Sygdom med seglcelle: Gen-terapier godkendt af FDA fremhæver potentialet i CRISPR/Cas9-teknologier

I en banebrydende beslutning i sidste uge godkendte den amerikanske Food and Drug Administration (FDA) godkendte to behandlinger involverende cellebaserede gen-terapier. 

Som en enhed under det amerikanske Department of Health and Human Services sikrer FDA sikkerheden, effektiviteten og pålideligheden af menneskelige og veterinære lægemidler, vacciner og andre biologiske produkter til menneskelig brug samt medicinsk udstyr. 

De to milepælsbehandlinger, som FDA har godkendt, er Casgevy og Lyfgenia, som udgør de første cellulære gen-terapier til behandling af seglcelleanæmi (SCD) hos patienter på 12 år og ældre.

Seglcelleanæmi er en sjælden, smertefuld, arvelig blodsygdom, der påvirker mere end 100.000 mennesker i USA – primært afroamerikanske og latinamerikanske amerikanere, og omkring 20 millioner mennesker på verdensplan lider af denne sygdom.

I denne tilstand er hovedproblemet en mutation i hæmoglobin (Hb), et protein i de røde blodlegemer, som er ansvarligt for at levere ilt til hele kroppens væv. Røde blodlegemer er normalt skiveformede, men mutationen får dem til at udvikle en “seglcelle” eller halvmåneform. 

Disse seglformede røde blodlegemer bevæger sig dårligt og har en tendens til at klæbe sammen, hvilket begrænser blodgennemstrømningen i blodkarrene og reducerer iltleveringen til kroppens væv. Dette fører til alvorlige smerter samt problemer som slagtilfælde, infektioner og organsvigt.

Seglcelleanæmi er ikke kun en livslang sygdom, men også livstruende og kan føre til tidlig død. I øjeblikket er den eneste kur mod sygdommen en knoglemarvstransplantation fra en donor. Denne metode medfører dog risiko for afstødning af immunsystemet og den vanskelige proces med at finde en matchende donor. Nu undersøges gen-terapi som en mulig kur for denne potentielt dødelige sygdom.

I begge de nyligt godkendte genredigeringsmetoder anvendes patientens egne blodstamceller, så patienten selv fungerer som donor. Disse celler modificeres derefter og gives tilbage til patienten. 

Denne blodstamcelletransplantation indebærer en enkelt dosis, en engangsinfusion. I processen indsamles stamceller før behandlingen. Efterfølgende gennemgår patienten en myeloablativ konditionering, som fjerner celler fra knoglemarven. Disse celler erstattes derefter med de modificerede celler i Casgevy og Lyfgenia.

Patienter, der modtager en af behandlingerne, vil blive fulgt i en langtidsundersøgelse for at evaluere produkternes sikkerhed og effektivitet samt om de faktisk hjælper patienterne med at blive bedre og leve længere, samt eventuelle komplikationer. 

Begge disse godkendelser af cellebaserede gen-terapier betragtes som et “vigtigt medicinsk fremskridt” i bekæmpelsen af potentielt ødelæggende sygdomme og forbedringen af folkesundheden.

“Gen-terapi har løftet om at levere mere målrettede og effektive behandlinger, især for personer med sjældne sygdomme, hvor de nuværende behandlingsmuligheder er begrænsede.” 

– sagde Nicole Verdun, MD, direktør for Office of Therapeutic Products inden for FDA’s Center for Biologics Evaluation and Research.

Den innovative genredigeringsteknologi

En af de nyligt af FDA godkendte terapier, Casgevy, er den første behandling, der anvender en ny genredigeringsteknologi, hvilket markerer et betydeligt fremskridt inden for gen-terapiområdet. Denne teknologi, kendt som CRISPR/Cas9, gav Jennifer Doudna og Emmanuelle Charpentier Nobelprisen i 2020. Ved at bruge disse ‘genetiske sakse’ kan forskere præcist ændre DNA i dyr, planter og mikroorganismer – en teknik med en betagende potentiale.

Genredigering eller genredigering er en gruppe af teknologier, der muliggør ændringer i en organismes DNA. Værktøjerne gør det muligt at målrette specifikke steder i genomet og nøjagtigt tilføje, fjerne eller ændre DNA. Selvom flere tilgange til genredigering er udviklet, er CRISPR-Cas9 en populær, som er en forkortelse for clustered, regularly interspaced, short palindromic repeats.

Dette unikke genredigeringsteknologi, CRISPR/Cas9, gør det muligt at redigere dele af genomet ved at tilføje, fjerne eller modificere sektioner af DNA-sekvensen. Denne genredigeringsteknologi har skabt stor opmærksomhed i videnskabens verden på grund af dens enkelhed, præcision, lavere omkostninger, større effektivitet og alsidighed i genetisk manipulation.

I CRISPR/Cas9 er der to væsentlige komponenter – en guide‑RNA, der matcher det ønskede målgen, og CRISPR‑associeret protein 9 (Cas9), som forårsager et dobbeltstrenget DNA‑brud for at muliggøre ændringer i genomet.

