CRISPRi-inspireret virtuelt laboratorium “CREME”, klar til at sænke tærsklen for store gennembrud

The CRISPR Revolution

CRISPR (Clustered Regularly Interspaced Short Palindromic Repeats) er et nyligt opdaget værktøj til genetisk redigering. Det tillader meget præcis og målrettet genredigering, og dets opdagere har vundet 2020 Nobelprisen, en historie vi udforskede i “Investering i Nobelpristilvækst – CRISPR til præcis genetisk engineering”.

Kilde: Lab Associates

Det første opdagede CRISPR-system var CRISPR-Cas9, og mange modificerede CRISPR-systemer er siden blevet opdaget eller skabt. Du kan læse mere om de tekniske detaljer ved CRISPR i vores artikel “Hvad er CRISPR-Cas12a2? & Hvorfor er det vigtigt?”

CRISPR er i frontlinjen af den genomiske revolution, med de første gen-terapier, der bruger det, nu godkendt til blodsygdomme, noget vi udforskede i dybden i “Gen-terapier for seglcelleanæmi godkendt af FDA, der fremhæver potentialet i CRISPR/Cas9-teknologier”.

Siden opdagelsen har det været en omstændelig opgave at finde ud af, hvordan man udnytter CRISPR til at modificere et specifikt gen eller DNA-sekvens, hvilket kræver meget ekspertise og manuelt arbejde. Men dette kan ændre sig takket være den hurtige udvikling af AI‑værktøjer.

CRISPR & AI

Det første skridt i at kombinere AI med CRISPR‑teknologi blev taget for et par måneder siden, med “OpenCRISPR-1”, en open‑source AI designet til at skabe et tilpasset CRISPR‑system til specifikke situationer (følg linket til vores tilknyttede artikel).

Nu sker et nyt skridt med CREME (Cis‑Regulatory Element Model Explanations). CREME kan gennemgå in-silico tusinder eller hundredtusinder af mulige mutationer og vurdere deres terapeutiske potentiale.

Denne forskning blev udført ved Simons Center for Quantitative Biology, Cold Spring Harbor Laboratory, New York af Shushan Toneyan & Peter K. Koo, og offentliggjort i Nature Genetics under titlen “Fortolkning af cis‑regulatoriske interaktioner fra store dybe neurale netværk”.

Peter Koo – Kilde: CSHL

Scaling Up CRISPRi

Det, som CREME AI‑systemet gør, er en virtuel version af CRISPi, eller CRISPR‑interferens.

CRISPRi er en metode til at slå specifikke gener ned på efterspørgsel ved brug af CRISPR‑teknologi, ved at det til at skabe noget lignende RNAi‑metoder (RNA‑interferens).

I teorien kan CRISPRi give meget værdifuld indsigt i genfunktioner og deres forbindelse til cellulær signalering, metaboliske veje, hormon‑ og immunsystemrespons osv.

I praksis er CRISPRi dyrt og tidskrævende, hvilket begrænser dets anvendelser i virkeligheden. Så her kommer idéen om først at simulere CRISPRi gennem AI, før man beslutter, hvilke der er værd at udforske.

CREME giver forskere mulighed for at foretage lignende ændringer i et virtuelt genom og forudsiger deres effekt på genaktivitet. Med andre ord er det næsten som en AI‑version af CRISPRi.

“I virkeligheden er CRISPRi utrolig udfordrende at udføre i laboratoriet. Og du er begrænset af antallet af forstyrrelser og skalaen.

Men da vi udfører alle vores forstyrrelser [virtuelt], kan vi skubbe grænserne. Og skalaen af de eksperimenter, vi udførte, er uden fortilfælde – hundredtusinder af forstyrrelsesforsøg.”

Peter Koo – Assisterende professor ved Cold Spring Harbor Laboratory.

Understanding Genome At Scale

Der er mindst millioner af mutationer, der kan være af interesse for forskning inden for genetik og genomik. Så det er meget som at lede efter en nål i en høstak.

Og på trods af fremskridt inden for genomsekventering, multiomics, og laboratorieautomatisering, er det stadig for tidskrævende at teste potentielle idéer én ad gangen.

CREME omdanner i stedet denne proces til tusinder af virtuelle eksperimenter med et enkelt klik. Dette kan bruges til at begynde at identificere og forstå nøgleområder i genomet.

AIs Synergy

En voksende tendens inden for brug af AI til grundforskning er at udnytte flere ultra‑specialiserede AI’er i ét forskningsprojekt.

Dette skyldes, at hver AI typisk er designet til kun én specifik opgave. En AI’s output kan blive en anden AI’s input, for yderligere indsigt med ultra‑høj hastighed.

I denne forskning kombinerede de CREME med et andet AI‑værktøj, Enformer, en Google AI, der kan forudsige, hvordan DNA‑sekvens påvirker genekspression.

Kombinationen af de to AI’er gjorde det muligt for Peter Koo’s team at afdække en række genetiske regler, som Enformer lærte under analyse af genomet.

Dette er en vigtig opdagelse, da mange AI’er i praksis er en slags “sort boks” uden klar indikation af, hvordan det dybe læringsneurale netværk når sine konklusioner.

Dette kan også hjælpe med at gøre RNAi‑ og CRISPRi‑teknikker mere præcise:

“At forstå reglerne for genregulering giver dig flere muligheder for at justere genekspressionsniveauer på præcise og forudsigelige måder,”

Peter Koo – Assisterende professor ved Cold Spring Harbor Laboratory.

Samlet set vil disse nye AI‑værktøjer sandsynligvis levere nye terapeutiske mål og bidrage til en overordnet bedre forståelse af, hvordan genomet fungerer.

No Need For A Lab?

