CRISPR Therapeutics mod Editas Medicine

Genredigeringens Hype

Genredigering har i en længere periode været hyldet som den nye front i medicin. Det højeste entusiasme blandt investorer på dette område var i begyndelsen af 2020, med de relaterede aktier, der er kølet af siden. Uanset markedssentimentet er genredigering stadig en stor sag for medicinske og farmaceutiske virksomheder samt patienter og læger.

Genredigering er det næste skridt efter genbehandlinger. Genbehandlinger tilføjer en sund gen til genomet, men lader den defekte gen blive på plads. Redigering, til gengæld, reparerer den fejlende gen.

To af de førende virksomheder i sektoren er CRISPR Therapeutics (CRSP ) og Editas Medicine (EDIT ).

Hvilken af dem, hvis nogen, skal du vælge som investering?

Hurtig Introduktion til CRISPR Genredigering

Mange sygdomme skyldes defekte gener, der fører til ikke-funktionelle organer eller biokemiske processer. De er meget ofte svære at kurere sygdomme. Infektionssygdomme kan løses ved at dræbe patogener. Andre problemer kan løses gennem kirurgi eller medicin. Men når fejlstedet er i hver enkelt celle og kræver, at kroppen ændres på DNA-niveau, er det meget sværere.

I lang tid troede man, at den eneste løsning var genredigering i tidlige embryo-stadier for at løse problemet, når der kun var en celle eller, i hvert fald, kun få hundred stemceller. Selv da var det svært at indsætte en ny, fungerende gen i defekte celler, da den tilfældige indgang af den nye gen kunne beskadige andre dele af genomet.

Dette var, indtil CRISPR-Cas9-systemet blev opdaget. Det kan bruges til at målrette en bestemt plads i genomet. Og derefter gøre næsten alt, molekylærbiologer ønsker, fra at slå en gen ud, slette den helt eller også redigere den. Det kan også indsætte, på en kontrolleret måde, helt nye genetiske sekvenser.

Kilde: CRISPR Therapeutics

Dette ændrede alt. Tidligere metoder var for grove til at være effektive eller sikre for de fleste patienter. CRISPR bringer molekylærbiologien til det næste niveau, hvilket gør, at præcis og in-vivo genredigering kan blive gentaget og forudsigeligt.

Ud over CRISPR-Cas9 har forskere også opdaget CRISPR-Cas12. Det har lidt andre karakteristika, der måske kan være bedre i visse tilfælde, som f.eks. redigering af multiple gener på én gang. Eller for celler, der ikke tåler Cas-9 godt.

Mens CRISPR Therapeutics foretrækker Cas9, foretrækker Editas Medicine en version af Cas12. Hvis du er teknisk sindet og ønsker at lære mere om forskellen på de 2 CRISPR-systemer, anbefaler jeg at læse denne videnskabelige publikation og denne artikel.

CRISPR Therapeutics’ Teknologi

Virksomheden blev grundlagt i 2013 under navnet Inception Genomics og gik offentligt i 2016.

En af grundlæggerne af CRISPR Therapeutics er Emmanuel Charpentier, opdageren af CRISPR-Cas9 og Nobelprisen i kemi i 2020 for denne opdagelse. Så det er sikkert at antage, at virksomheden har et stærkt hold på den videnskabelige side af CRISPR-baseret genredigering.

Dets teknologi er baseret på CRISPR-Cas9, hvilket muliggør redigering af præcist målrettede genomsætsninger.

Editas Medicine’s Teknologi

Editas Medicine blev grundlagt i 2013 og gik offentligt i 2016. Det startede oprindeligt med at arbejde med Cas9, men er nu fokuseret på en proprietær version af Cas12, som de har udviklet: AsCas12a.

Vi har dækket i detaljer de unikke kapaciteter af Cas-12a i en dedikeret artikel. For at resumere det kort:

• Hard-to-løse problemer med Cas9 kunne være løselige med Cas12a
• Det resulterer i en højere chance for, at genredigering sker end med Cas9.
• Flere end en gen kan modificeres på én gang med CAs12a

CRISPR Therapeutics Pipeline

Blodsygdomme

CRISPR Therapeutics har gjort det mest fremskridt på 2 sygdomme, Beta-thalassemi og sickle cell sygdom (SCD).

