Bioteknologi
Hørelse Genoprettet hos Døve Børn i Genteknologi Klinisk Forsøg
Føj Securities.io til dine foretrukne kilder på Google
En ny undersøgelse demonstrerede effektiviteten af genteknologi i genoprettelsen af hørelse for dem, der lider af arvelig døvhed kaldet DFNB9, et væsentligt problem da mere end 1,5 milliarder mennesker påvirkes af høretab på verdensplan. Ud af disse lider omkring 26 millioner af medfødt døvhed, hvilket er høretab ved fødslen.
Desuden er sensorineural (høretab på grund af skade på det indre øre) høretab en af de mest almindelige sensoriske mangler hos mennesker. I udviklede lande påvirker denne type høretab én til to ud af 1000 nyfødte.
Det første døvhedsgene blev opdaget i løbet af de sidste par årtier, og siden da er over 120 gener blevet forbundet med at forårsage non-syndromisk høretab, hvilket er et delvist eller totalt høretab, der ikke er forbundet med andre tegn og symptomer.
Nu er DFNB9 eller autosomal recessiv døvhed 9 (DFNB9) karakteriseret ved to hovedtræk: bilateral non-syndromisk høretab før individet har udviklet sprogbrug og den mindre almindelige temperaturfølsomme non-syndromiske auditive neuropati.
Denne arvelige døvhed forekommer typisk i de første to år af livet som en auditiv neuropati. Handicappet skyldes patogene sekvensvarianter i otoferlin (OTOF)-genet, som er 21 kb stort. Det udtrykkes primært i de indre hårceller i cochlea og i hjernen og kan være involveret i synaptisk vesikeltransport. Mutationer i dette (Otoferlin)-gen forårsager DFNB9.
For at behandle dette handicap gennemførte forskere fra Mass Eye and Ear en ny undersøgelse. Mass Eye and Ear, som er en del af Mass General Brigham, er et specialiseret hospital i Boston, der fokuserer på oftalmologi (øjenpleje), otolaryngologi (næse-, øre- og halspleje) samt relateret medicin og forskning. Dette internationale center blev grundlagt i 1824 og er et undervisningshospital tilknyttet Harvard Medical School.
Det specialiserede undervisningshospital startede klinisk forsøg for mere end et år siden som det første, der anvendte genteknologi på et barn med DFNB9. Det har også det højeste antal behandlede patienter og den længste opfølgning til dato.
Forsøget blev udført i samarbejde med Eye & ENT Hospital of Fudan University (FDEENT) i Shanghai, Kina. Forsøget fandt sted i Kina, og det rapporterede, at fem af de seks børn, der blev behandlet med genteknologi, viste hørelsegenoprettelse og forbedringer i talegenkendelse. Ifølge resultaterne, som blev offentliggjort i The Lancet den 24. januar og også vil blive præsenteret senere på ugen på den årlige møde for Association for Research in Otolaryngology, rapporterede undersøgelsen ingen dosisbegrænsende toksicitet.
I øjeblikket er der ingen lægemidler godkendt af den amerikanske Food and Drug Administration (FDA) til at hjælpe med arvelig døvhed, hvilket har ført til opdagelsen af nye løsninger som genteknologier. Den nye teknologi viser sig at være en effektiv behandling for patienter med en specifik form for autosomal recessiv døvhed forårsaget af mutationer i OTOF (otoferlin)-genet, kaldet DFNB9.
Et kig på genteknologi
Før vi ser nærmere på undersøgelsens resultater, er det nyttigt først at se på genterapi. Denne behandlingsform ændrer generne inde i kroppens celler ved enten at erstatte et defekt gen eller tilføje et nyt for at helbrede eller bekæmpe sygdomme mere effektivt.
Gener indeholder DNA (deoxyribonukleinsyre), et molekyle der rummer alle oplysninger om en organismes udvikling og funktion. Når generne ikke fungerer korrekt, kan de forårsage sygdom. Genterapi kan erstatte et defekt gen eller tilføje et nyt for at helbrede sygdommen eller hjælpe kroppen med at bekæmpe den bedre.
Forskere undersøger muligheden for at erstatte muterede gener, fordi de fungerer forkert eller slet ikke. Mange kræftformer er eksempelvis blevet kædet sammen med et defekt p53-gen, som normalt hæmmer tumorvækst. Ved at erstatte dette defekte gen kan kræftcellerne bringes til at dø.
En anden metode er at reparere muterede gener, der forårsager sygdom hos den enkelte. Hvis læger slukker for det gen, der er ansvarligt, holder det op med at fremme sygdommen. Immunsystemet kan også trænes til at genkende syge celler og derefter angribe dem.
På den måde har genterapi et stort potentiale til behandling af mange sygdomme, herunder hjertesygdomme, diabetes, kræft, cystisk fibrose, hæmofili og aids.
Behandlingen er dog endnu ikke udbredt. I USA er den eksempelvis i øjeblikket kun tilgængelig som del af kliniske forsøg, der overvåges af FDA og National Institutes of Health (NIH). Forskere verden over undersøger fortsat, hvordan genterapi kan anvendes sikkert, og hvilke virkninger den har.