En anden effekt af disse digitale værktøjer er, at de kan give forskere, som ikke har adgang til faciliteter til avancerede genetiske laboratorier, mulighed for at bidrage til nye opdagelser.

Ikke alle de bedste hjerner inden for biologi og medicin har nødvendigvis adgang til millioner af dollars i budgetter og topmoderne laboratorier. Vi ved også fra videnskabshistorien, at de mest transformative idéer nogle gange kommer uden for mainstream‑forskning.

Så ikke kun AI‑værktøjer som CREME kan hjælpe forskere, der i øjeblikket arbejder med CRISPR og andre genomiske transformationsværktøjer, men de kan også styrke andre videnskabsfolk med friske idéer, især i ikke‑vestlige forskningsinstitutioner, som måske er mindre velfinansierede.

For eksempel kunne vi se CRISPR og CRISPRi mere udbredt brugt til landbrug eller syntetisk biologi.

Investing in CRISPR

Med godkendelsen af den første gen‑terapi, der bruger CRISPR, har fokus for CRISPR‑investeringer været på sjældne sygdomme og gen‑terapi.

Men teknologien er meget mere alsidig end det, med potentiale inden for kræftbehandling, metaboliske sygdomme, aldring, landbrug, syntetisk biologi osv.

Du kan investere i CRISPR‑virksomheder gennem mange mæglere, og du kan her på securities.io finde vores anbefalinger til de bedste mæglere i USA, Canada, Australien, UK, såvel som mange andre lande.

Hvis du ikke kun er interesseret i CRISPR‑virksomheder, kan du også kigge på biotech‑ETF’er som WisdomTree BioRevolution UCITS ETF (WBIO), VanEck Biotech ETF (BBH), eller First Trust NYSE Arca Biotechnology Index Fund (FBT)  som vil give en mere diversificeret eksponering for at udnytte den voksende biotekøkonomi.

Eller se vores artikel om “Top 5 CRISPR-virksomheder at investere i”.

CRISPR Companies

1. CRISPR Therapeutics

Det, der adskiller CRISPR Therapeutics fra andre, er det stjernebesatte grundlæggerteam, herunder Dr. Emmanuelle Charpentier, hvis banebrydende forskning afslørede de centrale mekanismer i CRISPR‑Cas9‑teknologien, og lagde grundlaget for brugen af CRISPR‑Cas9 som et alsidigt og præcist genredigeringsværktøj. Talrige priser har anerkendt hendes arbejde, herunder Breakthrough Prize i Life Science.

CRISPR Therapeutics udvikler en effektiv og alsidig CRISPR/Cas9‑genredigeringsplatform til terapier, der behandler hæmoglobinopatier, kræft, diabetes og andre sygdomme.

Den første terapi, de udviklede, var rettet mod blodsygdommene β‑thallassæmi og seglcelleanæmi.

De er nu godkendt under det kommercielle navn Casgevy for begge anvendelser. Virksomhedens første allogeneiske CAR‑T‑program, der retter sig mod B‑celle‑maligniteter, er også i kliniske forsøg.

Kilde: CRISPR Therapeutics

Selvom seglcelleanæmi er en sygdom med et formodentlig lille marked, kan de, når teknologien er moden, gå videre til at målrette andre sygdomsvektorer.

Fremskridtene inden for CRISPR‑teknologi som CREME kan være en stor fordel for virksomheder med godkendte produkter som CRISPR Therapeutics og deres partner Vertex. Med et nyt forbedret CRISPR‑system kunne de inden for få år opgradere β‑thallassæmi‑ og seglcelleanæmi‑terapierne. Det ville også forny den tilknyttede IP og patenter, så Casgevy kan forblive et rentabelt produkt i længere tid.

2. Ginkgo Bioworks Holdings, Inc.

Virksomheden producerer on‑demand organismer til specifikke anvendelser. Den har diversificeret sine anvendelser bredt med mange forskningsprogrammer og partnerskaber:

• Cannabinoider
• mRNA‑vaccineproduktion og nukleinsyremedicin
• Fødeprotein
• Biologisk gødningsproduktion i samarbejde med Bayer
• Programmerbare mikrober til tarmsygdomme
• Bioremediering af mikroplastik
• Biosecurity og patogendetektion
• Genanvendelse af affald og forurenende stoffer

Mange af disse modificeringer er afhængige af CRISPR eller lignende genredigeringsteknologier, især dens CAR‑T kræftcelle‑terapier.

Ved at levere en klar platform til celle‑engineering bliver Ginkgo en vigtig serviceudbyder i biotek‑industrien, som går ud over den farmaceutiske industri og ind i landbrug, biosecurity og industrielle kemiske processer. Den leverer ekspertise og hastighed og kan hjælpe med at reducere faste omkostninger og mængden af capex, der kræves til et forskningsprojekt.

Dette demonstreres af den meget mangfoldige række af kunder og partnere, som virksomheden har haft i de seneste år.

Kilde: Gingko Bioworks

Det er en attraktiv aktie for investorer, der ønsker at satse på genredigering og celle‑engineering teknologier, men ikke på én specifik anvendelse. Dette er typisk også mere interessant for vækst‑orienterede investorer.

Fremkomsten af open‑source, gratis værktøjer som CREME, Enformer og OpenCRISPR-1 kan give et enormt løft til virksomheder som Ginkgo, som er mere fokuseret på at udvikle tit eller hundredevis af skræddersyede organismer og celler end på at presse på for en specifik version af CRISPR eller én bestemt terapi.

På denne måde kan de hurtigt udnytte CRISPR‑teknikker, der er specifikke for en plantesort eller mere effektive på visse cannabinoid‑gener, plastspisende enzymer osv.