Genredigering: CRISPR Therapeutics vs. Beam Therapeutics

Genredigering Hype

Gene editing har i et stykke tid været hyldet som den nye grænse inden for medicin. Den største entusiasme blandt investorer på dette område var i begyndelsen af 2020, og de relaterede aktier er sidenhen kølet af. Uanset markedets stemning er genredigering stadig en stor sag for medicinske og farmaceutiske virksomheder samt patienter og læger.

Two of the leading firms in the sector are CRISPR Therapeutics and Beam Therapeutics (BEAM ). Which one, if any, should you pick as an investment?

Hurtig introduktion til CRISPR-genredigering

Many diseases are due to defective genes, leading to non-functional organs or biochemical processes. They are very often difficult to cure diseases. Infectious diseases can be solved by killing pathogens. Other problems can be solved through surgery or drugs. But when the point of failure is in every cell and requires the body to be changed at the DNA level, this is a lot harder.

For a long time, it was believed that the only solution was gene editing at the early embryo stage to solve the problem when there is only one cell or, at most, a few hundred stem cells. Even then, inserting a new, functional gene in defective cells was tricky and prone to failure, as the random entry of the new gene could damage other parts of the genome.

This was until the CRISPR-Cas9 system was discovered. It can be used to target a specific place in the genome. And then to do almost anything molecular biologists want, from knocking out a gene, entirely deleting it, or also editing it. It can also insert, in a controlled fashion, entirely new genetic sequences.

This changed everything. Previous methods were too crude to be efficient or safe for most patients. CRISPR brings molecular biology to the next level, allowing precise and in-vivo gene editing to become repeatable and predictable.

Other techniques have also appeared that promise to be even more laser-focused in their editing than CRISPR (more on that when discussing Beam Therapeutics technology).

Kilde: CRISPR Therapeutics [securities_stock_price_tag symbol="CRSP" exchange="NASDAQ"]

CRISPR Therapeutics-teknologi

One of the founders of CRISPR Therapeutics is Emmanuel Charpentier, the discoverer of CRISPR–Cas9 and the Nobel prize of Chemistry in 2020 for that discovery. So it is safe to assume that the company has a crack team when it comes to the scientific side of CRISPR-based gene editing.

The company was founded in 2013 under the name Inception Genomics and went public in 2016.

Its technology is based on CRISPR-Cas9, allowing for the edition of precisely targeted sections of the genome. It is the most studied CRISPR gene editing technique, even if others exist like CRISPR-Cas12 or Cas13.

Beam Therapeutics-teknologi

The company was founded in 2017 with a focus on developing the technology of “base editing”. Without going into too deep technical details, it is made of 2 components:

• Et CRISPR-protein, der bruges til at målrette en specifik sektion af genomet's DNA
• Et enzym, der kan modificere en genetisk base, den mindste komponent i DNA-koden, som at ændre en “C” til en “T” eller en “A” til en “G”.

While more precise than previous methods, CRIPSR-Cas9 is still at risk of occasional insertions or deletion of unwanted genetic sequences in the target DNA.

Because it does not use the CRISPR-Cas system to open the DNA double helix, base editing is an even more precise gene editing technique than conventional CRISPR gene editing.

“Mange eksisterende genredigeringstilgange er som ‘sakse’, der klipper i genomet. Base-editors er som ‘blyanter’, der muliggør at slette og omskrive én bogstav i genomet ad gangen.” – Giuseppe Ciaramella, President & CSO at Beam Therapeutics

Terapeutiske pipeline

CRISPR Therapeutics-pipeline

Kilde: CRISPR Therapeutics

Blodsygdomme

CRISPR Therapeutics har gjort den største fremgang inden for 2 sygdomme, beta-thalassæmi og seglcelleanæmi (SCD).

Dette bruger en “ex‑vivo” teknik: stamceller fra patienterne indsamles, modificeres/repareres med CRISPR-Cas9 og genindføres i kroppen. 

Begge er under kliniske forsøg i samarbejde med Vertex. I juni 2022 afslørede resultater fra et klinisk forsøg, at 42 ud af 44 patienter med thalassæmi var fri for behovet for blodtransfusion, mens de 2 andre krævede meget færre blodtransfusioner.

Ingen alvorlige bivirkninger blev fundet for SCD-patienter. To thalassæmi-patienter havde alvorlige bivirkninger, som siden er blevet behandlet.

Samlet set ser blodterapierne, der bruger CRISPR-Cas9, ud til at være en succes, og sikkerhedsprofilen er acceptabel i betragtning af hvor livstruende og svære sygdommene er at leve med. Du kan lære mere om den helbredte patients erfaring i denne podcast, der interviewer en af deltagerne i forsøget.

