Multiomics er det næste skridt i bioteknologi

Den genomiske revolution

Det meste af fremskridtet inden for medicin og endda landbrug i de sidste to årtier er sket på baggrund af den genomiske revolution. Ved at kende den genetiske sammensætning af levende organismer kan forskere finde nye mål for terapier, nye måder at optimere produktionen af værdifulde materialer på og endda begynde at ændre selve genomet takket være genredigering. Dette er nu ved at blive en stor forretning, med den første godkendte genredigeringsterapi (Casgevy) til en pris på $2.2M.

Det, der drev denne revolution, er den meget dybere forståelse af biologiske processer takket være genombearbejdning. Alligevel er genomet et ret groft datasæt. Det er lidt som en fuld ordbog med den præcise “ortografi” for hvert protein i en celle. Men en levende celle er mere som en komplet roman, hvor hvordan “ordene” (RNA og proteiner) er arrangeret, er langt mere relevant.

Fra genomik til multiomics

Kompleksiteten i selv en enkelt celle, og endnu mere i en hel menneskekrop, er grunden til, at der er behov for mere avancerede analytiske metoder end genomik. Og der er mange:

• Transkriptomik: analysen af mRNA.
• Proteomik: analysen af proteiner, inklusive modificering af proteiner med sukker (“post-translationel”).
• Metabolomik: analysen af kemiske forbindelser og metabolismen.
• Epigenomik: modificeringen af genomet uden at påvirke den genetiske sekvens, eller “epigenetik”.
• Mikrobiomik: analysen af alle mikrober, der lever inde i eller på kroppen.
• Single-cell multiomics: multiomics-analysen på individuelle celler.
• Spatial biologi: analyse i 3D af placeringen af specifikt mRNA, proteiner eller celler.

Disse analytiske metoder er ofte størrelsesordener mere komplekse end “simpel” genomik. Hver enkelt kan og bør ideelt set kombineres med de andre for at give et bedre billede af den reelle kompleksitet i en levende organisme.

Når de kombineres, muliggør de “multiomics” analyser.

En eksplosion af multiomics-data

Proteomik

Kapaciteten for proteinanalyse er steget med flere størrelsesordener i løbet af kun et årti.

Som vist i denne graf fra ARK Invest (med en logaritmisk skala) kan hundredtusinder af proteiner nu analyseres på én time, hvor proteomiske metoder kan skelne op til 10.000 proteiner pr. prøve. Omkostningen pr. prøve er også faldet støt, fra $1.000 i 2011 til kun $100 i 2023, svarende til et fald på 23 % årligt.

Kilde: ARK Invest

Dette har radikalt accelereret opdagelsen af kræftbiomarkører og udviklingen af præcisionsbehandlinger, et emne vi undersøgte i dybden i “Behandling af det ubehandlelige med præcisionsbehandlinger – En mulighed på 4 billioner dollars?“.

Transkriptomik

mRNA er “brugsanvisningen” til genomet “ordbog”. Formen og mængden af mRNA er faktisk det, der bestemmer, hvordan genet udtrykkes og bruges i cellen.

Problemet med den tidlige transkriptomik var, at den skulle analysere mindst tusinder af celler på én gang, om ikke millioner. Dette udsletter alle detaljer om ændringer i mRNA, som var forbigående i tid eller for lokalt placeret.

Dette har ændret sig med muligheden for single-cell RNA-analyse, som har revolutioneret vores forståelse af kræft. Med dette kan vi præcist forstå, hvilket gen der er ansvarligt for kræften, og hvilken undertype af celle der faktisk udfører det.

Kilde: ARK Invest

Andre -Omics

Selvom de er nyere, er de andre analytiske metoder ikke mindre lovende.

Spatial biologi muliggør analyse af enkelte celler og hvordan forskellige celler samt RNA eller proteiner interagerer med hinanden. I realtid om nødvendigt. Dette åbner helt nye felter inden for videnskabelig forskning, noget vi diskuterede yderligere i vores artikel “Spatial biologi: Nanostring vs. 10x Genomics (TXG ) “.

