiet af mRNA). Tidligere og alternative metoder var enten langsommere eller mere komplekse. De introducerede også mange fejl og leverede resultater af lavere kvalitet. Nanostring opsummerede det enkelt: “Hurtigere end NGS (Next Generation Sequencing), enklere end qPCR.”

Kilde: Nanostring

GeoMx & CosMX

nCounter førte virksomheden fremad, mens den udviklede de næste skridt. I 2019 lancerede de GeoMx DSP, efterfulgt af CosMx SMI.

GeoMx er designet til at studere RNA-udtryk i hele væv og kan også analysere 150+ proteiner, flere mål end 10x’s Xenium.

CosMx Single Molecular Imager (SMI) kan i stedet se på en enkelt celle og hvad der sker indeni for RNA og op til 64 proteinmål, og muligvis op til 120 i 2024.

Begge introducerede en kraftfuld og automatiseret proces til rumlig biologi. Før dette skulle mindre følsomme, dyrere og mere arbejdskrævende metoder anvendes. I dette segment er GeoMx den markedsledende rumlige profiler.

De kan også anvende FFPE vævsprøver, den mest almindelige vævsprøve i medicinsk forskning. Dette betyder, at millioner af eksisterende prøver arkiveret af forskere verden over kan analyseres igen for nye indsigter. Denne ekspertise stammer direkte fra Nanostrings erfaring inden for dette område gennem deres nCounter-legacy produkt.

Således var Nanostring afgørende for eksplosionen i videnskabelige publikationer, der bruger rumlig biologi. Ingen mindre end 7.117 publikationer nævner Nanostring-maskiner fra forskellige felter som forskning i kræft, smitsomme sygdomme (inklusive Covid-19), immunologi, landbrug eller neurologi.

AtoMx

Virksomheden udvikler også dedikeret software til at hjælpe forskere. Den lancerede AtoMx, en SaaS-løsning (Software as a Service), i Q4 2022. Dette bør hjælpe forskere med at analysere deres data, dele dem med kolleger og oprette store offentligt eller privat tilgængelige databaser for rumlig biologiforskning.

Finansielle forhold og værdiansættelser

10x Genomics

10x Genomics er langt den største virksomhed af de to, der diskuteres i denne artikel. Den har i alt 1.200 ansatte, og dens markedsværdi ligger på $5,7 mia.

Dens omsætning var $516 mio. i sidste kvartal, op 9% år-til-år. 85% af omsætningen kommer fra forbrugsstoffer, der bruges i de tidligere solgte maskiner. Nettoresultatet var $6 mio. i Q4 2022, første gang de opnåede et positivt nettoresultat siden virksomheden gik på børs i 2019.

På grund af meget store investeringer i F&U og capex (-$131 mio.) har virksomheden en negativ fri pengestrøm på -$165 mio. Den har en likviditetsreserve på $429 mio. Virksomheden har en nettogæld på -$335 mio., bedre end -$505 mio. i 2021.

Virksomhedens salgs‑til‑pris‑ratio ligger på 11, hvilket ikke er billigt men forventet for en virksomhed værdisat på sit vækstpotentiale. Dens værdiansættelse er endda ret rimelig for en vækst‑startup, der bliver profitabel for første gang. Yderligere udvanding af eksisterende aktionærer kan forventes, da virksomheden vil have brug for mere kapital inden for 1‑2 år for at accelerere vækst og finansiere F&U + capex.

Alt i alt vil 10x Genomics sandsynligvis blive virkelig profitabel først, når rumlig genomik almindeligt anvendes i de fleste forskningslaboratorier i stedet for kun at være den mest avancerede tilgængelige teknologi, som den er i dag. Et yderligere væksttrin kan forventes i fremtiden, når rumlig genomik begynder at blive brugt til medicinsk diagnostik.

Nanostring

NanoString er mindre end 10x Genomics med færre end 800 ansatte. Dens markedsværdi er også 1/13^del af 10x Genomics på $413 mio.

Dens omsætning var $34 mio. i Q4 2022, med et nettotab på $44 mio. I de sidste 4 kvartaler var omsætningen $127 mio. og nettotab $115 mio. Omsætningen var cirka 50/50 fordelt mellem nCounter- og rumlig biologi-produkter. 80‑85% af omsætningen kommer fra service og forbrugsstoffer til de tidligere solgte udstyr. Den frie pengestrøm var -$31 mio. i Q4 2022 og akkumuleret -$239,9 mio. i de sidste 2 år. Den har også en nettogæld på $114 mio.

Tilgængelig likviditet er faldet fra $410 mio. i Q1 2021 til kun $197 mio. i Q4 2022. Virksomheden vil skulle rejse mere kapital ved den nuværende forbrændingsrate inden for 12‑18 måneder.

Nanostrings pris‑til‑omsætnings‑ratio er relativt lav på 3,1. Den afspejler sandsynligvis deres nylige tab, negative pengestrøm og det forestående behov for at rejse mere kapital snart. Det dramatiske fald i aktiekursen siden 2021 kan tvinge en større udvanding af eksisterende aktionærer end planlagt.

Ligesom for 10x Genomics er vejen til profitabilitet gennem, at de fleste forskningslaboratorier rutinemæssigt adopterer rumlig biologi i deres arbejdsgange.

Nanostring eller 10x Genomics?

Begge virksomheder har imponerende teknologi, der bringer revolutionerende ny forståelse til RNA- og proteom-analyser. Der er ingen tvivl om, at rumlig biologi snart vil blive det foretrukne værktøj for forskere inden for onkologi, neurologi og andre felter, hvor diskret og forbigående genekspression er nøglen til at løse dødelige sygdomme.

De to virksomheders konkurrencesituation ser ud til at være formet på samme måde som den tidlige Illumina vs PacBio rivalisering. Hvis den analogi holder, kan den mindre konkurrent have svært ved at følge med og blive profitabel, da den skal matche F&U-budgettet trods lavere samlede indtægter. Den højere indkomst giver også den større konkurrent mulighed for at opkøbe lovende startups og integrere deres teknologier i deres egne maskiner.

Set fra et investeringsperspektiv virker 10x Genomics mere sikkert. De er ved at blive profitabel og har flere ansatte, likviditet, pengestrøm og et F&U-budget til at fortsætte fremad.

Det er dog prissat meget højere end Nanostring på pris‑til‑omsætnings‑basis. Således vil Nanostring sandsynligvis overgå i afkast på investeret kapital, HVIS de formår at indhente forskellen i samlet salg med 10x Genomics. Hvis denne betingelse er opfyldt, kan Nanostring overgå sin større rival og kompensere for den indkommende udvanding af aktionærer.