Dette genredigeringsteknologi er en tilpasning af det genredigeringssystem, der naturligt forekommer i vores krop og bruges af bakterier som en immunforsvar. Når vi bliver inficeret af virus, bruger bakterierne virus‑DNA‑stykker til at integrere dem i deres eget genom og danne CRISPR‑arrays. Disse CRISPR‑arrays er specifikke mønstre, der gør det muligt for bakterierne at huske virusserne.

Derfor, når virusserne angriber igen, producerer bakterierne RNA‑segmenter (Ribonukleinsyre, som findes i de fleste levende organismer og virusser og er essentiel for de fleste biologiske funktioner) fra CRISPR‑arrays, som genkender virus‑DNA og binder sig til deres specifikke regioner. På dette tidspunkt bruger bakterierne de molekylære sakse Cas9 til at redigere DNA’et, hvilket deaktiverer virusen. 

Nu er dette immunsystem tilpasset til at redigere DNA. En lille polymerisk RNA‑molekyle med en “guide”‑sekvens laves, som binder sig til en specifik målsekvens i både cellens DNA og Cas9‑enzymet. Når den introduceres i cellerne, genkender den guidede RNA den ønskede DNA‑sekvens, og Cas9 (CRISPR‑associeret protein 9) kløver DNA’et på den pågældende placering. Til sidst foretages ændringer i DNA’et ved hjælp af cellens eget DNA‑reparationsmekanisme.

Derfor er genredigering af stor interesse i forebyggelse og behandling af menneskelige sygdomme, hvor forskere arbejder på at fastslå, om denne tilgang er sikker og effektiv for brug hos mennesker.

Metoden undersøges i øjeblikket i forskning og kliniske forsøg for sygdomme som cystisk fibrose, hæmofili og seglcelleanæmi og viser lovende resultater for behandling og forebyggelse af mere komplekse lidelser såsom kræft, hjertesygdomme, diabetes, Alzheimers og HIV‑infektion. På grund af etiske og sikkerhedsmæssige bekymringer er genredigering af kimceller og embryoner dog ulovligt i mange lande.

Effektiviteten af de cellebaserede gen-terapier

Udviklet af det boston-baserede CRISPR Therapeutics (CRSP ) og Vertex Pharmaceuticals (VRTX ) er CRISPR‑behandlingen en engangsintervention designet til at give livslang symptomlindring. I denne behandling af seglcelleanæmi, rettet mod patienter på 12 år og ældre, som oplever tilbagevendende vaso‑okklusive kriser, anvendes CRISPR/Cas9‑teknologien til at ændre patienternes blodstamceller gennem genredigering.

CRISPR-behandling er præcist klippet i de målrettede områder, hvorefter de modificerede blodstamceller overføres tilbage. Inde i patienten binder disse celler sig til knoglemarven og formerer sig, samtidig med at de øger produktionen af en særlig type hæmoglobin (fostrehæmoglobin eller HbF), som fremmer iltlevering og forhindrer seglning af de røde blodlegemer.

Data viser, at 44 voksne og adolescent-patienter med seglcelleanæmi (SCD) med en historik på mindst to vaso‑okklusive kriser (VOCs) i alt blev behandlet med Casgevy i forsøget, og 31 af dem havde tilstrækkelig opfølgningsperiode til at kunne evalueres. Ud af disse udgjorde 93,5 % (29 patienter), som blev fri for alvorlige VOC‑episoder i mindst 12 på hinanden følgende måneder. Samtidig havde alle de behandlede patienter en vellykket indfødning, uden rapporteret afstødning eller svigt af transplantatet.

Samtidig var de mest almindelige bivirkninger mundsår, kvalme, opkastning, hovedpine og kløe. Lavt antal blodplader og hvide blodlegemer, muskuloskeletale smerter, mavesmerter, feber og lavt antal hvide blodlegemer var andre bivirkninger ved Casgevy‑behandlingen.

Lyfgenia er en anden cellebaseret gen-terapi, som FDA har godkendt for lægemiddelfirmaet Bluebird Bio Inc. Denne behandling, i modsætning til CRISPR‑baserede terapier, benytter et genleveringskøretøj; en lentiviral vektor til genetisk modificering. I denne mere konventionelle form for gen‑terapi modificeres blodstamcellerne hos patienter med SCD og en historik med vaso‑okklusive hændelser til at producere HbAT87Q.

HbAT87Q er et gen‑terapi‑afledt hæmoglobin, som fungerer på samme måde som det normale voksne hæmoglobin A, der produceres hos personer uden seglcelleanæmi. De modificerede stamceller, som indeholder dette særlige hæmoglobin og har en lavere risiko for seglning og blokering af blodgennemstrømning, leveres derefter til patienten.

