Genredigering: CRISPR Therapeutics vs. Beam Therapeutics

Begejstringen for genredigering

Genredigering har i et stykke tid været hyldet som den nye grænse inden for medicin. Den største entusiasme blandt investorer på dette område var i begyndelsen af 2020, og de relaterede aktier er sidenhen kølet af. Uanset markedets stemning er genredigering stadig en stor sag for medicinske og farmaceutiske virksomheder samt patienter og læger.

To af de førende virksomheder inden for området er CRISPR Therapeutics og Beam Therapeutics (BEAM ). Hvilken af dem, om nogen, bør du vælge som investering?

Hurtig introduktion til CRISPR-genredigering

Mange sygdomme skyldes defekte gener, som medfører, at organer eller biokemiske processer ikke fungerer korrekt. Disse sygdomme er ofte svære at helbrede. Infektionssygdomme kan behandles ved at bekæmpe sygdomsfremkaldende organismer. Andre problemer kan løses med kirurgi eller medicin. Men når fejlen findes i alle celler og kræver ændringer på DNA-niveau, er opgaven langt vanskeligere.

En tænkelig tilgang er genredigering på et tidligt fosterstadium, hvor der kun findes én celle eller højst nogle få hundrede stamceller. Det er dog ikke en forudsætning for at behandle genetiske sygdomme; somatisk genredigering retter sig mod patientens kropsceller. Indsættelse af et nyt, fungerende gen i defekte celler var vanskelig og kunne mislykkes, fordi tilfældig indsættelse kunne beskadige andre dele af genomet.

CRISPR-Cas9-systemet ændrede mulighederne. Det kan målrettes mod et bestemt sted i genomet og bruges til at inaktivere, fjerne eller redigere et gen. Det kan også bruges til kontrolleret indsættelse af helt nye genetiske sekvenser.

Dette var et stort fremskridt. Tidligere metoder var ofte for upræcise til at være effektive eller sikre for de fleste patienter. CRISPR muliggør mere målrettet genredigering, også direkte i kroppen. Præcision og sikkerhed skal stadig undersøges for hver behandling.

Andre teknikker er også dukket op og lover endnu mere målrettet redigering end konventionel CRISPR (mere om det i gennemgangen af Beam Therapeutics’ teknologi).

CRISPR Therapeutics-teknologi

En af CRISPR Therapeutics’ grundlæggere er Emmanuelle Charpentier, medudvikler af CRISPR-Cas9-metoden og modtager af Nobelprisen i kemi 2020 sammen med Jennifer Doudna. Det peger på stærke videnskabelige kompetencer inden for CRISPR-baseret genredigering.

Virksomheden blev grundlagt i 2013 under navnet Inception Genomics og børsnoteret i 2016.

Teknologien bygger på CRISPR-Cas9 og gør det muligt at redigere præcist målrettede dele af genomet. Det er den mest undersøgte CRISPR-genredigeringsteknik, selv om andre systemer som CRISPR-Cas12 og Cas13 også findes.

Beam Therapeutics-teknologi

Virksomheden blev grundlagt i 2017 med fokus på udvikling af “baseredigering”. Uden at gå for dybt ned i tekniske detaljer består teknologien af to hovedkomponenter:

• Et CRISPR-protein, der bruges til at målrette en specifik sektion af genomets DNA
• Et enzym, der kan modificere en genetisk base, den mindste komponent i DNA-koden, som at ændre et “C” til et “T” eller et “A” til et “G”.

Selv om CRISPR-Cas9 er mere præcis end tidligere metoder, er der fortsat risiko for lejlighedsvise, uønskede indsættelser eller sletninger af genetiske sekvenser i mål-DNA’et.

Baseredigering bruger et modificeret CRISPR-protein, men skaber ikke dobbeltstrengsbrud i DNA. Det kan undgå nogle af de uønskede indsættelser og sletninger, som kan opstå ved konventionel CRISPR-Cas9-redigering.