Dette bruger en “ex-vivo”-teknik: stamceller fra patienterne indsamles, modificeres/repareres med CRISPR-Cas9 og genindføres i kroppen.

Begge er under kliniske forsøg i samarbejde med Vertex. I juni 2022 afslørede resultater fra et klinisk forsøg, at 42/44 patienter med thalassemi var fri for behov for blodtransfusion, med de 2 andre, der krævede langt mindre blodtransfusion.

Ingen alvorlige bivirkninger blev fundet hos SCD-patienter. To thalassemi-patienter havde alvorlige bivirkninger, der siden er blevet helbredt.

Samlet set synes blodterapien, der bruger CRISPR-Cas9, at være en succes, og sikkerhedsprofilen er acceptabel, når man tager i betragtning, hvor livstruende og svære at leve med disse sygdomme er. Du kan lære mere om erfaringen fra den helbredte patient i denne podcast, der interviewer en af deltagerne i forsøget.

Oncologi

En anden anvendelse af CRISPR Therapeutics’ teknologi er kræftbehandling. Idéen er at bruge modificerede immunceller til at angribe kræftceller. Indtil nu har celler fra patienten måttet være genetisk modificerede, hvilket tog flere uger, hvilket ofte kan være for sent for en patients hurtigt forværrende helbred.

I stedet udvikler virksomheden en modificeret celle, der kan produceres på forhånd og kan tilpasse alle patienter. Metoden til at målrette kræftcellen er ikke ny, men muligheden for at starte behandlingen med det samme er. Muligheden for at producere en batch af produkter til hundredvis af patienter på én gang er også værdifuld, da det kan reducere kompleksiteten og omkostningerne ved denne terapi.

Virksomheden har i øjeblikket 8 kandidater i pipeline, hvoraf 2 allerede er i kliniske forsøg.

Diabetes

CRISPR Therapeutics samarbejder også med virksomheden ViaCyte om at forbedre deres produkt. ViaCyte har til formål at helbrede type-1 diabetes. Dette er en sygdom , der rammer 8 millioner mennesker og kræver livslang behandling med insulin.

Problemet med ViaCytes nuværende design er, at det kræver en livslang immunsuppressionsbehandling, der kommer med sine egne risici og problemer. Dette reducerer markedsstørrelsen for ViaCyte betragteligt.

Med hjælp fra CRISPR søger ViaCyte at omdanne sin løsning til en livslang kur for alle type-1 diabetikere.

Lovende er, at samme idé kan bruges til mange andre sygdomme, hvor en bestemt type celle skal erstattes. Dette kan inkludere type-2 diabetes, , der rammer mere end 6% af verdens befolkning, samt hepatitis, cirrhose eller andre degenererende sygdomme.

In-vivo Teknikker

Hver af disse 3 anvendelser bruger “ex-vivo”-teknikken til at modificere celler i et laboratorium og genindføre dem i patienterne. Dette er ikke muligt for visse sygdomme, f.eks. muskelsygdomme eller lungesygemme. Så CRISPR Therapeutics forsøger også at modificere patienternes celler direkte i kroppen, med såkaldte “in-vivo”-teknikker. Dette bruger enten virus som vektorer eller mRNA-teknikker, der ikke er ulig mRNA-vacciner.

Dette målretter en bred vifte af sygdomme, herunder muskeldystrofi og cystisk fibrose (begge i samarbejde med Regeneron), hæmofili (i samarbejde med Bayer) og hjertesygemme.

På længere sigt forventer CRISPR Therapeutics, at in-vivo-teknologien bliver deres flagskib og centrum for deres kommercielle strategi, “i stand til at løse 90% af de mest almindelige svære monogenetiske sygdomme” (se side 35)

Kliniske Forsøg

Samlet set har CRISPR Therapeutics gjort betydelig fremskridt.

