Genterapi: Åbning af innovationer inden for kræftbehandling, -detektion og lægemiddeludvikling

Historien om at bruge gener som et redskab til at behandle mennesker går næsten fem årtier tilbage og markerer et afgørende øjeblik i medicinsk videnskab. 

I 1972 blev begrebet genterapi første gang betragtet som en behandlingsform. Denne banebrydende idé blev præsenteret i en artikel med titlen “Genterapi for menneskelige genetiske sygdomme?\” offentliggjort i tidsskriftet Science og skrevet af T Friedman og R Roblin.

I den artikel hævdede forfatterne, at \”genterapi kan forbedre nogle menneskelige genetiske sygdomme i fremtiden.\” De opfordrede til fortsat forskning \”rettet mod udviklingen af teknikker til genterapi.\” Denne opfordring til forskning markerede begyndelsen på en ny æra inden for genetisk medicin.

Faktisk tog det yderligere 18 år, før den første genterapiundersøgelse på mennesker fandt sted i 1990. Denne undersøgelse var et betydeligt skridt fremad og banede vejen for yderligere fremskridt. I 2003 blev en anden stor milepæl nået med færdiggørelsen af Human Genome Project.

Startet i oktober 1990 og afsluttet i april 2003 betragtes Human Genome-projektet som en af de største videnskabelige bedrifter i menneskehedens historie for at have genereret den første sekvens af det menneskelige genom.

Efter denne sti af videnskabelig fremgang blev en anden milepæl nået, da Kina godkendte den første genterapi til behandling af hoved- og halskræft.

Da denne udvikling markerer begyndelsen på den række behandlingsmuligheder, vi diskuterer her, lad os se nærmere på den i detaljer. 

Det første godkendte genterapiprodukt til kræft

I 2003 godkendte China Food and Drug Administration (CFDA) Gendicine, en rekombinant menneskelig p53-adenovirus, udviklet af Shenzhen SiBino GeneTech Co. Ltd. Den kom på det kommercielle marked som et genterapiprodukt til behandling af hoved- og halskræft. Terapien er designet til levering via minimalt invasiv intratumoral injektion samt via intracavital eller intravaskulær infusion. 

En videnskabelig gennemgang, der undersøgte terapien i de første 12 år, fandt, at virksomheden havde produceret 41 batcher af Gendicine og 169.571 flasker. Imponerende kunne terapien leveres uden alvorlige bivirkninger, bortset fra en vektor-associeret forbigående feber hos 50‑60 % af patienterne, som kun varede et par timer.

Efterfølgende genterapiundersøgelser

Efter Kinas succesfulde anvendelse af genterapiundersøgelsen fortsatte fremskridtene. I 2005 startede den første genterapiundersøgelse i hæmofili B ved brug af AAV-vektorteknologi. 

AAV-vektorer fungerer som bioengineerede værktøjer til at transportere og levere genetisk materiale sikkert til berørte væv og celler ved hjælp af et ikke-omsluttet virus. I 2017 godkendte USA derefter den første genterapi for en genetisk sygdom, der er kendt for at forårsage blindhed. 

Med yderligere videnskabelige fremskridt på dette område er det tydeligt, at genbaserede behandlinger vil åbne nye horisonter for behandling af maligniteter så alvorlige som dem, der forårsages af forskellige former for kræft. 

Men før vi dykker dybere ned i dette område, er det vigtigt at forstå, hvad de forskellige genbaserede terapirelaterede termer betyder, herunder genetisk ingeniørkunst, genom, genomik og genomsekventering. 

Hvad er genetisk ingeniørkunst?

National Human Genome Research Institute definerer genetisk ingeniørkunst som en proces, der \”bruger laboratoriebaserede teknologier til at ændre DNA-sammensætningen af en organisme.\” 

Ændring af DNA-sammensætningen kan ske på forskellige måder og omfatter en række teknikker. Det kan ændre et enkelt basepar, slette et helt DNA-område for at erstatte det med et nyt segment, eller endda arbejde på tværs af arter, hvor et gen fra én art introduceres i en organisme af en anden art. Denne alsidighed i genetisk ingeniørkunst har gjort den til et vigtigt værktøj i hænderne på leverandører af kræftterapiløsninger.

Hvad er genomik?

Genomik er studiet af gener og fokuserer på at forstå, hvordan alle en persons gener interagerer med hinanden og med personens miljø. Dette felt involverer en dybdegående undersøgelse af forskellige komponenter, herunder DNA, celler, histoner, nukleosomer og kromosomer. Begrebet ‘genomik’ er afledt af ‘genom’, som refererer til en organismes komplette DNA-sæt. Hver celle i den menneskelige krop indeholder en fuld kopi af næsten 3 milliarder DNA-basepar.

Klik her for at lære alt om investering i genomik og CRISPR.

Hvad er genomsekventering?