Der findes to typer metoder til at overføre genetisk materiale til celler: virale og ikke-virale vektorer.
Virale vektorer, som opnåede klinisk succes i begyndelsen af 1990’erne, er blevet brugt mod både akutte og kroniske sygdomme. De kan optimeres til målrettet behandling af bestemte væv, integration i kromosomet på et bestemt sted og effektiv, langvarig infektion af både delende og ikke-delende celler.
Ikke-virale metoder til genlevering anvender derimod naturlige forbindelser og er forholdsvis sikre. De har også lav immunogenicitet, altså begrænset evne til at udløse en immunreaktion. Desuden er der ingen begrænsning på størrelsen af det DNA, der kan indsættes, men metoderne hæmmes af en lav effektivitet i genoverførslen.
Selv om genterapi har store fordele, er den ikke uden problemer. Da behandlingen bruger en vektor som transportmiddel, kan kroppen opfatte den nye bærer, eksempelvis en virus, som en indtrænger og angribe den. Det kan føre til betændelse og i værste fald organsvigt.
Der er også risiko for utilsigtet genredigering. Sådanne ændringer uden for målområdet kan medføre alvorlige helbredsproblemer som kræft.
Den høje pris er en anden væsentlig ulempe ved genterapi, da en behandling let kan koste flere millioner dollar. Derfor har kun få råd til den. Genterapivirksomheder forsvarer dog prisen med den betydelige forbedring af livskvaliteten, som behandlingen kan give. Priserne ventes desuden at falde, når der udvikles produkter til mere udbredte sygdomme med større patientgrupper.
Over the years, gene therapy has helped babies born with retinal diseases that have led to total blindness, programmed immune cells to recognize and target cells with cancerous mutations, and has allowed for treating blood disorders like sigdcelleanæmi and beta-thalassæmi via precision editing. Gene therapy has also been showing promising results in derailing a potentially lethal neurodegenerative disease like spinal muscular atrophy (SMA) by delivering required genetic instructions directly to cells in the body.
Ved at påvirke et gens udtryk eller ændre levende cellers biologiske egenskaber viser genterapi således fortsat et stort potentiale og er et aktivt forskningsområde for udviklingen af nye, effektive behandlinger mod en lang række sygdomme.
Klik her for at lære alt om investering i genomik og CRISPR.
“Virkelig Bemærkelsesværdige” Resultater af Undersøgelsen
Tilbage til undersøgelsen, som blev gennemført af Mass Eye and Ear i USA og Eye & ENT Hospital of Fudan University i Kina. Den blev finansieret af Shanghai Refreshgene Therapeutics, Kinas nationale naturvidenskabelige fond, landets nationale forsknings- og udviklingsprogram samt Shanghais videnskabs- og teknologikommission.
Hos børn, der fødes med høretab, skyldes 50-60 % af tilfældene genetiske forhold. DFNB9 er et eksempel: en genetisk sygdom forårsaget af en mutation i OTOF-genet. Sygdommen opstår, fordi kroppen ikke kan producere et fungerende otoferlin-protein, som er nødvendigt for at overføre lydsignaler fra øret til hjernen.
Ifølge Zheng-Yi Chen, DPhil og forsker ved Eaton-Peabody Laboratories (EPL) på Mass Eye and Ear, kan manglende hørelse uden behandling føre til en unormal udvikling af hjernen hos børn.
Denne AAV, som kan konstrueres til at udføre bestemte funktioner i genterapi, har vist sig at være både effektiv og sikker i kliniske forsøg.
AAV-vektoren medbragte en udgave af det menneskelige OTOF-gen. Forskerne førte den ind i patienternes indre øre med et specialiseret kirurgisk indgreb, hvor en enkelt injektion af virusvektoren blev givet i forskellige doser.
Alle børnene i forsøget var helt døve og havde en gennemsnitlig tærskel for auditiv hjernestammerespons (ABR) på over 95 decibel. Efter 26 uger viste fem af de seks børn imidlertid en markant forbedring af hørelsen, dokumenteret ved et fald på 40-57 decibel i deres ABR-test. Deres taleforståelse blev også tydeligt bedre, og evnen til at føre normale samtaler blev reelt genoprettet.
»Resultaterne af denne undersøgelse er virkelig bemærkelsesværdige. Vi så børnenes hørelse blive markant bedre uge for uge, samtidig med at de genvandt deres tale.«
– Chen, som også er lektor i otolaryngologi ved Harvard Medical School
Der blev ikke observeret dosisbegrænsende toksicitet under behandlingen. Opfølgningen på patienterne viste dog 48 uønskede hændelser. Langt de fleste, 96 %, var milde, mens resten var midlertidige og ikke havde nogen langsigtet virkning.
Undersøgelsen er den første, der indleder et klinisk forsøg med OTOF-genterapi, og den viser tydeligt både behandlingens effektivitet og tegn på, at den kan anvendes sikkert mod DFNB9. Men potentialet stopper ikke her: Behandlingen kan også anvendes mod andre former for genetisk høretab.
