Rumlig biologi: Nanostring mod 10x Genomics

Nye forskningsområder inden for biologien

I tidligere artikler har vi behandlet udviklingen af næste generations sekventering (NGS) og dens muligheder for at ændre lægevidenskaben. Billigere værktøjer til DNA-sekventering, anvendelse af RNA og proteinsyntese gør bioteknologi og medicin stadig mere præcis. Producenterne blev behandlet i artiklen ”Illumina eller Pacific Biosciences: valg af selskab inden for næste generations genomsekventering”.

Der mangler dog fortsat information. Ved bulk-sekventering samles data fra tusinder eller millioner af celler, hvilket kan skjule forskelle mellem cellerne og deres placering i vævet. Forskere har ofte brug for at vide, hvad der sker i enkelte celler, og hvor bestemte molekyler findes. Den rumlige opløsning afhænger af metoden.

Dette er nu ved at blive muligt takket være fremkomsten af et nyt videnskabsområde: rumlig biologi.

Rumlig biologi

I stedet for at se på “blandingen” af molekyler i en prøve, kan rumlig biologi bestemme, hvor i et væv eller en enkelt celle et molekyle af interesse, såsom en specifik RNA-sekvens, er placeret. Og dette kan være i 2D eller 3D.

Dette vil fortælle forskere, hvordan celler interagerer med hinanden, hvordan forsvarsmekanismer aktiveres, hvordan en celle reagerer på kontakt med en virus, og meget mere.

Dette har også den fordel, at det giver meget mere følsomme data. Mens data om noget, der sker i kun få celler, kan drukne i en større prøve, kan den målrettede tilgang i rumlig biologi afsløre de centrale roller for lokalt forekommende fænomener eller sjældne celletyper.

Du kan læse mere detaljeret om de unikke fordele ved rumlig biologi i denne FAQ fra Nanostring.

Kilde: Yahoo Finance

Investeringspotentialet for rumlig biologi

Fremskridt i genomsekventering siden 2000’erne har bidraget til genterapi, genredigering og mRNA-vacciner. Illumina blev børsnoteret i 2000 til 16 dollar pr. aktie, og kursen nåede omkring 495 dollar i 2021. Intervallet 190–220 dollar i artiklen beskriver situationen omkring udgivelsen i 2023, ikke en aktuel kurs.

Nature Methods kårede rumlig transkriptomik som årets metode 2020. Kåringen blev offentliggjort i januar 2021.

De første specialiserede instrumenter til rumlig biologi kan vise sig at være begyndelsen på en udvikling, som bliver bredt udbredt mod slutningen af 2030’erne. Tidlige investeringer i ny teknologi kan give muligheder, men sikrer ikke et afkast.

Nye metoder giver også vækstvirksomheder mulighed for at udfordre etablerede konkurrenter. Et selskab som Illumina, i denne oversigt værdisat til omkring 35 milliarder dollar, er svært at slå på sit eget NGS-område. Konkurrencen kan være anderledes inden for rumlig biologi, men det betyder ikke, at relevante patenter eller konkurrenter mangler.

Nogle estimater sætter det samlede adresserbare marked for rumlig biologi til $16 mia., da størstedelen af den genetiske og molekylære biologiforskning stadig udføres med ældre, mindre kraftfulde teknologier.

Kilde: Nanostring

I den markedsbeskrivelse fra 2023, som artiklen bygger på, var 10x Genomics (TXG ) og NanoString to centrale aktører i segmentet.

10x Genomics-teknologi

10x Genomics blev grundlagt i 2012. Medstifter Serge Saxonov havde tidligere ledet forskning og udvikling hos gentestvirksomheden 23andMe. Selskabet fokuserede først på genekspression i enkelte celler og udvidede senere til rumlig biologi med Visium Spatial.

10x Genomics voksede ved hjælp af en blanding af forskning og udvikling ($1 mia.+ investeret i F&U indtil nu) og opkøb. Bemærkelsesværdigt blev deres Visium-platform erhvervet gennem opkøbet af Spatial Transcriptomics i 2018.

Tidslinje for 10x Genomics opkøb

Opkøbene af ReadCoor og Cartana i 2020 tilførte teknologi til udviklingen af Xenium-platformen, hvis kommercielle leverancer begyndte i slutningen af 2022.

Den oprindelige Chromium-platform blev lanceret i 2016. I 2020 kom den automatiserede Chromium Connect og i 2021 Chromium X-serien. Sortimentet omfatter også løsninger til genekspression i enkelte celler.

Gennem opkøbet af Tetramer Shop i 2021 lancerede 10x Genomics også BEAM i 2022.

Visium

Visium er en vigtig teknologi til rumlig analyse af væv. Den oversigt, som artiklen henviser til, nævnte tusinder af brugere og 440 publikationer. I tredje kvartal 2022 solgte 10x Genomics mere end 100 nyligt lancerede Visium CytAssist-instrumenter.

