Næste generation CRISPR øger nøjagtigheden i genterapi

Gør genredigering mere præcis

Indtil for nylig var genetiske modificeringer ret primitive, idet de indsatte en ny genetisk sekvens tilfældigt i målorganismerne.

Indsættelsesmetoden var også meget destruktiv. Som følge heraf blev kun bakterier og planter rutinemæssigt genetisk modificeret, og enhver genredigering i organismer som pattedyr (inklusive mennesker) var kompleks, dyr og langsom.

Dette har delvist ændret sig med CRISPR-teknologien, som pludselig åbnede vejen for præcis og kontrolleret genredigering, hvilket resulterede i, at den første genterapi for en menneskelig genetisk sygdom blev godkendt i slutningen af 2023.

CRISPR er dog stadig ikke perfekt og resulterer nogle gange i uønskede genetiske modificeringer.

Dette kan lige nu have ændret sig med en banebrydende opdagelse fra tre MIT-forskere.

De annoncerede en ny metode, der muliggør radikalt forbedret pålidelighed i genredigering, og åbner vejen for at skabe nye terapier.

De offentliggjorde deres resultater i den prestigefyldte videnskabelige tidsskrift Nature¹, under titlen “Engineered prime editors with minimal genomic errors”.

Fra standard CRISPR til prime editing

Siden godkendelsen af de første CRISPR-Cas9-baserede terapier er idéen om pålideligt at redigere patienters genomer for at helbrede dem ikke længere science fiction. Dog modificerer CRISPR-teknologien ikke altid det målrettede gen på den måde, forskerne har til hensigt.

CRISPR-systemet består af et enzym kaldet Cas9, som kan klippe dobbeltstrenget DNA på et bestemt sted, sammen med en guide‑RNA, der fortæller Cas9, hvor den skal klippe.

Forskere har tilpasset denne tilgang til at fjerne fejlbehæftede gensekvenser eller indsætte nye, ved hjælp af en RNA‑skabelon.

Siden 2019 har MIT-forskere offentliggjort et nyt koncept kaldet prime editing, som er mere præcist end almindelig CRISPR-Cas9-genredigering. Som følge heraf har det færre off‑target‑effekter og mindre risiko for at forårsage ekstra sundhedsproblemer for ofte allerede svage patienter.

Prime editing bruger et modificeret Cas9, der er fusioneret med et omvendt transkriptaseenzym, hvilket gør det i stand til at udføre alle mulige genetiske basemodifikationer samt små indsættelser og deletioner af genetiske sekvenser.

På lang sigt forventes prime editing at blive den opgraderede og mere pålidelige version af CRISPR-baseret genredigering.

Kilde: Benjamin McLeod

For eksempel blev prime editors med succes brugt i 2025 til at behandle en patient med kronisk granulomatøs sygdom (CGD), en sjælden genetisk sygdom, der påvirker hvide blodlegemer.

“I princippet kunne denne teknologi i fremtiden bruges til at tackle mange hundrede genetiske sygdomme ved at rette små mutationer direkte i celler og væv.”

Vikash Chauhan – MIT’s Koch Institute for Integrative Cancer Research

Men det krævede en smule forbedring, før det var klar til brug i menneskers celler og kroppe.

Hvordan prime editing forbedrer DNA‑indsættelsesnøjagtighed

Prime editing klipper kun en af de komplementære strenge i den målrettede DNA‑sekvens, hvilket åbner en flap, hvor en ny sekvens kan indsættes.

Når den nye sekvens er kopieret, skal den dog konkurrere med den gamle DNA‑streng for at blive indarbejdet i genomet.

Hvis den gamle streng overgår den nye, kan den ekstra flap af nyoprettet DNA, der hænger ud, ved et uheld blive indarbejdet et andet sted, hvilket giver fejl.

Sådanne fejl kan i sidste ende forårsage kræft ved tilfældigt at indsætte sig i genomet, en klar risiko, der skal reduceres.

Med den nyeste version af prime editors varierer denne fejlrate fra én per syv redigeringer til én per 121 redigeringer for forskellige redigeringstilstande, hvilket stadig er for højt.

“De teknologier, vi har nu, er virkelig meget bedre end tidligere genterapiværktøjer, men der er altid en chance for disse utilsigtede konsekvenser,”

Vikash Chauhan – MIT’s Koch Institute for Integrative Cancer Research

Stort skridt i prime editing‑pålidelighed

I 2023 opdagede MIT-forskerne, at nogle muterede versioner af Cas9‑proteinet, der bruges i prime editing, nogle gange lavede deres snit en eller to baser længere ned ad DNA‑sekvensen i stedet for altid på samme sted.

Dette gjorde de gamle DNA‑strenge mindre stabile, så de nedbrydes, hvilket gør det lettere for de nye strenge at blive indarbejdet uden at introducere fejl.

I denne nye 2025‑undersøgelse har forskerne identificeret flere Cas9‑mutationer, der sænkede fejlraten til 1/20 af den oprindelige værdi.

