Aldring er en del af livet – men det betyder ikke, at vi ikke kan kæmpe imod

Fra kræftbehandling til levetid

Aldring og levetid er veldefinerede biologiske processer, der er forbundet med ophobning af senescent (ældende) celler. Og en modificeret kræftterapi kunne hjælpe med at vende denne proces.

Corina Amor Vegas, assisterende professor ved Cold Spring Harbor Laboratory (CSHL), har formået at modificere en immun hvid celle (lymfocyt T), så den angriber senescent celler. Denne præstation gav hende en plads på 2022 Forbes 30 Under 30 Europe listen.

For at gøre dette, genanvendte de en teknologi kaldet CAR‑T (Chimeric Antigen Receptor T‑celler). CAR‑T bruges almindeligt i kræftbehandling, så de modificerede T‑celler kan angribe kræftceller. Denne evne til specifikt at målrette en unik celleprofil i kroppen kan i dette tilfælde genanvendes til at fokusere på aldrende celler i stedet for kræftceller.

Disse senescent celler betragtes som en hovedårsag til aldring hos pattedyr og forårsager systemisk inflammation, efterhånden som de akkumuleres over tid.

Turning CAR‑T cell into an anti‑aging treatment in mice resulted in:

• lavere kropsvægt
• forbedret stofskifte og glukosetolerance
• øget fysisk aktivitet

En anden imponerende aspekt ved brug af CAR‑T er, at det kunne blive en livslang behandling. At målrette senescens er ikke et nyt koncept, men tidligere tilgange har primært fokuseret på lægemidler, som ville kræve regelmæssig indtagelse af en pille eller en injektion. Dette kan vise sig at være for dyrt, upraktisk eller øge risikoen for bivirkninger.

I modsætning hertil har T‑celler en lang hukommelse og kan “lære” af hinanden. Så CAR‑T‑terapier kan have virkninger, der varer mange år. En perfekt match for kroniske sygdomme, som aldring i stigende grad betragtes som, i stedet for en dødsdom.

De mange veje til levetid

Selvom Prof. Vegas’ forskning på CAR‑T er lovende, er dette ikke den eneste vej, forskere undersøger for at forbedre menneskelig levetid. Andre tilgange fokuserer på at forynge aldrende celler i stedet for at målrette dem.

Vi ved med sikkerhed, at det er muligt for en “gammel” celle at blive ung igen fra et metabolisk og genetisk synspunkt. Dette sker faktisk i hver generation, hvor den første celle i nye embryoner “nulstilles” med hensyn til aldring.

Der kan argumenteres for, at aldring er noget, der har udviklet sig, i stedet for blot at være et biprodukt af akkumuleret skade ( teorien om evolverbarhed, i kontrast til andre teorier om evolutionen af aldring).

I den kontekst ses aldring som en mekanisme, der blev udvalgt af evolutionen. Og hvis det er tilfældet, er det en mekanisme, der kan slukkes, og det er en idé, der har fået momentum i de sidste 10 år.

Kilde: Nature.com

Epigenetisk foryngelse

I et stykke tid har forskere fundet måder at omdanne voksne celler til umodne, embryonlignende celler, en teknologi kaldet inducerede pluripotente stamceller (iPS‑celler). Selvom dette kan hjælpe med visse vævsterapier og reparation af beskadigede organer, er sådanne udifferentierede celler ikke ideelle og kan endda forårsage kræft.

For en aldringskur, ville en bedre mulighed være at genstarte cellerne til en mere ungdommelig tilstand, men holde dem differentierede.

Dette er processen med epigenetisk foryngelse. Den bringer de epigenetiske ændringer, der forårsager aldring ved at ændre genekspressionsprofilen, tilbage til en “ung tilstand”. Blandt de genomiske ændringer med alderen er DNA‑metylering, histon‑modifikationer, kromatin‑omstrukturering og RNA‑modifikation.

Kilde: Nature.com

En måde at udføre epigenetisk foryngelse på er gennem aktive små molekyler. Disse har tendens til at være organ‑ eller vævsspecifikke, så en fuld kropsforyngelse kunne være en cocktail af molekyler.

Kilde: Nature.com

En anden mulighed er at bruge den samme generelle metode til at skabe inducerede pluripotente stamceller (iPS‑celler). Men i stedet for at foretage langvarig reprogrammering (med de tilknyttede kræftrisici), målrettes en transient reprogrammering, ofte gennem en mRNA‑baseret metode, som ikke er helt forskellig fra mRNA‑vacciner. Men i stedet for et virusantigen bruges mRNA til midlertidigt at producere et foryngelses‑/reprogrammerings‑faktor.