Mikrobiomik gør det muligt at bruge bakterierne i vores tarm eller på vores hud til nye terapeutiske metoder. For eksempel er autismespektrumforstyrrelse for nylig blevet forbundet med tarmmikrobiomet. Dette korrelerer med “studier, der demonstrerer langsigtede fordele for autisme-symptomer og tarmmikrobiota gennem mikrobiota-overførsels-terapi“.

Epigenomik kunne blive det næste skridt inden for præcisionsbehandlinger, med muligheden for at finjustere genudtrykket i kræftceller, for eksempel.

Kilde: National Library of Medicine

“Epigenetisk foryngelse” er også en mulighed for at vende aldring, en af metoderne vi diskuterede i vores artikel “Aldring er en del af livet – men det betyder ikke, at vi ikke kan kæmpe imod“.

AI’er til at hjælpe med at behandle multiomics-data

Resultatet af de faldende omkostninger og den stigende kapacitet for multiomics-analyse er en datamængde som aldrig før. Det bliver hurtigt mere end nogen forskers evne til manuelt at gennemgå disse data for at finde relevante punkter.

Heldigvis sker multiomics-revolutionen samtidig med, at AI bliver stadig mere kapabel.

AI, maskinlæring (AI/ML) og automatisering driver allerede lægemiddelforskning. Dette bør i sig selv hjælpe med at reducere omkostningerne ved lægemiddelforskning betydeligt, takket være AI-screening af eksisterende og potentielle lægemidler samt forudsigelse af sandsynlige resultater “in-silico”. Dette alene kunne få præcisionsbehandlingsmarkedet til at vokse med en CAGR på 26 % i de næste syv år, fra ca. 820 milliarder $ i 2023 til ca. 4,5 billioner $ i 2030.

Kilde: ARK Invest

Men lægemiddelforskning er kun det første skridt. AI kan også bruges til at forudsige de kemiske egenskaber af nye molekyler eller proteiner, som AI‑værktøjet “Distributional Graphormer” fra Microsoft.

Kilde: Microsoft

AI kan også forudsige, om et molekyle vil være giftigt uden at skulle teste det på levende celler eller dyr. Det kan kombineres med automatisering for at udføre eksperimenter i stor skala, herunder “Organ‑on‑a‑chip”-simulationer eller automatiserede eksperimenter (automatisk væskehåndtering, “invivomics” eller mikrosyntese).

Endelig kan AI’er og IT-integration forbedre designet af kliniske forsøg med mere adaptive forsøg, flere biomarkører sporet eller endda decentraliserede forsøg.

Kilde: ARK Invest

Multiomics-aktier

1. Pacific Bioscience (PacBio)

Startet et par år efter genomsekventeringsindustriens leder Illumina, har PacBio været den mindre spiller inden for genomsekventering siden. På trods af sin mindre størrelse har virksomhedens udstyr forblevet på topniveau.

Det er også den 8^th største beholdning i ARK Genomic Revolution ETF.

PacBio erhvervede for nylig Omniome i 2021, hvilket gav dem en fordel i nøjagtighed ved læsning af meget lange eller korte genetiske sekvenser. Denne fordel blev forstærket med den senere opkøb af Apton for $110 million i august 2023, som også specialiserer sig i kort læsning, høj gennemløb (SR‑HI).

Kilde: PacBio

PacBios Onso-systemer begynder nu at blive sendt til kunder, og lanceringen er blevet beskrevet af virksomheden som den “bedste start i PacBios historie”. Den vil specialisere sig i korte sekvenser, mens Revio HiFi Systemet vil kunne læse lange sekvenser og arbejde 24/7, hvilket gør det i stand til at læse 1.300 komplette menneskelige genomer om året (omtrent 4/dag). Senere vil Revio HiFi blive erstattet af HT SBB-systemet, som sandsynligvis vil integrere Apton-teknologi.