Onkologi

En anden anvendelse af CRISPR Therapeutics’ teknologi er kræftbehandling. Ideen er at bruge modificerede immunsystemceller til at angribe kræftceller. Indtil nu skulle celler fra patienten genetisk modificeres, hvilket tog flere uger, og ofte kan være for sent for en patients hurtigt forværrede helbred.

I stedet udvikler virksomheden en modificeret celle, der kan fremstilles på forhånd og passe til alle patienter. Metoden til at målrette kræftcellen er ikke ny, men muligheden for at starte behandlingen med det samme er. Muligheden for at producere en batch af produkter til hundredevis af patienter på én gang er også værdifuld, da den kan reducere kompleksiteten og omkostningerne ved denne terapi.

Virksomheden har i øjeblikket 8 kandidater i pipeline, hvoraf 2 allerede er i kliniske forsøg.

Diabetes

CRISPR Therapeutics har også samarbejdet med virksomheden ViaCyte for at forbedre sit produkt. ViaCyte sigter mod at kurere type‑1-diabetes. Dette er en sygdom, der påvirker 8 millioner mennesker og kræver livslang behandling med insulin.

Problemet med ViaCytes nuværende design er, at det kræver en livstid af immunundertrykkende behandlinger, som medfører deres egne risici og problemer. Dette har igen drastisk reduceret størrelsen af ViaCytes marked.

Med hjælp fra CRISPR sigter ViaCyte mod at gøre sin løsning til en livslang kur for alle type‑1-diabetes.

Lovende kan den samme idé bruges til mange andre sygdomme, hvor en specifik celletype skal erstattes. Dette kan inkludere type‑2-diabetes, der påvirker mere end 6 % af verdens befolkning, samt hepatitis, levercirrose eller andre degenerative sygdomme.

In‑vivo‑teknologi

Hver af disse 3 anvendelser bruger ex‑vivo‑tilgangen, hvor celler modificeres i et laboratorium og genindsprøjtes i patienterne. Dette er ikke muligt for visse sygdomme, f.eks. muskel- eller lungesygdomme. Så forsøger CRISPR Therapeutics også at modificere patienternes celler direkte i kroppen med såkaldte “in‑vivo” teknikker. Dette bruger enten vira som vektorer eller mRNA‑teknikker, der ligner mRNA‑vacciner.

Dette retter sig mod et bredt udvalg af sygdomme, herunder muskeldystrofi og cystisk fibrose (begge i partnerskab med Regeneron), hæmofili (i partnerskab med Bayer) og hjerte‑kar‑sygdomme.

På længere sigt forventer CRISPR Therapeutics, at in‑vivo‑teknologien bliver deres flagskibsprodukt og centrum for deres kommercielle strategi, “i stand til at løse 90 % af de mest udbredte alvorlige monogene sygdomme” (se side 35).

Kliniske forsøg

Samlet set har CRISPR Therapeutics gjort store fremskridt.

Den er i øjeblikket i gang med at kommercialisere sine blodterapiprodukter, som kan omfatte op til 30.000 patienter i USA og EU. Godkendelse er aldrig sikker, men offentliggjorte data fra sommeren 2022 indikerer livsforandrende effektivitet og en acceptabel sikkerhedsprofil. Sandsynligvis kan produktet godkendes for alvorlige tilfælde mindst. Dette bør fungere som en stærk katalysator for aktien, da det ville være den første produktgodkendelse for CRISPR Therapeutics.

Yderligere forbedringer kunne udvide dette marked til 166.000 patienter, eller endda 450.000, hvis in‑vivo‑metoden viser sig at være succesfuld (see the linked presentation page 8).

Kraftbehandlingsforsøgene er stadig i de tidlige faser, så det er umuligt at forudsige resultatet. Foreløbige data har været opmuntrende.

Diabetesbehandlingerne gik ind i forsøg den 2.^nd af februar 2022. Så det er for tidligt at vurdere dem, men resultater fra dette forsøg kunne blive en anden stærk katalysator for aktien i 2023.

Beam Therapeutics-pipeline

Beam Therapeutics er på et tidligere stadium end CRISPR Therapeutics, med sine produktionsfaciliteter forventet først at starte i slutningen af 2023. Den har stort set de samme fokusområder som CRISPR Therapeutics: hæmatologi, onkologi og sjældnere genetiske sygdomme.

Kilde: Beam Therapeutics

Blodsygdomme

Hæmatologi-målene er seglcelleanæmi (BEAM-101-behandling) og forventes af virksomheden at være mindre risikable end “simple” CRISPR-Cas9-terapier. Den kan også være mere effektiv, hvilket resulterer i en højere koncentration af det molekyle, som gen-terapien sigter mod at producere.

