AI-drevet genredigering gjort muligt med ‘OpenCRISPR-1’

CRISPR-revolutionen

CRISPR (Clustered Regularly Interspaced Short Palindromic Repeats) er et nyligt opdaget værktøj til genetisk redigering. Det muliggør meget præcis og målrettet genredigering, og dets opdagere har vundet 2020 Nobelprisen.

Kilde: Lab Associates

Det første opdagede CRISPR-system var CRISPR-Cas9, og siden da er mange modificerede CRISPR-systemer blevet opdaget eller skabt. Du kan læse mere om de tekniske detaljer ved CRISPR i vores artikel “Hvad er CRISPR-Cas12a2? & Hvorfor er det vigtigt?”

CRISPR er i frontlinjen af den genomiske revolution, hvor de første genbehandlinger, der bruger den, nu godkendes til blodsygdomme, noget vi udforskede i dybden i “Hvordan CRISPR-virksomheder målretter seglcelleanæmi”.

Siden opdagelsen har det været en omhyggelig opgave at finde ud af, hvordan man kan udnytte CRISPR til at modificere et specifikt gen eller DNA-sekvens, hvilket kræver stor ekspertise og manuelt arbejde. Men dette kan ændre sig takket være den hurtige udvikling af AI-værktøjer.

AI + CRISPR

Forskere ved University of Berkeley har undersøgt brugen af LLM’er (Large Language Models) i kombination med CRISPR-teknologi og offentliggjort deres resultater i den videnskabelige artikel “Design of highly functional genome editors by modeling the universe of CRISPR-Cas sequences.”

Mere præcist samlede de et datasæt på 1 million CRISPR-operoner fra databaser med 26 terabase af genomer (26 billioner genetiske baser).

Derefter brugte de AI til at skabe millioner af forskellige CRISPR-lignende proteiner, som ikke findes naturligt, samt “single-guide RNA-sekvenser til Cas9-lignende effektorproteiner”.

Ved at teste den virkelige effektivitet af disse nye CRISPR-lignende proteiner og RNA-sekvenser fandt de, at de genererede genredigeringsværktøjer viser sammenlignelig eller forbedret aktivitet og specificitet i forhold til SpCas9.

Hvorfor er det vigtigt?

CRISPR-Cas9 blev oprindeligt fundet i bakterier, som bruger det som forsvar mod vira.

Som følge heraf kan indføring af CRISPR-Cas9 i en menneskelig celle gøre genredigering mindre effektiv end i en bakteriecelle. Dette skyldes, at de naturligt forekommende CRISPR-systemer alle er bakterielle og ikke er optimeret til at fungere i mere komplekse celler.

Dette betyder også, at det sandsynligvis er muligt at designe andre CRISPR-lignende systemer, der kan opnå mere effektiv, mere præcis eller hurtigere resultater end det naturligt forekommende CRISPR-Cas9.

Indtil nu har jagten på sådanne nye CRISPR-lignende systemer været begrænset til at finde nye bakterielle CRISPR som Cas12 (foretrukket af Editas Medicine (EDIT )), og vi håber, at de er mere kraftfulde end den første, der blev opdaget.

Med en AI, der kan generere millioner af nye mulige sekvenser, åbner dette muligheden for at finde det “perfekte” CRISPR-system til genbehandlinger hos mennesker. Det kan også muliggøre design af et CRISPR-system, der er optimeret til specifikke humane væv samt dyre- eller plantespecies.

Det kan også bane vejen for nye typer af genredigering, som standard CRISPR-Cas9 ikke tillader, såsom base-, prime- eller epigenomredigering.

Genredigering Open-AI

Efter at have demonstreret potentialet i en AI-genereret genredigerer har forskerne besluttet at gøre den tilgængelig for offentligheden.

Denne AI, der er kompatibel med base-redigering, er blevet navngivet OpenCRISPR-1.

Open CRISPR-1 – Kilde: Profluent

Denne model var knyttet til det Berkeley-baserede startup Profluent, the AI-first protein design company. At gøre OpenCRISPR-1 til open-source-software var en beslutning, der blev delt mellem Berkeley-forskerne og Profluent, som et skridt mod at demokratisere teknologien.

Du kan finde filerne og dokumentationen om OpenCRISPR-1 på the files and documentation about OpenCRISPR-1 on GitHub. Den er gratis at bruge, også til kommercielle formål, men kræver en licensaftale for at kunne overvåge, om værktøjet anvendes på en sikker og etisk måde.

AI-designede skræddersyede terapier

Potentialet i OpenCRISPR-1 er enormt, og på længere sigt kan det åbne vejen for meget mere effektive genbehandlinger.