Genomer er genetiske koder, der hjælper med at skelne den ene organisme fra den anden. Ligesom hver menneske har forskellige fingeraftryk, har alle organismer en unik genetisk kode. Derfor hjælper genomsekventering med at genkende de unikke identifikationsmønstre for hver særskilt organisme, hvad enten det er en bakterie, en plante eller et pattedyr. 

Fire hovedkomponenter udgør tilsammen genomsekventering som en helhedsproces: 

• DNA fragmentering
• DNA-barkodning
• DNA-sekventering
• Analyse af data

Med alle disse genundersøgelsesværktøjer, der er udviklet gennem årene, har det videnskabelige og medicinske samfund opnået stor succes med at behandle livstruende tilstande, herunder kræft. I de næste afsnit vil vi se, hvordan genbaseret manøvrering fører os i vores bestræbelser på at opdage og behandle kræft. 

Kraften af kræft: Kejseren af alle sygdomme

Den indiskfødte amerikanske læge og onkolog Siddhartha Mukherjee kaldte passende kræft for alle sygdommes kejser i sin bog fra 2010, en beskrivelse der forbliver slående i betragtning af sygdommens indvirkning. I forlængelse af denne holdning anslår American Cancer Society, at næsten to millioner nye kræfttilfælde og mere end 600.000 kræftdødsfald i USA alene i 2022.

Ifølge en anden undersøgelse fra 2020 var lungekræft den førende årsag til kræftdødsfald globalt med anslået 1,8 millioner dødsfald (18 %), efterfulgt af tyktarms- (9,4 %), lever- (8,3 %), mave- (7,7 %) og kvindelige brystkræft (6,9 %). 

På et mere bekymrende plan forudså undersøgelsen en 47 % stigning i den globale kræftbyrde sammenlignet med niveauet i 2020. Den projicerede 28,4 millioner tilfælde i 2040, mere end 9 millioner flere end de 19,3 millioner tilfælde, der blev observeret i 2020. 

Tallene tegner et alvorligt billede, og det er vigtigt at styrke innovative indsatser i tidlig påvisning af kræft, så læger får tilstrækkelig tid til at adressere deres grundårsager og helbrede dem. Lovende har flere genbaserede indsatser givet positive resultater i den retning. 

Virksomheder, der udnytter genomsekventering til kræftdetektion og -behandling

1. SeekInCare

SeekInCare, en løsning fra SeekIn Inc., er en blodbaseret multi-kræftdetektionstest, der kan påvise mere end tyve kræfttyper. Denne avancerede løsning udnytter helgenomsekventering fra cellefri DNA, en teknologi der er central for dens diagnostiske evne. 

Som defineret af Centers for Disease Control and Prevention er helgenomsekventering en laboratorieprocedure til at bestemme rækkefølgen af baser i en organismes genom. Nukleotidbaser udgør den unikke genetik for en organisme. 

Forskerne undersøgte testens effektivitet på 617 kræftpatienter og opnåede bemærkelsesværdige resultater. De kunne identificere 404 af dem med en sensitivitet på 65,5 % og en specificitet på 97,9 %. Resultaterne viste, at jo højere kræftstadium, desto højere var testens sensitivitet. Mens den var 46,9 % for stadium I, steg den til 81,8 % for stadium IV. 

I en prospektiv real-world-undersøgelse udført blandt 1.203 patienter gav testen en sensitivitet på 60,0 % og en specificitet på 96,1 %. 

Grundlagt i begyndelsen af 2018 er SeekIn Inc. et biotekfirma, der fokuserer på tidlig påvisning af blodbaseret pan-kræft. Det tror på, at tidlig påvisning af kræft kan føre til en reduktion i dødeligheden med 15 %. 

Udover SeekInCare har den også løsninger som SeekInCure og SeekIn Clarity. SeekInCure overvåger kræfttilbagefald og vurderer risikoen for postoperativ kræftpatienter. For at opfylde sit mål baserer løsningen sig på at overvåge variationen i kræftgenomet i patienternes cellefri DNA. 

SeekInClarity hjælper med monitorering af behandlingsrespons. I sin bestræbelse kortlægger SeekInClarity det panoramiske kræftgenom ved hjælp af lavdækkende helgenomsekventering (sWGS)-data. 

Med hovedkontor i Kina er SeekIn et privat ejet selskab, der i 2018 modtog engelfinansiering fra Green Pine Capital Partners og en anden investor. Finansieringsbeløbet er ikke offentliggjort. 

2. Editas Medicines

Editas Medicine (EDIT ) udnytter genredigering til at udvikle lægemidler til kræft og andre alvorlige sygdomme. Dens SLEEK genredigeringsmetoder hjælper med at udvikle næste generation af celleterapilægemidler til kræft. Editas har sin proprietære konstruerede AsCas12a-nuklease, som gør det muligt at levere høj effektivitet, multi-transgen knock-in af inducerede pluripotente stamceller (iPSCs), T-celler og naturlige dræberceller (NK-celler). 