Chromium

Chromium analyserer genekspression og andre egenskaber i enkelte celler. Det er ikke et billeddannelsessystem, der fastlægger molekylers placering i væv med nanometeropløsning. I den anvendte oversigt var 4.150 instrumenter solgt, hvilket udgjorde størstedelen af 10x Genomics’ installerede instrumentbase.

Xenium

Xenium muliggør rumlig analyse inde i celler. Ved den kommercielle lancering i slutningen af 2022 kunne platformen lokalisere hundredvis af RNA-mål i væv. Samtidig måling af RNA og proteiner i samme vævssnit var dengang et annonceret udviklingsmål, ikke en allerede tilgængelig analyse af tusinder af forskellige RNA- og proteinmål på én gang. Platformen viste selskabets udviklingsretning.

BEAM

BEAM (Barcode Enabled Antigen Mapping) er en ny teknologi, der gør det muligt for forskere at identificere komponenter i immunsystemet i detaljer. Dette kan have stor indvirkning på forskning inden for immunitet, patogener og nye sygdomme som Covid-19.

(du kan læse de tekniske detaljer i dette dokument)

Software

10x Genomics tilbyder et komplet sæt software til analyse af de data, der produceres af deres udstyr i 5 forskellige kategorier og tilbyder også cloud-funktionalitet og specialdesign.

Nanostring-teknologi & produkter

Nanostring blev lanceret i 2003 for at udnytte den digitale molekylære stregkode-teknologi, der blev opfundet ved Seattle Institute for Systems Biology.

nCounter

Selskabet lancerede sit første produkt, nCounter, i 2008.

nCounter var et fremskridt inden for transkriptomik, studiet af RNA-transkripter. Produktet muliggjorde målrettet måling af genekspression med en anden arbejdsgang end sekventering og qPCR. NanoString beskrev det som ”Hurtigere end NGS (næste generations sekventering), enklere end qPCR”. Det var producentens sammenligning, ikke et generelt bevis for, at alle alternative metoder gav dårligere resultater.

Kilde: Nanostring

GeoMx & CosMX

nCounter førte virksomheden fremad, mens den udviklede de næste skridt. I 2019 lancerede de GeoMx DSP, efterfulgt af CosMx SMI.

GeoMx analyserer RNA-ekspression og proteiner i udvalgte områder af intakt væv. Det beskrevne sortiment omfattede analyse af over 150 proteiner. Antallet af mål afhænger af panelet, og teknikken undersøger normalt områder med flere celler. Den kan derfor ikke direkte sidestilles med Xeniums billeddannelse på enkeltcelleniveau.

CosMx Spatial Molecular Imager (SMI) analyserer RNA- eller proteinmål med enkeltcelle- eller subcellulær opløsning. Det daværende proteinpanel omfattede 64 mål, mens platformsbeskrivelsen angav op til 68 med yderligere markører. En udvidelse til 120 proteinmål var et udviklingsmål, som artiklen forventede i 2024.

Begge introducerede en kraftfuld og automatiseret proces til rumlig biologi. Før dette skulle mindre følsomme, dyrere og mere arbejdskrævende metoder anvendes. I dette segment er GeoMx den markedsledende rumlige profiler.

De kan også anvende FFPE vævsprøver, den mest almindelige vævsprøve i medicinsk forskning. Dette betyder, at millioner af eksisterende prøver arkiveret af forskere verden over kan analyseres igen for nye indsigter. Denne ekspertise stammer direkte fra Nanostrings erfaring inden for dette område gennem deres nCounter-legacy produkt.

Således var Nanostring afgørende for eksplosionen i videnskabelige publikationer, der bruger rumlig biologi. Ikke færre end 7.117 publikationer nævner Nanostring-maskiner fra forskellige felter som forskning i kræft, smitsomme sygdomme (inklusive Covid-19), immunologi, landbrug eller neurologi.

AtoMx

Virksomheden udvikler også dedikeret software til at hjælpe forskere. Den lancerede AtoMx, en SaaS-løsning (Software as a Service), i Q4 2022. Dette bør hjælpe forskere med at analysere deres data, dele dem med kolleger og oprette store offentligt eller privat tilgængelige databaser for rumlig biologiforskning.

Finansielle forhold og værdiansættelser

10x Genomics

10x Genomics var klart det største af de to selskaber i denne oversigt fra 2023. Det havde omkring 1.200 ansatte og en markedsværdi på cirka 5,7 milliarder dollar på det beskrevne tidspunkt.

10x Genomics omsatte for 156,2 millioner dollar i fjerde kvartal 2022, en stigning på 9 % fra året før. Årets omsætning var 516,4 millioner dollar, en stigning på 5 %. Forbrugsvarer stod for omkring 84 % af årsomsætningen. Nettotabet var 17,2 millioner dollar i kvartalet og 166 millioner for hele året. Selskabet var altså ikke blevet rentabelt for første gang.