Når man kombinerer disse mutationer kunstigt i ét Cas9‑protein, sænkede de fejlraten til 1/36 af den oprindelige mængde.

“Dette papir skitserer en ny tilgang til genredigering, der ikke komplicerer leveringssystemet og ikke tilføjer ekstra trin, men resulterer i en meget mere præcis redigering med færre uønskede mutationer,”

Phillip Sharp – MIT’s Koch Institute for Integrative Cancer Research

Ikke tilfredse med dette brugte de også et prime editing‑system, der har et RNA‑bindende protein, som stabiliserer enderne af RNA‑skabelonen mere effektivt.

Kaldet vPE, den endelige version af deres genredigeringsværktøjskasse havde en fejlrate på kun 1/60 af den oprindelige, eller kun 101‑543 redigeringer, afhængigt af de anvendte redigeringstilstande.

Swipe for at rulle →

De næste skridt

En anden forhindring i genredigering har altid været at levere genredigeringsproteinerne og DNA/RNA ind i kernen af de målrettede celler eller kun målrette specifikke væv i kroppen.

Så dette vil blive forskernes næste fokus, især da prime editing‑teknikker er begrænset af dårlig levering sammenlignet med mindre og enklere “traditionelle” CRISPR‑Cas9‑systemer.

De mener også, at dette værktøj har potentiale til at fremskynde fremskridt inden for biotek generelt, ikke kun for genredigeringsterapier.

Først kunne teknikken og opdagelsen, at modificering af Cas9‑proteinet kan forbedre dets pålidelighed, implementeres i alle CRISPR‑baserede genredigeringsteknologier, ikke kun prime editing.

Derudover kan dette blive et kraftfuldt løft til andre forskningsprojekter, der bruger gen‑ og genomredigering som forskningsværktøj. For eksempel at finde svar på, hvordan væv udvikler sig, hvordan populationer af kræftceller udvikler sig, og hvordan celler reagerer på lægemiddelbehandling.

“Genomredigeringsværktøjer bruges i vid udstrækning i forskningslaboratorier.

Så den terapeutiske aspekt er spændende, men vi er virkelig begejstrede for at se, hvordan folk begynder at integrere vores redaktører i deres forskningsarbejdsgange.

Vikash Chauhan – MIT’s Koch Institute for Integrative Cancer Research

Endelig er de mutationer, der blev fundet for at forbedre Cas9‑pålidelighed, måske ikke alle fundet i denne undersøgelse. Så yderligere analyse og optimering af dette nye koncept kan give endnu bedre resultater i fremtiden.

Investering i genredigering

Illumina

Mens de andre -omics i multiomics (proteomics, transcriptomics osv.) er vigtige, omtaler næsten alle på en eller anden måde genomik, den grundlæggende “instruktionsmanual” for hver levende celle.

Også langt den største producent af genomsekventeringsmaskiner er Illumina. Virksomheden fokuserer på kort læsning af genetiske sekvenser, som bruges til kræftdetektion. Den har i øjeblikket over 22.000 installerede sekventører i 165 lande.

Cirka halvdelen af Illuminas forbrugsstoffer til sekventeringsmaskiner bruges i kliniske anvendelser, mens den anden halvdel bruges i offentlige og private forskningslaboratorier. I kliniske anvendelser kommer halvdelen af efterspørgslen fra onkologi.

Kilde: Illumina

Efterhånden som genomik og multiomics bliver centrum for lægemiddelforskning samt kræftdiagnostik, forventes Illuminas udstyr at være i høj efterspørgsel.

Virksomheden forventer, at efterspørgslen efter NGS (Next Generation Sequencing) vil vokse med 18% CAGR for kliniske anvendelser og 6% CAGR for forskning, hvilket øger sektorens samlede adresserbare marked (TAM) fra $100 mia. for klinisk og til $25 mia. for forskning inden 2033.

Kilde: Illumina

Illumina har haft en kompliceret historie med liquid biopsy‑virksomheden Grail (GRAL -0.36%), som var en afspaltning fra Illumina, senere genkøbt, og nu tvunget tilbage til en afspaltning af konkurrencemyndighederne i USA og EU.

Med dette problem afklaret kan Illumina genoptage sin langsigtede vækst og aktiekursstigning, især da Grails liquid biopsy‑tests sandsynligvis stadig vil afhænge af Illumina‑sekventører.

Samtidig vil flere genterapier også øge brugen af Illuminas sekventører i både forsknings‑ og kliniske miljøer.

(Du kan også læse en mere detaljeret analyse af Illuminas forretning, fremtidige teknologier og historie i den dedikerede investeringsrapport.)

Seneste Illumina (ILMN) aktienyheder og udvikling

Studie refereret

^{1. Chauhan, V.P., Sharp, P.A. & Langer, R. Engineered prime editors with minimal genomic errors. Nature (2025). https://doi.org/10.1038/s41586-025-09537-3}