“Mange eksisterende genredigeringstilgange er som ‘sakse’, der klipper i genomet. Base-editors er som ‘blyanter’, der muliggør at slette og omskrive ét bogstav i genomet ad gangen.” – Giuseppe Ciaramella, president og forskningschef hos Beam Therapeutics

Behandlinger under udvikling

CRISPR Therapeutics-pipeline

Blodsygdomme

CRISPR Therapeutics har gjort den største fremgang inden for 2 sygdomme, beta-thalassæmi og seglcelleanæmi (SCD).

Dette bruger en “ex‑vivo” teknik: stamceller fra patienterne indsamles, modificeres/repareres med CRISPR-Cas9 og genindføres i kroppen. 

Begge er under kliniske forsøg i samarbejde med Vertex. I juni 2022 afslørede resultater fra et klinisk forsøg, at 42 ud af 44 patienter med thalassæmi var fri for behovet for blodtransfusion, mens de 2 andre krævede meget færre blodtransfusioner.

Blandt SCD-patienterne blev der ikke rapporteret alvorlige bivirkninger, som blev vurderet at være relateret til exa-cel. To thalassæmipatienter havde alvorlige bivirkninger, der blev vurderet som behandlingsrelaterede; disse var siden forsvundet.

Samlet set ser blodterapierne, der bruger CRISPR-Cas9, ud til at være en succes, og sikkerhedsprofilen er acceptabel i betragtning af hvor livstruende og svære sygdommene er at leve med. Du kan lære mere om den behandlede patients erfaring i denne podcast, der interviewer en af deltagerne i forsøget.

Onkologi

En anden anvendelse af CRISPR Therapeutics’ teknologi er kræftbehandling. Ideen er at bruge modificerede immunsystemceller til at angribe kræftceller. Indtil nu skulle celler fra patienten genetisk modificeres, hvilket tog flere uger, og ofte kan være for sent for en patients hurtigt forværrede helbred.

I stedet udvikler virksomheden en modificeret celle, der kan fremstilles på forhånd og bruges til flere patienter uden individuel cellefremstilling. Metoden til at målrette kræftcellen er ikke ny, men muligheden for at starte behandlingen med det samme er. Muligheden for at producere en batch af produkter til hundredevis af patienter på én gang er også værdifuld, da den kan reducere kompleksiteten og omkostningerne ved denne terapi.

Ved artiklens udgivelse havde virksomheden 8 kandidater i pipeline, hvoraf 2 allerede var i kliniske forsøg.

Diabetes

CRISPR Therapeutics har også samarbejdet med virksomheden ViaCyte for at forbedre sit produkt. ViaCyte sigter mod at kurere type‑1-diabetes. Dette er en sygdom, der påvirker 8 millioner mennesker og kræver livslang behandling med insulin.

Problemet med ViaCytes nuværende design er, at det kræver en livstid af immunundertrykkende behandlinger, som medfører deres egne risici og problemer. Dette har igen drastisk reduceret størrelsen af ViaCytes marked.

Med hjælp fra CRISPR sigter ViaCyte mod at gøre sin løsning til en varig behandling af type-1-diabetes.

Lovende kan den samme idé bruges til mange andre sygdomme, hvor en specifik celletype skal erstattes. Dette kan inkludere type‑2-diabetes, der påvirker mere end 6 % af verdens befolkning, samt hepatitis, levercirrose eller andre degenerative sygdomme.

In‑vivo‑teknologi

Hver af disse 3 anvendelser bruger ex‑vivo‑tilgangen, hvor celler modificeres i et laboratorium og genindsprøjtes i patienterne. Dette er ikke muligt for visse sygdomme, f.eks. muskel- eller lungesygdomme. Så forsøger CRISPR Therapeutics også at modificere patienternes celler direkte i kroppen med såkaldte “in‑vivo” teknikker. Dette bruger enten vira som vektorer eller mRNA‑teknikker, der ligner mRNA‑vacciner.

Dette retter sig mod et bredt udvalg af sygdomme, herunder muskeldystrofi og cystisk fibrose, hæmofili (med et tidligere udviklingssamarbejde med Bayer) og hjerte‑kar‑sygdomme.