I stedet kunne vi forestille os, at i kombination med de nu under $1,000 omkostninger ved individuel genomsekventering, kunne det muliggøre skræddersyet genredigering. Så CRISPR-systemet, der bruges til genredigering i en individuel patient, kunne tilpasses hans specifikke genom i stedet for en generel skabelon, der bruges til alle.

Det vil dog tage tid at gøre dette, som demonstreret af det årti, det tog at gå fra opdagelsen af CRISPR til at have de første godkendte terapier. Genredigering er aldrig en risikofri indsats, og FDA vil helt sikkert være forsigtig og kræve mange data, før de godkender brugen af uprøvede genredigeringssystemer hos mennesker.

CRISPR-virksomheder

Profluent er ikke (endnu?) et børsnoteret selskab, men mange andre virksomheder er meget aktive i at udvikle CRISPR-teknologi til kommercielle produkter.

1. CRISPR Therapeutics

Det, der adskiller CRISPR Therapeutics (CRSP ), er det stjernespækkede grundlæggerteam, som inkluderer Dr. Emmanuelle Charpentier, hvis banebrydende forskning afslørede de centrale mekanismer i CRISPR-Cas9-teknologien og lagde grundlaget for brugen af CRISPR-Cas9 som et alsidigt og præcist genredigeringsværktøj. Talrige priser har anerkendt hendes arbejde, herunder Breakthrough Prize i Life Science.

CRISPR Therapeutics udvikler en effektiv og alsidig CRISPR/Cas9-genredigeringsplatform til terapier, der behandler hæmoglobinopatier, kræft, diabetes og andre sygdomme.

Den første terapi, de arbejdede på, var rettet mod blodsygdommene β-thalassæmi og seglcelleanæmi.

De er nu godkendt under det kommercielle navn Casgevy og for begge anvendelser. selskabets første allogeneiske CAR‑T‑program, der målretter B‑cellemaligniteter, er også i kliniske forsøg.

Selvom seglcelleanæmi er en sygdom med et formodentlig lille marked, kan de, når teknologien er moden, gå videre til at målrette andre sygdomsvektorer.

Fremskridtene inden for CRISPR-teknologi som OpenCRISPR-1 kan være en stor fordel for virksomheder med godkendte produkter som CRISPR Therapeutics og deres partner Vertex. Med et nyt forbedret CRISPR-system kunne de inden for få år opgradere β‑thalassæmi‑ og seglcelleanæmi‑terapierne. Det ville også forny den tilknyttede IP og patenter, så Casgevy kan forblive et rentabelt produkt i længere tid.

2. Ginkgo Bioworks Holdings, Inc.

Virksomheden producerer on‑demand organismer til specifikke anvendelser. Den har diversificeret sine anvendelser bredt med mange forskningsprogrammer og partnerskaber:

• Cannabinoider
• mRNA-vaccineproduktion og nukleinsyremedicin
• Fødeprotein
• Biologisk gødningsproduktion i partnerskab med Bayer
• Programmerbare mikrober til tarmsygdomme
• Bioremediering af mikroplast
• Biosecurity og patogendetektion
• Genanvendelse af affald og forurening

Mange af disse modificeringer er afhængige af CRISPR eller lignende genredigeringsteknologier, især deres CAR‑T‑kræftcelleterapier.

Ved at levere en klar platform til celle‑engineering bliver Ginkgo en vigtig tjenesteudbyder i biotek‑industrien, der går ud over den farmaceutiske sektor og ind i landbrug, biosecurity og industrielle kemiske processer. Den leverer ekspertise og hastighed og kan hjælpe med at reducere faste omkostninger og mængden af capex, der er nødvendig for et forskningsprojekt.

Dette demonstreres af den meget forskelligartede række af kunder og partnere, som virksomheden har haft i de sidste par år.

Kilde: Gingko Bioworks

Det er en attraktiv aktie for investorer, der ønsker at satse på genredigering og celle‑engineering‑teknologier, men ikke på én specifik anvendelse. Dette er typisk også mere interessant for vækst‑orienterede investorer.

Fremkomsten af open‑source‑, gratis‑værktøjer som OpenCRISPR-1 kan give et enormt løft til virksomheder som Gingko, som er mere fokuserede på at udvikle titusinder af skræddersyede organismer og celler end på at presse på for en specifik version af CRISPR eller en bestemt terapi. På den måde kan de hurtigt få adgang til CRISPR, der er specifik for en plantespecie eller mere effektiv på cannabinoid‑gener osv.