I fokus

CRISPR Therapeutics (CRSP): Skræddersyet genetisk ingeniørkunst

mm
Udgivet den
Opdateret den
Føj Securities.io til dine foretrukne kilder på Google
Oplysning: Securities.io kan modtage betaling, når du bruger links til produkter, vi anmelder. Det påvirker ikke vores redaktionelle vurderinger. Vi er ikke registreret investeringsrådgiver; dette er ikke investeringsrådgivning. Læs vores affiliateoplysning.

Endelig, Nyttig Genredigering

Every organism’s life is controlled by its genetic code, which contains the “manual” for building the proteins performing all biological functions. As a result, any genetic anomaly can be deadly or cause crippling diseases.

Derfor har læger og forskere undersøgt, hvordan man kan redigere gener, siden de blev opdaget.

Problemet, der har hæmmet de fleste fremskridt, er, at vores genetiske materiale er meget komplekst og låst inde i cellens kerne. Og at de fleste berørte væv skal modificeres genetisk for, at symptomerne forsvinder.

Indtil for nylig måtte enhver genetisk modificering udføres på en relativt grov måde, med lidt kontrol over, hvor det nyindsatte gen ville placeres, hvilket skabte mange bivirkninger. Dette ville heller ikke være tilstrækkeligt, når en behandling kræver reparation af et defekt gen.

Alt dette ændrede sig med opdagelsen af CRISPR (Clustered Regularly Interspaced Short Palindromic Repeats) i 2012, en mekanisme, hvormed nogle bakterier kan udføre præcis og kontrolleret genredigering.

Denne opdagelse ville hurtigt revolutionere hele bioteknologi og modtog Nobelprisen i kemi i 2020, en bemærkelsesværdig kort tid efter opdagelsen sammenlignet med gennemsnittet for de fleste Nobelpriser.

En af de to kvinder, der modtog denne Nobelpris, Emmanuelle Charpentier, gik videre og grundlagde virksomheden, der fører an i kommercialiseringen af denne teknologi, og blev det første selskab nogensinde til at få en CRISPR-genredigeringsterapi godkendt af FDA: CRISPR Therapeutics (CRSP ).

CRSP Prisdiagram

Hvad er CRISPR?

CRISPR-Cas9, det CRISPR-system, der modtog Nobelprisen, giver os mulighed for at “redigere” gener på en målrettet måde ved at udpege et specifikt sted i genomet, der skal erstattes af den ønskede genetiske sekvens.

CRISPR kan bruges på flere måder til at afbryde et allerede eksisterende gen, slette en specifik sekvens eller redigere/indsætte den rette genetiske sekvens.

I hvert tilfælde vil genredigering kun ske i én specifik del af hele genomet på en fuldstændig forudsigelig måde. Dette er vigtigt, da urettet genindsættelse er blevet forbundet med store problemer, især kræftrisici, hvilket gør deres terapeutiske brug vanskelig og kontroversiel.

Derudover er den CRISPR-baserede genmodifikationsproces stort set harmløs for de målrettede celler, hvilket reducerer behandlingens toksicitet med en størrelsesorden sammenlignet med tidligere anvendte metoder.

Fremtiden for CRISPR

CRISPR undersøges nu for mange anvendelser, hvoraf de mest avancerede og vigtige sandsynligvis vil behandle uhelbredelige genetiske sygdomme samt kræft. Dette er vigtigt, da sjældne sygdomme, som har genetiske årsager i 72 % af tilfældene, har været nogle af de sværest at kurere.

CRISPR kunne også bruges til at skabe nye metoder til at håndtere plastforurening, skabe organiske gødningsløsninger, kødalternativer, sikrere GMO’er, osv.

På lang sigt vil CRISPR-teknologien sandsynligvis blive stærkt understøttet af fremskridt inden for AI.

For eksempel så vi i 2024 udgivelsen af “OpenCRISPR-1”, et open-source værktøj til at designe bedre CRISPR-systemer eller CREME (Cis-Regulatory Element Model Explanations), et neuralt netværk til at forudsige in-silico potentialet for CRISPR-genetisk modificering.

CRISPR Therapeutics Historie

Ved korrekt at identificere CRISPR’s potentiale til først at blive brugt til behandling af genetiske sygdomme, har CRISPR Therapeutics siden sin grundlæggelse i 2013 fokuseret på dette område.

Virksomheden besluttede at udelukkende bruge CRISPR-Cas9, i modsætning til nogle af sine konkurrenter, især Jennifer Doudnas virksomheder (medopdageren af CRISPR), som også forfulgte lidt andre systemer som CRISPR-Cas12a. I sidste ende viste dette sig at være den rigtige strategi, idet CRISPR Therapeutics viste sig at være den hurtigste til at opnå FDA-godkendelse for sin første terapi i 2023.

Kun 10 år mellem virksomhedens grundlæggelse og første godkendelse er ret hurtigt inden for bioteknologi og rekordbrydende for en så ny teknologi.