Telomer‑genoprettelse

Telomerer er en specifik genetisk sekvens i enden af hver kromosom. Det har længe været kendt, at telomerer bliver kortere og kortere med alderen, og dette er især sandt i beskadigede eller aldrende celler. Derfor idéen om at genopbygge telomerer for at bekæmpe aldring.

Kilde: Wikipedia

Denne idé blev styrket, da det i 2015 blev opdaget at forlængelse af telomerer i humane celler fik dem til at “opføre” sig som meget yngre celler. Dette blev også opnået ved brug af modificeret mRNA. I 2020 blev det fundet at små molekyler også kunne opnå dette resultat.

Desværre har det vist sig sværere at modificere telomerer inde i patienters kroppe end i cellekulturer. Kombineret med nødvendigheden af, at telomer‑regenerering skal være transient (for at undgå kræftrisici), har dette gjort telomer‑resetting noget bagud i forhold til epigenetisk foryngelse.

Livsstil & metaboliske ændringer

Det er naturligvis kendt, at en sund livsstil kan hjælpe dig med at leve længere. Men denne idé kan gå længere.

For eksempel er det bevist, at kalorierestriktion (at spise mindre energirig mad) kan udvide levetiden markant hos laboratoriemus. Endnu mere interessant er, at kalorierestriktion (40 % færre kalorier) hos aber, vores nære evolutionære slægtninge, også har vist en meget yngre blod‑metylationsprofil.

Uforstyrrede døgnrytmer (søvn & hvile) og regelmæssig motion har også vist sig at påvirke epigenetiske ændringer som DNA‑metylering.

Så mens optimering af vores genetik og nulstilling af alderen på eksisterende væv sandsynligvis er vejen til sand livsforlængelse, bør livsstil og kost også være vigtige overvejelser, når vi diskuterer levetid.

Omvendt ingeniørkunst af naturen

Aldring er en meget almindelig forekomst i dyrearter, men ikke i alle arter. For eksempel er en vandmand kaldet Turritopsis Dohrnii i alle praktiske henseender udødelig. Når den står over for fysisk skade eller sult, vender den tilbage til en polyp, et larve‑/embryonal stadium i vandmandens udvikling. Dette viser, at der ikke er nogen teoretisk grænse for, hvor meget et dyr kan forynge sig selv.

Selvfølgelig er mennesker meget mere komplekse organismer end vandmænd. Men hvirveldyr kan også leve meget længe. Grønlands hajer kan leve mindst 250‑500 år, så længe de ikke bliver såret og finder nok mad. Så nogle af disse hajer kan have været omkring, siden de første europæiske søfarere opdagede Amerika.

Grønlands hajer udgør en interessant studie, da de ikke udviser nogen af de almindelige træk blandt de fleste langlivede dyr:

• Små eller simple organismer som vandmænd eller muslinger.
• Lav aktivitet som skildpadder.
• Planteædere som elefanter.

Hajer generelt er også kendt for at have meget lave eller ingen forekomster af kræft og neurodegenerative sygdomme. Så at forstå deres genetik kunne gøre det muligt at replikere i mennesker, hvad der fungerer i hajer.

En dristig ekspedition af forskerne fra Tjekkiet til islandske farvande, der håndterede isnende temperaturer, hajer og endda jordskælv og vulkaner, gik for at indsamle genetiske data. De opdagede, at grønlands vand har unikke p53‑ og H2AX‑proteiner, begge proteiner der tidligere er blevet forbundet med ændring af levetid.

På meget lang sigt er det muligt, at vi finder ud af, hvordan vi permanent kan modificere vores kroppe for at efterligne den levetid og modstand mod kræft og sygdomme, som grønlands hajer har. Så selvom det er et mere fjernt perspektiv, kan idéen om genetisk at modificere den menneskelige race for at opnå århundreders levetid blive en realitet hurtigere end forventet.

Aktier med fokus på menneskelig levetid

1. Longeveron

Longeveron arbejder på celleterapier til reparation af beskadigede væv, degenerative sygdomme og virkningerne af aldring.

Dens hovedteknologi er Lomecel‑B™. Disse er celler indsamlet fra donorers knoglemarv, udvalgt og derefter masseproduceret. De er multipotente celler kaldet medicinale signalceller (MSCs) med kapacitet til at reparere beskadigede og/eller betændte væv.