Hvad angår sikkerheden og effektiviteten af Lyfgenia, viser analysen af data fra en enkelt‑arm, 24‑måneders multiklinisk undersøgelse, at 88 % af 32 patienter, dvs. 22 patienter, opnåede fuldstændig opløsning af vaso‑okklusive hændelser (VOE) i denne periode.

Hvad angår bivirkningerne, er lave niveauer af blodplader, røde blodlegemer og hvide blodlegemer samt mundsår på læber, mund og hals nogle af de mest almindelige. Feber og lavt antal hvide blodlegemer er også blevet registreret, i overensstemmelse med kemoterapi og den underliggende sygdom. Derudover har der forekommet hæmatologisk malignitet eller blodkræft hos patienter behandlet med Lyfgenia. Derfor bør patienter, der modtager dette produkt, have livslang overvågning for disse maligniteter.

Begrænsninger ved de nye terapier

Disse to terapier, som med spænding er blevet ventet på af patienter, familier, udbydere og læger, ændrer grundlæggende situationen markant, så seglcelleanæmi potentielt kan betragtes som en kurérbar sygdom i stedet for en smertefuld og invalidiserende tilstand.

I en udtalelse om dette skift sagde Dr. Alexis Thompson, chef for hæmatologisk afdeling på Children’s Hospital of Philadelphia, i et interview:

“Jeg tror, dette er et afgørende øjeblik inden for feltet. Det har været virkelig bemærkelsesværdigt, hvor hurtigt vi gik fra den faktiske opdagelse af CRISPR, tildelingen af Nobelprisen, til nu at se den som et godkendt produkt.”

Dog er disse nye terapier ikke uden problemer. For det første er de meget dyre. Ifølge Vertex er omkostningen svimlende $2,2 millioner pr. patient, hvilket gør dem utilgængelige for de fleste, hvis ikke mange, familier. Dette beløb dækker ikke engang de samlede omkostninger, da plejeomkostningerne i forbindelse med behandlingen, såsom kemoterapi eller et forlænget hospitalsophold, yderligere øger tallet. Disse behandlinger har flere faser, der involverer måneder med opfølgende pleje og en restitutionsperiode. Faktisk er ikke kun Casgevy, men også engrosprisen på Lyfgenia lige så dyr på $3,1 millioner.

Når man adresserer disse bekymringer, påpeger fortalere, at det at leve med sygdommen i sig selv medfører enorme omkostninger. For dem med kommerciel forsikring er den gennemsnitlige livstidsomkostning omkring $1,7 millioner. Derfor kan den høje indledende pris på behandlingen opvejes af besparelserne ved at undgå livstidskomplikationerne ved SCD. En anden væsentlig udfordring er forsikringsdækning. Behandlingen kan kun påbegyndes, når patientens forsikringsselskab accepterer at betale, og denne proces kan tage måneder.

Ud over omkostningsudfordringerne er de fleste hospitaler ikke autoriseret til at tilbyde disse banebrydende behandlinger. I øjeblikket er kun ni centre tilladt af Vertex at tilbyde Casgevy‑behandlingen, med planer om at udvide til omkring 50. På samme måde har Bluebird autoriseret 27 centre til Lyfgenia og har også til hensigt at øge dette antal.

Men selv da kræver genredigering strenge og komplicerede procedurer, som mange hospitaler simpelthen ikke kan levere. Ikke kun mangler lande med flest seglcellepatienter avancerede medicinske centre, men også i USA kan adgangen til denne komplicerede behandling være hverken enkel eller udbredt.

Dette er dog ikke de eneste problemer. Mange patienter kan finde behandlingen skræmmende, og der er yderligere bekymringer om selve behandlingen, såsom potentielle langsigtede sundhedsproblemer forårsaget af redigeringsfejl, som stadig er usikre. FDA er særligt forsigtig med risikoen for “off‑target”‑effekter, hvor genredigeringsværktøjet kan ændre DNA uden for det tilsigtede mål, hvilket kan medføre utilsigtede sundhedsmæssige konsekvenser i fremtiden. I lyset af dette har myndigheden tilføjet en advarselsboks til Lyfgenia, der i visse tilfælde kan forårsage visse blodkræftformer. Denne stærkeste sikkerhedsadvarsel blev givet efter, at to patienter i den kliniske undersøgelse døde af en form for leukæmi.

Samtidig viser disse behandlinger lovende resultater for behandling af andre sygdomme. For eksempel har CRISPR‑baserede behandlinger potentiale til at behandle familiær hyperkolesterolæmi, en arvelig form for højt kolesterol, samt en sjælden leversygdom kaldet amyloidose. Det er derfor et stort øjeblik for dem, hvis liv er alvorligt forstyrret af denne smertefulde og livstruende seglcelleanæmi, og for de mange fremtidige muligheder.

Det skal dog siges, at genredigeringsbehandlinger har en betydelig rejse foran sig, før de bliver mere tilgængelige. Dette er dog kun begyndelsen på en transformerende æra inden for medicinsk videnskab.

Klik her for at lære om de fem bedste CRISPR-virksomheder at investere i.