En vigtig faktor har været partnerskabet med det mere etablerede biotekfirma Vertex Pharmaceuticals (VRTX ), som selv er specialist i sjældne sygdomme med et indledende fokus på cystisk fibrose og nu diversificerer.

CRISPR Therapeutics Blodsygdomme Terapi

Det oprindelige mål for CRISPR Therapeutics var at kurere blodsygdommen Sickle Cell Disease (SCD). Den skyldes en genetisk mutation, der danner unormalt hæmoglobin, iltproteinet i blodets røde celler.

Som følge heraf er de røde celler formet som sigarer og har en tendens til at sætte sig fast i blodkar, hvilket forårsager nedsat blodgennemstrømning og blokering. Sådan en blokering kan give ekstrem smerte, hævelse, synsproblemer og øget følsomhed over for infektioner.

Kilde: Wikipedia

CRISPR’s løsning på SCD er at ændre den genetiske kode i stamcellerne, der producerer patientens blodceller. I denne “ex‑vivo” tilgang modificeres stamcellerne i et laboratorium og injiceres derefter tilbage i patienten i stedet for at blive modificeret direkte.

De bruger CRISPR-genredigering til at modificere nogle af disse stamceller og erstatte det mangelfulde hæmoglobin med fosterhæmoglobin (HbF), som naturligt er til stede hos alle mennesker før fødslen og har en højere iltaffinitet end voksent hæmoglobin.

Den samme metode kan bruges til at kurere en anden blodsygdom, beta‑thalassæmi. Denne sygdom skyldes, at patienten ikke har nok hæmoglobin. Tilføjelse af tilstrækkeligt HbF kan også løse dette problem.

Kilde: Healthline

FDA-godkendelse og kommercialisering

Therapien for SCD blev godkendt i 2023 og kommercialiseret under mærkenavnet CASGEVY og det tekniske navn exa-cel.

Den dækker et adresserbart marked på 60.000 patienter i de områder, hvor den er godkendt (herunder USA og EU), hvilket gør den til den første troværdige mulighed for at udrydde disse to sygdomme.

Yderligere godkendelser forventes i Mellemøstlige markeder (yderligere 23.000 potentielle patienter kun i Bahrain og Saudi-Arabien), samt flere salg fra ikke‑USA markeder. For at understøtte dette har virksomheden organiseret udvidelsen af sin produktionskapacitet med en aftale med lægemiddelfabrikanten Lonza.

Exa-cel / CASGEVY-behandlingen resulterede i, at 94,2 % af beta‑thalassæmi‑patienterne opnåede uafhængighed fra transfusion, og 97,4 % af sickle‑cell‑patienterne, et tal der er endnu mere imponerende, da dette er den første behandling nogensinde, der pålideligt helbreder sygdommen i stedet for blot at håndtere symptomerne.

CRISPR Therapeutics Pipeline

Udover ex‑vivo blodsygdomsterapi har CRISPR Therapeutics arbejdet på flere anvendelser af CRISPR-teknologien. På længere sigt bør dette gøre virksomheden til en ekspert inden for teknologien med diversificerede markeder.

In‑vivo genredigering

Et vigtigt skridt vil være at teste in‑vivo genredigering for blodsygdomme, hvilket bør gøre behandlingen meget billigere, mere tolerabel for patienterne og samlet set mere effektiv ved direkte at modificere stamcellerne i knoglemarven. Det vil også fjerne behovet for omfattende produktionsfaciliteter, der dyrker de modificerede celler i laboratoriet, da genmodifikationen vil foregå direkte i kroppen.

Kilde: Research Gate

CRISPR Therapeutics foretrukne tilgang til denne in‑vivo strategi er at bruge Lipid NanoParticles (LNP) svarende til dem, der anvendes i mRNA‑vacciner. Undersøgelserne på primatmodeller er i gang, og denne metode kunne i sidste ende nå over 400.000 patienter på verdensplan, da den kan adressere andre blodlidelser.

Når den er mestret for blodsygdomsterapier, kan fremskridt inden for in‑vivo genredigering anvendes på andre typer behandlinger.

Især hjerte‑karsygdomme og andre sjældne sygdomme er virksomhedens fokus, med i alt 6 forskellige molekyler/terapier i forskellige udviklingsstadier i R&D‑pipeline.

Blandt de sygdomme, som potentielt kan tackles af disse eksperimentelle terapier, er aterosklerotiske hjerte‑karsygdomme (ASCVD), med op til 4 millioner mennesker i USA og Europa med genetisk dyslipidæmi og i alt 14 millioner høj‑risikopatienter.

I dette tilfælde ville konceptet være at redigere generne i leverceller, så de kan reducere kolesterol- og triglyceridniveauerne, den grundlæggende årsag til ASCVD.

Sjældne sygdomme

CRISPR Therapeutics ser på at udvide til andre store sjældne sygdomme, såsom muskeldystrofier (Duchennes muskeldystrofi – DMD & Myotonisk dystrofi type I – DM1) og cystisk fibrose.