For nylig offentliggjorde Editas sine Q3 2023-resultater, som giver indsigt i virksomhedens finansielle præstation i denne periode. For de tre måneder, der sluttede den 30. september 2023, registrerede selskabet mere end 5 millioner USD i samarbejds- og andre forsknings- og udviklingsindtægter. Derudover udgjorde indtægterne for de ni måneder, der sluttede den 30. september 2023, mere end 18 millioner USD.

3. Beam Therapeutics

I december 2022 ophævede den amerikanske Food and Drug Administration (FDA) den kliniske hold og godkendte ansøgningen om Investigational New Drug (IND) for BEAM-201 til behandling af tilbagevendende/resistent T-celle akut lymfoblastisk leukæmi (T-ALL)/T-celle lymfoblastisk lymfom (T-LL). Beam-201 var en anti‑CD7, multiplex‑redigeret, allogen chimerisk antigenreceptor‑T‑celleudviklingskandidat fra Beam Therapeutics (BEAM ), kendt for at udvikle præcisionsgenetiske lægemidler gennem base‑redigering.

For de tre måneder, der sluttede den 30. september 2023, registrerede Beam Therapeutics Inc. licens- og samarbejdsindtægter på mere end 17 millioner USD. For de ni måneder, der sluttede den 30. september 2023, var selskabets indtægter på mere end 61 millioner USD, en betydelig stigning fra næsten 41 millioner USD optjent i de første ni måneder af 2022. 

Ud over velkendte børsnoterede virksomheder som Beam og Editas, der udfører genetisk konstruerede løsningsforsøg for kræft, pågår der også akademisk og organisatorisk forskning. Mange af dem lover at åbne spændende muligheder for i væsentlig grad at helbrede eller reducere kræftens trussel i fremtiden. 

Klik her for at se, hvordan Beam Therapeutics sammenlignes med en anden førende genredigeringsspiller, CRISPR Therapeutics. (CRSP )

En tidlig påvisningsmetode for bugspytkirtelkræft

Et team af forskere fra USA, Kina, Sydkorea og Japan har udviklet og testet et biomarkørpanel, der kan påvise små mængder RNA-genetisk materiale, som frigives fra bugspytkirtelkræftceller og cirkulerer i blodbanen. Disse kaldes cirkulær RNA eller circRNA. 

Forskerne har udnyttet genom-omfattende udtryksprofilering for at udføre en omfattende gennemgang af patientprøver, hvilket førte til opdagelsen af bugspytkirtelkræft-biomarkører baseret på circRNA. Det vil hjælpe med at skelne bugspytkirtelkræfttumorer fra normale vævsprøver i kroppen hos patienter med tidlig fase af bugspytkirtelkræft. Ifølge undersøgelsen udviste testen \”robust diagnostisk nøjagtighed\”.

Erkut Borazanci, MD, forskningsdirektør for Cancer Research Division ved HonorHealth Research Institute, uddybdede yderligere betydningen af metoden. Han sagde:

\”Når bugspytkirtelkræft opdages tidligt, er overlevelseschancen meget større end ved diagnose i et avanceret stadium. Derfor er der et stort behov for at udvikle nye metoder til at påvise bugspytkirtelkræft.\” 

Denne metode er det rette skridt mod at udvikle en sådan ny metode.

Genbaserede opdagelser og fremtiden for kræftbehandling

Uden tvivl er gener kernen i vores fysiologiske eksistens, hvilket understreger kompleksiteten og vigtigheden af genetisk forskning. Arbejde med gener kræver derfor sofistikerede metoder. Men når det udføres omhyggeligt, har tilgange som genetisk ingeniørkunst, genomsekventering og andre genbaserede terapier potentialet til i betydelig grad at befri os fra kræftrisikoen.

Det handler dog ikke kun om helbredelse, da det også hjælper med at opdage mange kræftformer tidligt. Og tidlig påvisning er ofte det, der hjælper med at udrydde kræften ved roden. 

For at genterapibaserede behandlinger skal blive mere succesfulde på lang sigt, skal de tackle visse udfordringer. De skal håndtere udfordringer relateret til prøver, udfordringer specifikke for næste generations sekventering og sekventering af en ikke-malign sammenligningsgruppe. Computationale analyser og variantfortolkning kan også udgøre forhindringer. 

Alle disse udfordringer kan dog håndteres effektivt gennem innovativ forskning og samarbejde mellem forskningsinstitutter, læger og onkologer, sundhedscentre og lægemiddelproducenter. Behandlingen må ikke påvirke de ikke-kræftfulde områder og bør ikke indføre fysiologiske ændringer, der kan vise sig skadelige på lang sigt, selvom kræften er helbredt på kort sigt. 

I de kommende dage kan vi forvente at se flere FoU-midler strømme ind i området for genbaserede terapier mod kræft, med farmaceutiske industrier verden over, der forventes at investere mere. Dette er afgørende, da omfanget er betydeligt stort, og vi har brug for skalerbare og sikre løsninger. 

Klik her for listen over de fem bedste genomsekventeringsvirksomheder.