Den udvikler også “ESCAPE” teknologien” (Engineered Stem Cell Antibody Paired Evasion). Den kunne muliggøre en meget blidere og mindre giftig metode end den, der i øjeblikket bruges til at erstatte de mangelfulde stamceller i knoglemarven.

Onkologi & sjældne sygdomme

Onkologi-produktet (BEAM-201) lover stærkere resultater end almindelig genredigering, takket være den mere præcise og kontrollerede natur af base editing-teknologien.

De sjældne sygdomsprodukter (BEAM-301 & 302) fokuserer på leversygdom (forstyrret glykogenmetabolisme) og Alpha‑1‑antitrypsin‑defekt (AATD), som forårsager lever- og lungesygdomme. Begge behandlinger vil være in‑vivo‑behandlinger.

Kliniske forsøg

Kliniske studier er lige begyndt. Hæmatologi-studierne intensiveres i 2023, onkologi-studierne starter i 2023, og de genetiske sygdomsstudier i 2024. Det er for tidligt at gætte på resultaterne, selvom in‑vitro‑ og dyrestudier er opmuntrende.

Finansielle forhold og værdiansættelse

1. CRISPR Therapeutics

CRISPR Therapeutics’ værdiansættelse ligger på 4,3 mia. $, ned fra et topniveau på 13,7 mia. $ i januar 2021.

As the company does not have a commercialized product yet, it is reliant on its cash balance and deals with larger pharmaceutical companies.

For example, it registered $912M of revenue from its collaboration with Vertex in 2021. This can be compared to $438M in R&D spending and $102M in general administrative spending in the same year. With only 500 employees, the company seems rather lean, efficient and focused on innovation.

The company has approximately $2B in cash, which should cover the company’s needs up to 2024. It has no significant debt or liabilities beyond current operational liabilities and leases for its manufacturing facilities.

Overall, the company finances are sound, even if it might need to raise more money at one point if its sickle cell disease and thalassemia drugs are not quickly approved. In that respect, the elevated share price of 2021 should have been better utilized to raise funds than risking the current lower valuation.

2. Beam Therapeutics

Beam Therapeutics’ værdiansættelse ligger på 3,4 mia. $, ned fra et topniveau på 8 mia. $ i juni 2021.

It is similar to CRISPR Therapeutic but is even further from the commercialization stage, at least 1 to 3 years earlier than CRISPR Therapeutics.

It has $1.1B in cash and liquid assets, with no significant debt, only long-term lease and current liabilities.

The last 9 months’ income of $40M from collaboration and licensing is dwarfed by the expenses of $65M in general expenses and $225M in R&D.

Overall, Beam Therapeutic finances are riskier, as it has less cash and is less close to generating revenue from its product, with the clinical trials only beginning. Considering clinical trials are also always an expensive endeavor, some dilution of the existing shareholders is almost inevitable. The only possible escape from dilution comes from a deal with Pfizer (PFE ) on liver and muscle diseases, with still more than $700M in financing if Beam reaches future milestones.

Hvilken skal du vælge?

CRISPR Therapeutics er et sikrere valg på grund af produkter, der nærmer sig kommercialisering, gode foreløbige resultater fra kliniske forsøg og en større kontantbalance. Dens first‑mover‑fordel, grundlagt af opdagelsen af CRISPR‑Cas9, ses i dens relative fremskridt. Aftalen med ViaCyte giver også adgang til det enorme diabetesmarked, noget der er svært for konkurrenterne at efterligne, da genredigering kun kan hjælpe ved diabetes, hvis den kombineres med den patenterede ViaCyte‑teknologi.

Beam Therapeutics er en mere spekulativ aktie. Dens teknologi virker mere avanceret og kan med tiden blive en seriøs konkurrent til CRISPR Therapeutics’ produkt. Det er dog endnu uvist, om denne teknologiske kant omsættes til bedre sundhedspleje eller større prisfastsættelsesstyrke. Så Beam Therapeutics vil appellere mere til dem, der er villige til at satse på, at den bedste teknologi til sidst vil vinde.

Begge virksomheder vil sandsynligvis klare sig godt på lang sigt, da deres produkter under udvikling repræsenterer den bedste chance for, at genredigering bliver en mainstream medicinsk mulighed.

Dog er Beam Therapeutics’ værdiansættelse for tæt på den for CRISPR, i betragtning af de højere udvandringsrisici, længere tid til markedet (med flere år), lavere kontantbalance og mindre avancerede kliniske forsøg.

Baseret på denne forskel ser CRISPR ud til at være en bedre investeringsmulighed, da investorer ved en tilstrækkeligt tæt pris får en større sikkerhedsmargen og en klarere vej til rentabilitet og fri pengestrøm. Derudover har CRISPR Therapeutics også større valgmuligheder på grund af sin tilstedeværelse på diabetesmarkedet.