Det ansøger i øjeblikket om godkendelse af sine blodterapi-produkter, der kan omfatte op til 30.000 patienter i USA og EU. Godkendelse er aldrig en sikker sag, men offentliggjorte data i sommeren 2022 viser liv-forandrende effektivitet og en acceptabel sikkerhedsprofil. Det er sandsynligt, at produktet kan blive godkendt til svære tilfælde i hvert fald. Dette burde være en stærk katalysator for aktien, da det ville være den første produktgodkendelse for CRISPR Therapeutic.

Yderligere forbedring kan udvide dette marked til 166.000 patienter eller endda 450.000, hvis in-vivo-metoden viser sig at være succesfuld (se den linkede præsentation side 8).

Kræftbehandlingsforsøgene er stadig i de tidlige faser, så det er umuligt at forudsige udfaldet. Foreløbige data har været opmuntrende.

Diabetbehandlingerne gik i forsøg den 2.^{februar 2022}. Så det er for tidligt at dømme det, men resultater fra dette forsøg kan være en anden stærk katalysator for aktien i 2023.

Editas Medicine Pipeline

Øjensygdom

Editas Medicine arbejdede tidligere på at helbrede blindhed på grund af Leber congenital amaurosis 10 gennem sin EDIT-101-behandling. Fase 1/2 klinisk forsøg gik godt og viste, at konceptet var gennemførligt.

Men Editas søger nu at licensere sin teknologi til denne sygdom og fokusere udelukkende på sin egen blodsygdomsbehandling. Det synes, at den strategiske omorientering skyldes:

1. Denne behandling afhængiger af Cas9-metoden, noget, virksomheden ikke er interesseret i at bruge fremover.
2. Det efterlader den eksisterende pipeline afhængig udelukkende af AsCas12a, som ikke er genstand for nogen tvivl om patenter og IP, i modsætning til Cas9-teknologier.
3. Det er en meget niche-anvendelse, med kun 1.500 relevante patienter i USA.

Blodsygdom

Editas fokuserer nu på Sickle Cell Disease (SCD), og går dermed direkte i konkurrence med CRISPR Therapeutics’ egen genredigering til SCD.

Editas’ strategi er at regne med den udviklede AsCas12a CRISPR-system, der leverer en overlegen redigeringseffektivitet og specifikation end konkurrenternes system, der bruger Cas9.

Virksomheden bruger AsCas12a til at aktivere fosterhæmoglobingener i voksne, hvilket producerer fungerende fosterhæmoglobin til at erstatte det, der ikke fungerer i tilfælde af SCD.

Andre mål

Virksomheden har også programmer i tidlige faser i onkologi (kræft) i samarbejde med BMS og Immatics. Andre organer bliver også forsket, sandsynligvis for in-vivo-terapier. Lidt er blevet afsløret om disse programmer indtil nu.

Kliniske Forsøg

Det første forsøg på SCD-behandling på 2 patienter har vist en god sikkerhedsprofil i resultaterne offentliggjort i december 2022. De første resultater viser også, at konceptet er gennemførligt, idet hæmoglobinniveauerne i patienternes blod er steget betragteligt, og symptomerne på sygdommen er reduceret eller fjernet. Data fra yderligere patienter skal offentliggøres i midten af 2023.

Næste skridt er at inkludere 40 patienter i et klinisk forsøg i fase 1/2, med de første resultater forventet ved udgangen af 2023.

Finanser og Vurdering

1. CRISPR Therapeutics

CRISPR Therapeutics’ vurdering i begyndelsen af 2023 er betydeligt reduceret fra et højdepunkt på 13,7 milliarder dollars i januar 2021.

CRSP Prisdiagram

Da virksomheden endnu ikke har et kommercielt produkt, afhænger det af sin kontantbeholdning og aftaler med større farmaceutiske virksomheder.

For eksempel registrerede det 912 millioner dollars i omsætning fra sin samarbejdsaftale med Vertex i 2021. Dette kan sammenlignes med 438 millioner dollars i forsknings- og udviklingsudgifter og 102 millioner dollars i administrative udgifter i samme år. Med kun 500 ansatte synes virksomheden at være ret lean, effektiv og fokuseret på innovation.