10x Genomics investerede i 2022 kraftigt i forskning, udvikling og anlægsaktiver. Anlægsinvesteringerne var 131,7 millioner dollar. Sammen med en negativ pengestrøm fra driften på 33,6 millioner gav det en fri pengestrøm på cirka -165,3 millioner dollar. Likvider og omsættelige værdipapirer udgjorde ved årets udgang 430 millioner dollar. Artiklens nettolikviditet på cirka 335 millioner, efter fradrag af blandt andet leasingforpligtelser, var lavere end de cirka 505 millioner i 2021. Bufferen var derfor blevet mindre, ikke forbedret.

Selskabets P/S-forhold, markedsværdien i forhold til omsætningen, lå ifølge artiklens markedsbillede omkring 11. Det afspejlede høje vækstforventninger og var ikke udtryk for opnået rentabilitet. Nye aktieudstedelser kunne udvande eksisterende ejere, hvis vækst, forskning og investeringer krævede yderligere finansiering. Tidsrammen på et til to år var artiklens vurdering.

Alt i alt vil 10x Genomics sandsynligvis blive virkelig profitabel først, når rumlig genomik almindeligt anvendes i de fleste forskningslaboratorier i stedet for kun at være den mest avancerede tilgængelige teknologi, som den er i dag. Et yderligere væksttrin kan forventes i fremtiden, når rumlig genomik begynder at blive brugt til medicinsk diagnostik.

Nanostring

NanoString er mindre end 10x Genomics med færre end 800 ansatte. Dens markedsværdi er også 1/13^del af 10x Genomics på $413 mio.

NanoString havde en omsætning på 34,4 millioner dollar og et nettotab på 44,1 millioner i fjerde kvartal 2022. Årsomsætningen var 127,3 millioner og GAAP-nettotabet 159,5 millioner dollar. nCounter inklusive tjenester og øvrige tilknyttede indtægter bidrog med 82,6 millioner, mens rumlig biologi bidrog med 44,7 millioner: cirka 65 % og 35 %. Forbrugsvarer og tjenester udgjorde tilsammen omkring 70 % af årsomsætningen. Artiklen angav en fri pengestrøm på cirka -31 millioner dollar i fjerde kvartal. For 2021–2022 samlet var pengestrøm fra driften minus investeringer i materielle anlægsaktiver cirka -239,9 millioner. Artiklens nettogæld, inklusive blandt andet leasingforpligtelser, var omkring 114 millioner dollar.

Likvider og kortfristede investeringer faldt fra cirka 410 millioner dollar i første kvartal 2021 til 196,5 millioner ved udgangen af 2022. Artiklen vurderede, at fortsat likviditetsforbrug i samme tempo kunne kræve ny finansiering inden for 12–18 måneder.

Nanostrings P/S-forhold er relativt lavt, 3,1. Det afspejler sandsynligvis deres nylige tab, negative pengestrøm og det forestående behov for at rejse mere kapital snart. Det dramatiske fald i aktiekursen siden 2021 kan tvinge en større udvanding af eksisterende aktionærer end planlagt.

Ligesom for 10x Genomics er vejen til profitabilitet gennem, at de fleste forskningslaboratorier rutinemæssigt adopterer rumlig biologi i deres arbejdsgange.

Nanostring eller 10x Genomics?

Begge virksomheder har imponerende teknologi, der bringer revolutionerende ny forståelse til RNA- og proteom-analyser. Der er ingen tvivl om, at rumlig biologi snart vil blive det foretrukne værktøj for forskere inden for onkologi, neurologi og andre felter, hvor lokal og midlertidig genekspression er nøglen til at løse dødelige sygdomme.

De to virksomheders konkurrencesituation ser ud til at være formet på samme måde som den tidlige Illumina vs PacBio rivalisering. Hvis den analogi holder, kan den mindre konkurrent have svært ved at følge med og blive profitabel, da den skal matche F&U-budgettet trods lavere samlede indtægter. Den højere indkomst giver også den større konkurrent mulighed for at opkøbe lovende startups og integrere deres teknologier i deres egne maskiner.

Artiklen vurderede 10x Genomics som det relativt stærkere investeringsalternativ på grund af en større medarbejderstab, en større likviditetsbuffer og et større forskningsbudget. Selskabet havde dog stadig underskud ved udgangen af 2022 og en negativ fri pengestrøm. Sammenligningen handlede derfor om den relative finansielle position og vækstmulighederne, ikke opnået rentabilitet.

Det er dog prissat meget højere end Nanostring på pris‑til‑omsætnings‑basis. Således vil Nanostring sandsynligvis overgå i afkast på investeret kapital, HVIS de formår at indhente forskellen i samlet salg med 10x Genomics. Hvis denne betingelse er opfyldt, kan Nanostring overgå sin større rival og kompensere for den udvanding, som nye aktieudstedelser medfører.