På længere sigt forventer CRISPR Therapeutics, at in‑vivo‑teknologien bliver deres flagskibsprodukt og centrum for deres kommercielle strategi, “mulighed for at nå 90 % af de mest udbredte alvorlige monogene sygdomme gennem korrektion af hele gener og geninaktivering” (se side 55 i præsentationen fra juni 2022).

Kliniske forsøg

Samlet set har CRISPR Therapeutics gjort store fremskridt.

Ved artiklens udgivelse arbejdede virksomheden på ansøgninger om godkendelse til at markedsføre sine blodterapiprodukter, som kan omfatte op til 30.000 patienter i USA og EU. Godkendelse er aldrig sikker, men offentliggjorte data fra sommeren 2022 indikerer livsforandrende effektivitet og en acceptabel sikkerhedsprofil. Sandsynligvis kan produktet godkendes for alvorlige tilfælde mindst. Dette bør fungere som en stærk katalysator for aktien, da det ville være den første produktgodkendelse for CRISPR Therapeutics.

Yderligere forbedringer kunne udvide dette marked til 166.000 patienter, eller endda 450.000, hvis in‑vivo‑metoden viser sig at være succesfuld (se den linkede præsentation fra juni 2022, side 10).

Kræftbehandlingsforsøgene er stadig i de tidlige faser, så det er umuligt at forudsige resultatet. Foreløbige data har været opmuntrende.

Diabetesbehandlingerne gik ind i forsøg den 2. februar 2022. Så det er for tidligt at vurdere dem, men resultater fra dette forsøg kunne blive en anden stærk katalysator for aktien i 2023.

Beam Therapeutics-pipeline

Beam Therapeutics er på et tidligere stadium end CRISPR Therapeutics, med sine produktionsfaciliteter forventet først at starte i slutningen af 2023. Den har stort set de samme fokusområder som CRISPR Therapeutics: hæmatologi, onkologi og sjældnere genetiske sygdomme.

Blodsygdomme

Inden for hæmatologi retter BEAM-101 sig mod seglcelleanæmi. Virksomheden forventede, at behandlingen kunne være mindre risikabel end “simple” CRISPR-Cas9-terapier. Den kan også være mere effektiv, hvilket resulterer i en højere koncentration af det molekyle, som gen-terapien sigter mod at producere.

Den udvikler også “ESCAPE”-teknologien (Engineered Stem Cell Antibody Paired Evasion). Den kunne muliggøre en meget blidere og mindre giftig metode end den, der i øjeblikket bruges til at erstatte de mangelfulde stamceller i knoglemarven.

Onkologi & sjældne sygdomme

Onkologikandidaten BEAM-201 viste lovende prækliniske resultater. Virksomheden forventede, at baseredigeringens mere præcise og kontrollerede egenskaber kunne give fordele frem for traditionel genredigering; dette var endnu ikke påvist i kliniske sammenligninger.

Kandidaterne til sjældne sygdomme, BEAM-301 og BEAM-302, retter sig mod henholdsvis glykogenlagringssygdom type Ia og alfa-1-antitrypsinmangel (AATD). Sidstnævnte kan medføre lever- og lungesygdomme. Begge kandidater blev udviklet til in-vivo-behandling.

Kliniske forsøg

Kliniske studier er lige begyndt. Hæmatologi-studierne intensiveres i 2023, onkologi-studierne starter i 2023, og de genetiske sygdomsstudier i 2024. Det er for tidligt at gætte på resultaterne, selvom in‑vitro‑ og dyrestudier er opmuntrende.

Finansielle forhold og værdiansættelse

1. CRISPR Therapeutics

CRISPR Therapeutics’ værdiansættelse ligger på 4,3 mia. $, ned fra et topniveau på 13,7 mia. $ i januar 2021.

Da virksomheden ved artiklens udgivelse endnu ikke havde et markedsført produkt, var den afhængig af sin kontantbeholdning og aftaler med større medicinalvirksomheder.

