RNA-baserede terapier får stigende opmærksomhed: Hvad er investorernes muligheder?

En ny forståelse

Når man ser på cellens mekanik, kan vi opsummere processen således:

• DNA er skabelonen/instruktionsmanualen.
• RNA er den faktiske ordre, der gives.
• Proteiner fremstilles i henhold til RNA’s ordrer og er de “maskiner”, der faktisk udfører de nødvendige opgaver i kroppen.

Kilde: Ark Invest

Hvert af disse niveauer kan modificeres til terapier. Denne fokuserede tilgang kaldes bredt præcisionsbehandling, noget vi for nylig forklarede i detaljer i artiklen “Præcisionsbehandlinger kunne 6x fra 500 milliarder til 3 trillioner inden 2030”.

Det var først for nylig, for mindre end 20 år siden, at forskere virkelig begyndte at forstå, hvordan disse 3 niveauer af “kodning” fungerer i vores kroppe. Og endnu sjældnere har de haft praktiske værktøjer og billige nok metoder til at designe medicin med dem. I 2003 kostede sekventering af et menneskeligt genom 1 mia. dollars. I dag ligger prisen på 600‑1.000 dollars. Målet er at nå en pris på 100‑200 dollars inden for få år.

Et nyt terapeutisk paradigme

Den første konsekvens af al denne nye viden er, at vi nu forstår den grundlæggende årsag til mange sygdomme. Et defekt protein, et manglende gen eller et specifikt hormon, der ikke udfører sin funktion korrekt. I stedet for blindt at ændre kroppens kemi og håbe på det bedste, ved vi, hvad der er galt.

Den anden konsekvens er, at den farmaceutiske industri kan vende sig mod den klassiske tilgang. Den kan nu starte med, hvad der er galt i kroppen, og sigte mod at rette det.

RNA’s unikke egenskaber

DNA kan løse genetiske sygdomme, men RNA er mere alsidigt. Det kombinerer mange unikke fordele i forhold til andre typer af præcisionsbehandlinger:

• Det er fuldstændigt “programmerbart”, da RNA-sekvensen kan skrives og programmeres til et specifikt formål, på samme måde som digital kode.
• I stand til let at komme ind i mål som indersiden af celler, især sammenlignet med proteiner, der blokeres af cellemembraner.
• Modulerbart: forskellige koncentrationer eller alternative versioner kan modulere terapeutiske resultater
• Alsidigt: RNA har mange forskellige funktioner i celler og kan derfor anvendes på flere måder til medicinske formål. Der findes mange forskellige typer RNA: mRNA, RNAi, snRNA, miRNA, osv… (hvis du ønsker en meget teknisk forklaring på alle RNA-typer, kan du læse denne Nature-artikel fra 2022 )

Vækst i RNA-terapier

Patenter på RNA-teknologier tog først fart i 2005 og accelererede derefter. Klinisk forsøgs-pipeline modnede langsomt, med fase II, der blev mere udbredt i 2010, og fase III i 2017.

Antallet af RNA-terapier under udvikling i 2022 var næsten 600, sammenlignet med knap 200 i 2010.

Kilde: Ark Invest

RNA’s “programmerbare” aspekt gør den meget mere forudsigelig og let at forstå. Det muliggør en meget hurtigere udviklingscyklus, hvilket reducerer omkostningerne ved lægemiddeludvikling. RNA-terapier koster i gennemsnit 1,25 mia. dollars at udvikle og kun 5 år, sammenlignet med over 2 mia. dollars og 10 år for kemiske lægemidler og antistoffer.

Kilde: Ark Invest

RNA-teknologier og virksomheder

mRNA-vacciner

mRNA-vaccinen er den mest kendte mRNA-teknologi på grund af Covid-19. Den fremhævede også styrken ved denne teknologi, idet man kan “kode” et vaccine på blot få uger, så snart virusets genom var sekventeret.