»Jeg ser virkelig frem til vores kommende arbejde med andre former for genetisk høretab, så vi kan tilbyde behandling til flere patienter.«
– Yilai Shu, som er hovedforfatter af undersøgelsen
Shu er vicedirektør for FDEENT og arbejdede tidligere som postdoc i Chens laboratorium på Mass Eye and Ear.
Ud over at vise genterapiens potentiale mod høretab bidrager undersøgelsen også til forståelsen af sikkerheden ved at indføre AAV i menneskets indre øre. AAV’er har normalt en grænse for genets størrelse, men i dette tilfælde lykkedes det en dobbelt AAV-vektor at transportere to dele af OTOF-genet. Det kan åbne for brugen af andre store gener, der er for omfattende til én vektor.
Som næste skridt vil forskerne udvide det kliniske forsøg med flere deltagere og følge resultaterne over længere tid. Chen udtalte:
»Ikke siden cochlear-implantatet blev opfundet for 60 år siden, har der været en effektiv behandling mod døvhed. Det er en enorm milepæl, som markerer en ny æra i kampen mod alle former for høretab.«
Virksomheder der bruger genteknologi til at udvikle løsninger
Lad os nu se på nogle af de fremtrædende virksomheder, der bruger denne nye teknologi til at udvikle løsninger på menneskelige funktionsnedsættelser, herunder behovet for proteser samt høre- og synstab.
#1. Spark Therapeutics
Spark Therapeutics blev i 2019 opkøbt af den schweiziske medicinalgigant Roche for 4,8 milliarder dollar. Virksomheden er kendt for i 2017 at have opnået den første FDA-godkendelse af en behandling mod arvelige nethindesygdomme. Løsningen var Luxturna, en genterapi mod en sjælden form for arvelig blindhed. Selv om behandlingen er dyr, er mere end 300 øjne blevet behandlet, og resultaterne er fortsat imponerende: Patienterne bevarer deres forbedrede syn flere år senere.
Spark blev udskilt fra Children’s Hospital of Philadelphia for mere end ti år siden og fokuserer nu på en ny produktlinje, der skal bringe genterapi til sygdomme med langt større patientgrupper. Sidste år tog virksomheden første spadestik til sit hidtil største projekt, et innovationscenter for genterapi til 575 millioner dollar i Philadelphia. Sparks andet markedsførte produkt kan blive en forsøgsbehandling mod hæmofili B, som virksomheden licenserede til Pfizer (PFE ) i 2014. Samtidig er virksomhedens kandidat mod hæmofili A i fase 3-forsøg, mens en behandling mod Pompes sygdom er på et tidligt udviklingstrin.
#2. Editas Medicine
Virksomheden bruger genterapi til mennesker med alvorlige sygdomme. Editas Medicine (EDIT ) arbejder med CRISPR-nukleaserne Cas9 og Cas12a, som gør det muligt at behandle forskellige genetiske mutationer. Virksomheden offentliggjorde for nylig tidlige data om den genredigerede kandidat renizgamglogene autogedtemcel (reni-cel), der er udviklet mod seglcellesygdom. Sidste måned indgik Vertex Pharmaceuticals (VRTX ) en licensaftale på 100 millioner dollar med Editas om brugen af selskabets Cas9-teknologi.
EDIT Prisdiagram
Genredigeringsvirksomhedens aktier handles i øjeblikket til 7,63 dollar, et fald på 24,68 % siden årets begyndelse. Editas havde en omsætning for de seneste 12 måneder på 24,61 millioner dollar, en indtjening pr. aktie på -2,71 og et P/E-forhold på -2,82.
Klik her for at lære alt om investering i Editas Medicine.
#3. Voyager Therapeutics
Virksomheden er specialiseret i udvikling af AAV-vektorer og fremstiller næste generation af AAV-kapsider til genterapi. Tidligere i år indgik Novartis en samarbejds- og licensaftale om kapsider til en værdi af 1,3 milliarder dollar med Voyager med henblik på at udvikle genterapier mod Huntingtons sygdom og spinal muskelatrofi (SMA).
VYGR Prisdiagram
Voyagers aktier handles til 7,60 dollar, hvilket er et fald på 9,95 % siden årets begyndelse, og selskabets markedsværdi er 409,825 millioner dollar. Virksomheden havde en omsætning for de seneste 12 måneder på 158,39 millioner dollar, en indtjening pr. aktie på 1,24 og et P/E-forhold på 6,11.
Afsluttende Tanker
Genterapi er en af de vigtigste tendenser i medicinalindustrien, og med god grund. Det hastigt udviklende felt får stadig større opmærksomhed i sundhedssektoren, fordi det kan behandle lidelser som høretab ved at redigere de mutationer, der forårsager dem.
Der er fortsat flere udfordringer, som skal løses. Men efterhånden som genterapien udvikler sig, vil vi få livsforandrende behandlinger, der tidligere ikke var mulige, og som kan forandre sundhedssektoren grundlæggende.