Eksempelvis registrerede den 912 millioner dollar i omsætning fra samarbejdet med Vertex i 2021. Det kan sammenholdes med 438 millioner dollar i udgifter til forskning og udvikling samt 102 millioner dollar i generelle administrationsudgifter samme år. Med blot 500 ansatte virker virksomheden forholdsvis slank, effektiv og fokuseret på innovation.

Virksomheden har cirka 2 milliarder dollar i kontanter, hvilket forventes at dække behovet frem til 2024. Den har ingen væsentlig gæld eller andre forpligtelser ud over løbende driftsforpligtelser og leasingaftaler for produktionsfaciliteterne.

Samlet set er virksomhedens økonomi solid, selv om den kan få brug for at rejse flere penge, hvis lægemidlerne mod seglcelleanæmi og thalassæmi ikke hurtigt godkendes. Set i det lys kunne den høje aktiekurs i 2021 have været udnyttet bedre til at rejse kapital frem for at risikere at gøre det til den nuværende lavere værdiansættelse.

2. Beam Therapeutics

Beam Therapeutics’ værdiansættelse ligger på 3,4 mia. $, ned fra et topniveau på 8 mia. $ i juni 2021.

Virksomheden ligner CRISPR Therapeutics, men er endnu længere fra kommercialisering; den anslås at være 1 til 3 år bagefter CRISPR Therapeutics på dette punkt.

Den har 1,1 milliarder dollar i kontanter og likvide aktiver, uden væsentlig gæld, men med langfristede leasingaftaler og kortfristede forpligtelser.

De seneste ni måneders omsætning på 40 millioner dollar fra samarbejder og licenser er langt mindre end udgifterne på 65 millioner dollar til generelle omkostninger og 225 millioner dollar til forskning og udvikling.

Samlet set er Beam Therapeutics’ økonomi mere risikabel, fordi virksomheden har færre kontanter og er længere fra produktomsætning, mens de kliniske forsøg kun lige er begyndt. Kliniske forsøg er dyre, så en vis udvanding af eksisterende aktionærer virker næsten uundgåelig. Aftalen med Pfizer (PFE ) om lever- og muskelsygdomme kan dog bidrage til at mindske behovet for ny aktiekapital; den indebærer over 700 millioner dollar i yderligere finansiering, hvis Beam opfylder fremtidige milepæle.

Hvilken skal du vælge?

CRISPR Therapeutics er et sikrere valg på grund af produkter, der nærmer sig kommercialisering, gode foreløbige resultater fra kliniske forsøg og en større kontantbalance. Fordelen ved at være tidligt ude ses i virksomhedens relative fremskridt; en af medudviklerne af CRISPR-Cas9 er blandt dens grundlæggere. Aftalen med ViaCyte giver også adgang til det enorme diabetesmarked, noget der er svært for konkurrenterne at efterligne, da denne behandlingsstrategi kombinerer genredigering med ViaCytes patenterede celleteknologi.

Beam Therapeutics er en mere spekulativ aktie. Dens teknologi virker mere avanceret og kan med tiden blive en seriøs konkurrent til CRISPR Therapeutics’ produkt. Det er dog endnu uvist, om dette teknologiske forspring omsættes til bedre sundhedspleje eller større prisfastsættelsesstyrke. Så Beam Therapeutics vil appellere mere til dem, der er villige til at satse på, at den bedste teknologi til sidst vil vinde.

Begge virksomheder vil sandsynligvis klare sig godt på lang sigt, da deres produkter under udvikling repræsenterer den bedste chance for, at genredigering bliver en mainstream medicinsk mulighed.

Dog er Beam Therapeutics’ værdiansættelse for tæt på den for CRISPR, i betragtning af de højere udvandingsrisici, længere tid til markedet (med flere år), lavere kontantbalance og mindre avancerede kliniske forsøg.

Baseret på denne forskel ser CRISPR ud til at være en bedre investeringsmulighed, da investorer ved en tilstrækkeligt tæt pris får en større sikkerhedsmargen og en klarere vej til rentabilitet og fri pengestrøm. Derudover har CRISPR Therapeutics også større valgmuligheder på grund af sin tilstedeværelse på diabetesmarkedet.