Disse sygdomme er gode mål for virksomheden, da de indtil videre er uhelbredelige og forårsaget af en enkelt genfunktion. De påvirker i alt mange mennesker, selvom de stadig er “sjældne sygdomme:”

  • 20.000 børn fødes med DMD hvert år.
  • 25 børn per 10.000 for DM1.
  • 40.000 børn og voksne lever med cystisk fibrose kun i USA.

Disse programmer er dog relativt i en tidlig fase og vil sandsynligvis kun påvirke investorer i virksomheden mange år frem i tiden.

Kræftbehandlinger

For at bekæmpe kræft kan en metode kaldet CAR‑T anvendes. Den består i at genetisk modificere lymfocytter (hvide blodlegemer, en del af immunsystemet), så de kan opdage og destruere kræftceller. Det er en del af det større “præcisionsbehandling” felt, forudsagt til at være en $4 triillion mulighed.

Denne metode indebærer kompleks genredigering, hvor lymfocytterne ofte skal redigeres med 4‑5 forskellige ekstra gener for én terapi.

CRISPR Therapeutics forfølger 3 forskellige CAR‑T‑programmer. De målrettede kræfttyper er meget forskellige, fra blodkræft til kræft i nyre, lever osv.

Kræftbehandlinger er et meget konkurrencepræget marked, men CRISPR’s ekspertise inden for genredigering kan give dem en fordel i at forbedre standard CAR‑T‑terapier, især for kræftformer, der er resistente over for nuværende behandlinger.

Diabetesbehandling

Dette er langt det største marked, som CRISPR Therapeutics overvejer, og også potentielt det mest lukrative.

Ideen er at modificere bugspytkirtelceller, så de kan producere insulin uden at blive ødelagt af immunsystemet (den grundlæggende årsag til type 1-diabetes).

CRISPR søger først at opnå dette ved at placere de modificerede celler i en medicinsk enhed, der vil blive implanteret i patienten, og skabe en kunstig bugspytkirtel af patientens egne celler. Denne procedure er nu i fase 1 af kliniske forsøg.

En anden strategi for en kur uden enhed ville bruge en anden type genetisk ingeniørkunst for fuldstændigt at undgå immunsystemet.

Denne protokol blev oprindeligt udviklet i fællesskab med Vertex Pharmaceuticals, men siden da har Vertex besluttet at lade CRISPR håndtere projektet alene. Så i øjeblikket har virksomheden 2 fuldt ejede potentielle diabetesbehandlinger og et ældre samarbejde med Vertex.

Alligevel leverede dette samarbejde $130 M i forskuds- og milepælsbetalinger i 2023, med $160 M stadig i potentielle indtægter for yderligere forsknings‑ og udviklingsmilepæle. Senere, hvis terapien godkendes, vil CRISPR også indsamle royalties på det fremtidige produkt.

En grund til Vertex trak sig ud af aftalen i januar 2024 kan være, at de foretrækker at fremme deres eget fuldt ejede VX‑264‑program, som bruger en beskyttende enhed, der ville fjerne behovet for immunosuppressiv terapi via genredigering eller andre metoder.

Genredigeringsteknologi

Ud over udviklingen af terapier arbejder CRISPR Therapeutics også på nye intellektuelle ejendomme inden for genredigering. Dette inkluderer lipidnanopartikler (LNP) til levering af genredigering til leverceller og andre organer for de tidligere nævnte in‑vivo terapier.

Dette omfatter også CRISPR‑X, et forbedret CRISPR‑Cas9-system fokuseret på at redigere gener (mere end at erstatte dem), inklusive til ikke‑viral DNA‑levering og all‑RNA‑systemer.

Konklusion

CRISPR Therapeutics har hurtigt (ifølge biotekindustriens standarder) udviklet sig fra en ambitiøs startup med en interessant teknologi, grundlagt og ledet af en Nobelprisvindende videnskabsmand, til at blive en dokumenteret udvikler af innovative terapier for tidligere dødelige og uhelbredelige sygdomme.

I den sammenhæng er godkendelsen af CASGEVY for blodsygdom sandsynligvis et første skridt, før der opnås flere succeser med andre genetiske sygdomme, hvilket vil give virksomheden profit på trods af dens massive R&D‑budget.

Investorer vil dog kun drage stor fordel, hvis virksomheden kan opnå et betydeligt gennembrud i andre markeder som for eksempel diabetes, kræftbehandling eller de grundlæggende årsager til hjerte‑karsygdomme.

I alle sine fremtidige programmer vil hastigheden, hvormed CRISPR Therapeutics kan bringe sin nye behandling på markedet, være en afgørende faktor. Især da andre virksomheder også forfølger lignende mål; især Jennifer Doudna’s Editas Medicine (EDIT ), som måtte skifte til in‑vivo redigering efter CRISPR Therapeutics “vandt kapløbet” om godkendelse af ex‑vivo SCD‑ og beta‑thalassæmi‑terapi.

Seneste om CRISPR Therapeutics

mm

Jonathan er en tidligere biokemisk forsker, der arbejdede med genetisk analyse og kliniske forsøg. Han er nu aktieanalytiker og finansskribent med fokus på innovation, markedscyklusser og geopolitik i sin publikation 'The Eurasian Century'.