Teknologien udvides nu til mange andre patogener ud over Covid. Den er også en god kandidat til mange sjældne sygdomme og kræftbehandlinger. De åbenlyse ledere er,

1. BioNTech

BNTX Prisdiagram

2. Moderna

MRNA Prisdiagram

Vi diskuterede i detaljer fremtiden for mRNA-terapier i “The Next Application for mRNA Technology: Cancer Therapies“.

RNA-interferens (RNAi)

Ikke al RNA bruges til at producere proteiner. Nogle RNA skabes for at interagere med andre RNA-molekyler og kaldes RNAi (for RNA-interferens). Det kan annullere aktiviteten af et defekt gen eller reducere produktionen af et uønsket protein.

Onpattro og 3 andre FDA-godkendte lægemidler for sjældne sygdomme, kommercialiseret af Alnylam (ALNY), er baseret på sådan teknologi.

Der findes også andre RNAi-lægemidler under udvikling, hvoraf 5 har nået fase III i kliniske forsøg:

• Fitusiran, af Sanofi (SNY) & Genzyme (privat)
• Nedosiran af Dicerna Pharmaceuticals (privat)
• Teprasiran af Quark Pharmaceuticals (privat)
• Tivanisiran af Sylentis S.A. (privat)
• Vutrisiran af Alnylam (ALNY)

RNAi-teknologien er kun i begyndelsen. Mere avancerede metoder udvikles, især for at muliggøre mere præcis aktivitet af RNAi-molekylet eller for at begrænse behovet for en bærer som lipidvesikler, der også bruges i mRNA-vacciner.

En af lederne i den retning er det koreanske Olix Pharmaceutical (226950.KQ), som udvikler cell penetrating asymmetric siRNA (cp-asiRNA) og har nogle produkter i fase II af kliniske forsøg.

Du kan læse mere om RNAi-terapier i denne artikel:RNAi-baserede terapeutika og nye RNA-bioengineeringsteknologier.

RNA-splicing / Antisense-oligonukleotider (ASOs)

Noget RNA modificeres, før det bruges som skabelon til proteinproduktion, en proces kaldet “splicing”. Sådan splicing kan bruges til at fjerne defekte dele af et gen i visse genetiske sygdomme. For eksempel bruger følgende lægemidler denne teknologi:

• Eteplirsen, kommercialiseret af Sarepta Therapeutics (SRPT)
• Spinraza, kommercialiseret af Biogen(BIIB).

Denne teknologi er især lovende for neurologiske lidelser og kan have potentiale til at behandle Parkinsons sygdom eller Huntingtons sygdom, selvom et forskningsprogram for Huntingtons sygdom fra Roche og Wave Therapeutics blev stoppet i 2021.

micro-RNA (miRNA) & antisense-RNA (asRNA)

MicroRNA og antisense-RNA er naturligt forekommende RNA, der ikke koder for nogen gener. I stedet regulerer de aktiviteten af standard-mRNA på en ret lignende måde som RNAi.

Både miRNA og asRNA er blevet opdaget at være involveret i flere sygdomme. Behandling kunne give en genbalance

• Regulus(RGLS), virksomheden, blev oprindeligt oprettet som et fælles venture af RNAi-lederen Alnylam (ALNY) og Ionis Pharmaceuticals (IONS). Dette blev gjort for at Regulus kunne udnytte og kombinere eksklusive licenser til patenter fra begge virksomheder. Den har ét lægemiddel i fase I for nyresygdom.
• Ionis Pharmaceuticals(IONS) er en leder inden for antisense-RNA-terapier. Den har i øjeblikket 3 kommercialiserede lægemidler og en rig pipeline af potentielle nye lægemidler, hvoraf 9 er i fase III af kliniske forsøg:
  • 12 neurologiske terapier.
  • 8 kardiovaskulære terapier.
  • 3 sjældne sygdomsterapier.
  • 8 andre sygdomme (Hepatitis B, nyresygdomme osv…)