Kilde: Longeveron

Virksomhedens pipeline fokuserer på 3 forskellige anvendelser for Lomecel‑B:

• Hypoplastic Left Heart Syndrome (HLHS), en medfødt fødselsdefekt.
• Alzheimers sygdom.
• Aging Frailty, en lavgradig kronisk pro‑inflammatorisk tilstand adskilt fra normale aldringseffekter.

Tidlige kliniske forsøgsresultater ser ud til at indikere en stigende overlevelsesrate for HLHS, en dosisafhængig forbedring af aldrings‑frailty og forbedret kognition og livskvalitet hos Alzheimers‑patienter.

Lomecel er en stamcellebaseret metode, der søger at vende aldring eller regenerere beskadigede væv. Denne tilgang ser ud til at være succesfuld og viser, at aldring i det mindste delvist kan korrigeres ved at erstatte beskadigede celler med “friske” stamceller.

2. Lineage Cell Therapeutics

Lineage producerer 200+ forskellige humane celletyper til implantation, startende med pluripotente celler og ved brug af en proprietær guidet differentieringsmetode.

Lineage har 2 potentielle produkter, der er veludviklede i fase 2 af kliniske forsøg, samt 3 andre i en tidligere fase.

Kilde: Lineage

Flagship‑produktet er OpRegen, i partnerskab med Genentech, som behandler øjenproblemer, herunder aldersrelateret makuladegeneration (AMD). Lineage modtog fra Genentech $50 M på forhånd og er berettiget til $620 M i milepælsbetalinger og tocifrede royalties. Det indledende forsøg opnåede hidtil uset retinal regenerering for 5/12 patienter.

Det andet, mere avancerede program er OPC1 (Oligodendrocyte Cell Transplants) for rygmarvsskader. Behandlingen kunne hjælpe med at beskytte rygmarven og dramatisk reducere antallet af patienter, der ikke viser forbedring. De indledende resultater har været opmuntrende, med mange patienter, der genvandt fornemmelser, som de sandsynligvis ikke ville have haft uden behandlingen.

Kilde: Lineage

“Jeg kunne hverken drikke, fodre mig selv, sende sms eller egentlig gøre noget; jeg eksisterede bare. Jeg levede ikke mit liv, jeg eksisterede.” – Kris Boesen, OPC1‑patient

På længere sigt kunne VAC‑platformen også være meget lovende. Ikke kun kunne den hjælpe med at bekæmpe kræft, men den kunne også anvendes til at skabe immunitet mod smitsomme sygdomme.

3. MeiraGTx Holdings

MeiraGTx (MGTX ) er et genterapifirma med fokus på aldring og bruger adeno‑associeret virus (AAV) som vektor til levering af gener. Fokus på AAV gør det muligt for virksomheden at udvikle meget tilpasselige terapier for forskellige patologier og celletype.

“Lille forskelle i kapsidproteiner kan modulere effektiviteten, hvormed forskellige kapsider leverer gener til forskellige celler, og dermed tillade udvælgelse af specifikke AAV‑kapsider for mest effektiv målretning af bestemte celletyper.”

Teknologien kommer også med en on/off “riboswitch”, der aktiverer det tilførte gen i patientens krop på efterspørgsel, hvilket giver et ekstremt højt kontrolniveau over genterapien.

Virksomheden er aktiv inden for 3 terapeutiske felter: okulært, neurodegenerativt (inklusive Parkinsons sygdom) og spytkirtelsygdomme.

I december 2023 indgik MeiraGTx en aftale om køb af aktiver til $415 M med Janssen for sin X‑linked retinitis pigmentosa (XLRP)‑behandling. Virksomheden har også 2 andre igangværende okulære kliniske forsøg i partnerskab med Janssen.

Kilde: MeiraGTX

Det ekstreme kontrolniveau over aktiveringen af MeiraGTx‑teknologiens genterapi kan være yderst relevant for fremtidige levetidsterapier. Vi kan forestille os, at CAR‑T‑ eller epigenetiske regenereringseffekter kan modulere på denne måde, hvilket reducerer risikoen for uønskede bivirkninger, som ofte hindrer anti‑aldringsterapier.

Dette er tydeligt noget, som virksomheden sigter efter, da den allerede arbejder på et ribo‑CAR‑system, med immunceller aktiveret på efterspørgsel af riboswitch‑teknologien, i en dosisafhængig måde, hvilket også kunne anvendes til CAR‑T‑terapier i kræftbehandling.