PacBio forventer, at lange sekvenser vil vokse meget hurtigere end det bredere NGS‑marked (Next‑Generation Sequencing) og påstår, at deres systemer er 10 gange mere nøjagtige end konkurrenterne.

Kilde: PacBio

Interessant nok kunne det også sænke de samlede omkostninger ved genomsekventering. Uden at blive for teknisk skal korte sekvenser samles igen til et samlet helhedsbillede. Så et $500 kortlæsningsgenom kan hurtigt kræve ekstra analyser, der koster i alt $1.500, for at være faktisk brugbart som diagnostisk værktøj.

Så en Revio‑analyse af lange sekvenser til $950 undgår dette trin og bliver billigere for diagnostisk anvendelse.

PacBios fokus på højpræcisions‑/lange‑sekvensanalyse bør give dem en fordel inden for diagnostik i de kommende år. PacBios ledelse mener, at dette kan øge virksomhedens markedsandel inden for menneskelig genomik fra de nuværende 5 % til 10 % og inden for onkologi (kræft) fra 1 % til 5 %.

Selvom PacBio primært fokuserer på sin årtier gamle konkurrence med Illumina, kan de også blive nødt til at konkurrere med Oxford Nanopore på markedet for diagnostik/lange sekvenser.

2. 10x Genomics Technology

10x Genomics er en leder inden for spatial biologi, som studerer genomet og transkriptomet i 3D og muliggør visualisering af genaktivitet på cellulært eller endda intracellulært niveau.

Virksomheden blev grundlagt i 2012, med Serge Saxonov blandt grundlæggerne, som er direktør for F&U i det personlige genomtestningsfirma 23andMe.

Det er også den 12^th største beholdning i ARK Genomic Revolution ETF.

10x Genomics voksede ved hjælp af en blanding af F&U ($1 mia+ investeret i F&U indtil nu) og opkøb for at udvide sig inden for mange forskellige -omics‑områder. Især blev deres Visium-platform for vævets spatial transkriptomik erhvervet ved at købe Spatial Transcriptomics i 2018.

Dette er også hvordan 10x Genomics erhvervede deres Xenium-platform for single‑cell visualisering ved at købe Readcoor og Cartana i 2020.

I 2020 lancerede de også Chromium-platformen, som året efter blev opdateret til Chromium X, til single‑cell RNA‑sekventering.

Gennem opkøbet af Tetramer Shop i 2021 lancerede 10x Genomics også BEAM (Barcode Enabled Antigen Mapping) i 2022. Det gør det muligt for forskere at identificere komponenter i immunsystemet i detaljer. Dette kan have stor indflydelse på forskning inden for immunitet og nye sygdomme.

10x Genomics acquisitions timeline- Kilde: 10x Genomics

Virksomheden vandt i september 2023 en kritisk sejr mod sin hovedrival, Nanostring. Nanostring er for nu forbudt fra at sælge sine CosMx Spatial Molecular Imager (SMI)-instrumenter i størstedelen af EU for at have overtrådt 10x Genomics‑patenter.

Dette førte til meddelelsen om, at Nanostring indgiver konkursbegæring og undersøger potentielle salg i februar 2024.

NanoString anklagede 10x Genomics for at anlægge sine retssager “med det tilsyneladende mål at indsnævre det konkurrencedygtige landskab for forskellige spatial biologi‑platforme til skade for det offentlige gode”

Samlet set ser 10x Genomics ud til at være i en position til at etablere en solid føring på markedet for spatial biologi, inklusive single‑cell transkriptomik og antigen‑kortlægning.

Virksomheden er stadig i sine tidlige faser, noget ligesom de tidlige dage for Illumina og Pacific Biosciences. Indtil videre er spatial biologi begrænset til den akademiske og grundlæggende forskning. Men ligesom mange bioteknologier kan den en dag blive udbredt, langsomt blive et medicinsk værktøj og derefter blive en “rutinemæssig” test. Under alle omstændigheder bør den voksende pulje af installerede maskiner drive salget af forbrugsvarer og indtægtsvækst.