Virksomheden har ca. 2 milliarder dollars i kontantbeholdning, hvilket burde dække virksomhedens behov op til 2024. Den har ingen betydelige gæld eller passiver ud over nuværende operationelle passiver og lejeaftaler for sine produktionsfaciliteter.

Samlet set er virksomhedens finanser sunde, selv om det måske kan være nødvendigt at rejse mere kapital på et tidspunkt, hvis dens sickle cell sygdom og thalassemi-lægemidler ikke hurtigt godkendes. I denne henseende burde den højere aktiekurs i 2021 have været bedre udnyttet til at rejse kapital end at risikere den nuværende lavere vurdering.

2. Editas Medicine

Ligesom de fleste biotek-virksomheder er Editas Medicines vurdering betydeligt lavere end dens højdepunkt på 5,6 milliarder dollars i januar 2021.

Med hensyn til modningsgraden af dens pipeline er Editas kun lige begyndt at lancere de 40+ patientforsøg, som CRISPR Therapeutics allerede har afsluttet. Så det er sandsynligt, at det ligger 1-2 år efter, når det kommer til mulig kommerciel udnyttelse.

Virksomheden havde et underskud på 193 millioner dollars i 2021, hvoraf 142 millioner dollars blev brugt på forskning og udvikling. Da den nu har 507 millioner dollars i kontantbeholdning, er dens likviditet tilstrækkelig for hele 2023, selv når man tager den ekstra omkostning ved det indgående kliniske forsøg i betragtning.

Editas Medicine kan måske have brug for ekstra finansiering, før det når kommerciel udnyttelse, men dette vil sandsynligvis ikke være årsag til en alvorlig udvandning af aktionærer, takket være den solide nuværende kontantbeholdning. Det udstedte aktier til en værdi af 203 millioner dollars i 2020 og 249 millioner dollars i 2021, hvilket var en god udnyttelse af den dengang højere aktiekurs.

Samlet set er Editas Medicine på et tidligere stadium end CRISPR Therapeutics. Men takket være sin fokuserede tilgang, der kun omfatter én behandling og én sygdom, har den en lignende risikoprofil, når det kommer til kontantbeholdning og risiko for udvandning.

Hvilken skal du vælge?

CRISPR Therapeutics er sektorens leder, der nyder godt af sin first-mover-fordele, idet det blev grundlagt af opdageren af Cas9-teknologien. Det har også en langt bredere pipeline, der dækker SCD og andre blodsygdomme, kræft og endda diabetes. Så dens samlede potentiale marked er langt bredere.

Det er også mere avanceret i sine kliniske forsøg og har en realistisk chance for at se mindst ét produkt kommercielt udnyttet inden for en 12-24 måneders periode.

Hvor CRISPR Therapeutics måske mangler, er i sin afhængighed af Cas9-teknologien, der måske er bedre forstået, men lidt mindre effektiv i længden. Det er svært at bedømme, om disse tekniske forskelle vil resultere i praktiske forskelle i terapeutisk effektivitet.

Editas Medicine er en pioner i at omdanne Cas12a til et praktisk medicinsk værktøj. Ved at koncentrere sin indsats på SCD, går det direkte i konkurrence med CRISPR Therapeutics’ egen SCD-behandling. Så meget af Editas’ fremtidige succes eller fiasko afhænger af, om dets behandling til SCD viser sig at være overlegen i forhold til CRISPR Therapeutics’.

Begge virksomheders vurderinger kan betragtes som noget ligeværdigt, da CRISPR Therapeutics har en langt højere vurdering og en langt mere diversificeret pipeline, især da begge har en lignende risikoprofil med en stor kontantbeholdning, der er tilstrækkelig til at dække de næste 1-2 års udgifter.

Det er også muligt, at begge virksomheder vil nå kommerciel udnyttelse og dele SCD-markedet på relativt lige vilkår.

For investorer, der søger en meget innovativ og fokuseret virksomhed, kan Editas Medicine være et foretrukket valg.

For investorer, der søger en mere spredt forskningsrisiko, burde CRISPR Therapeutics’ bredere pipeline være mere beroligende. Upsiden på 4-6 års horizon for CRISPR Therapeutics kan også være større, takket være dets invasion i det meget store diabetesmarked.