Ny genredigeringsterapi kan bekæmpe højt kolesterol

En rapport fra et biotekfirma baseret i Massachusetts, Verve Therapeutics , viste, at genredigering kan reducere kolesterolniveauerne mærkbart hos patienter, og det på en sikker måde. Firmaet delte resultaterne af den eksperimentelle kolesterol-sænkende behandling, der brugte genredigering, på et møde i American Heart Association.

Dette var en del af et eksperiment, hvor en håndfuld patienter med alvorlig hjertesygdom, der forårsagede brystsmerter og hjerteanfald, meldte sig som frivillige til en behandling, der brugte genredigering, efter at kolesterolsænkende medicin ikke formåede at sænke deres kolesterol så lavt som kardiologerne anbefaler.

Kolesterol er et voksagtigt stof, der findes i blodcellerne. Det er nødvendigt for kroppen til at opbygge sunde celler samt producere vitamin D og hormoner. Men høje kolesterolniveauer i blodet danner fedtdepoter i blodkarrene. Dette indsnævrer eller blokerer arterierne, hvilket øger risikoen for hjertesygdom eller slagtilfælde, to af de førende dødsårsager i USA.

Ifølge Centers for Disease Control and Prevention (CDC), næsten 2 ud af 5 voksne i USA har højt kolesterol.

I betragtning af situationens alvor har forskere og videnskabsfolk udnyttet nye teknologier til at behandle dette problem. Ud over livsstilsændringer som sund kost og regelmæssig motion omfatter de traditionelle metoder til at sænke kolesterolniveauerne medicin som statiner, ezetimib og PCSK9‑hæmmere.

I de senere år har genredigeringsteknologier vist lovende resultater i håndteringen af genetiske faktorer, der bidrager til høje kolesterolniveauer, som det skete i dette eksperiment, der er helt unikt i forhold til tidligere patientforsøg.

Genredigering eller genombearbejdning handler om at ændre DNA i organismer som planter, dyr og bakterier. Disse teknologier giver forskere mulighed for at tilføje, fjerne eller ændre genetisk materiale på et bestemt sted i genomet. Forskere bruger genombearbejdning til at undersøge sygdomme, der påvirker mennesker, og udvikle behandlinger til at forebygge og behandle dem.

Selvom genombearbejdnings‑teknologierne blev udviklet for mange årtier siden, var det først i de senere år, at CRISPR fremstod som den populære teknik til at redigere DNA. På grund af dette nye værktøj, der er billigere, enklere, hurtigere, mere effektivt og mere præcist end andre metoder, anvender mange forskere nu Clustered Regularly Interspaced Short Palindromic Repeats (CRISPR)‑teknikken.

Klik her for listen over de fem bedste CRISPR‑virksomheder at investere i.

Genredigeringsterapi sænker kolesterol

Nu, i det seneste eksperiment, havde Verve Therapeutics ti patienter, der deltog i forsøget i New Zealand og Storbritannien. Disse patienter havde en gennemsnitsalder på 54 år og en genetisk abnormitet kaldet familiær hyperkolesterolemi (FH), som påvirker omkring en million mennesker i USA.

Ledet af Verves administrerende direktør, Dr. Sekar Kathiresan, fik patienterne i denne nye undersøgelse en enkelt infusion af mikroskopiske lipidnanopartikler, som indeholdt en molekylær fabrik. Denne molekylære fabrik er beregnet til at redigere et specifikt gen i leveren, hvor kolesterol syntetiseres.

Dette gen er PCSK9, som er ansvarligt for at øge den dårlige type kolesterol, dvs. LDL (low-density lipoprotein) kolesterol. Behandlingen brugte en ny og mere præcis form for CRISPR kaldet base‑redigering til at inaktivere PCSK9.

I dette eksperiment var idéen at blokere PCSK9‑genet ved at transportere lipidnanopartiklerne direkte til leveren gennem blodet. Når de træder ind i leverceller og åbner sig, afslører de to molekyler; det ene styrer DNA’et til at fremstille et genredigeringsværktøj, mens det andet fungerer som en guide, der fører dette værktøj til PCSK9‑genet, som skal redigeres.

Set af mange som “næsten som science fiction”, slukker den enkeltstående kolesterol‑sænkende behandling for PCSK9‑genet for livslang beskyttelse mod hjertesygdom. Ifølge Verve er dette den “første nogensinde dokumenterede” omskrivning af et enkelt DNA‑bogstav i den menneskelige lever med klinisk effekt.

“Det er et gennembrud at have vist i mennesker, at in vivo base‑redigering fungerer effektivt i leveren.”

– Gerald Schwank, en genredigeringsforsker ved Universitetet i Zürich (ikke involveret i den kliniske undersøgelse)

I den lille undersøgelse modtog patienterne ikke den samme dosis, men varierende niveauer. De, der fik lavere doser, så ikke meget resultat. Dog havde tre patienter, der modtog de højeste doser, deres LDL‑niveauer faldet markant. Den højeste dosis resulterede i en reduktion på 55 %, og den næsthøjeste dosis havde en reduktion på 39 % og 48 %.

“Dette er en strategi, der kan være revolutionerende. Men vi skal sikre, at den er sikker.”

– Karol Watson, en kardiolog ved UCLA

Hvis vi ser på dem, der modtog de højere doser, viser studiet, at de havde influenzalignende symptomer i nogle timer. Blandt dem havde to patienter alvorlige bivirkninger; den ene patient oplevede et hjertestop lidt over en måned efter infusionen, mens den anden fik et hjerteanfald dagen efter infusionen. En post‑mortem undersøgelse viste, at den første havde mange af sine kranspulsårer blokeret, mens den anden oplevede brystsmerter, men ikke rapporterede dem. Den uafhængige data‑sikkerheds‑ og overvågningskomité for forsøget betragtede disse hændelser som et resultat af patientens underliggende alvorlige hjertesygdom og besluttede at fortsætte undersøgelsen.

Firmaet planlægger at indskrive flere patienter i sin undersøgelse næste år og have et større forsøg, der starter i 2025. Sent sidste år pausede USAs Food and Drug Administration (FDA) forsøgets start, men løftede den i år, så Verve Therapeutics også kan begynde at indskrive patienter i USA. Den amerikanske regulator gav grønt lys, efter at firmaet delte indsigter og data om, at genredigering ikke ændrer DNA i sæd‑ og ægceller.

Den lovende fremtid for genredigering i forebyggende kardiologi

For et årti siden, da forskere begyndte at undersøge problemet, opdagede de sjældne men sunde individer med umuligt lave kolesterolniveauer på grund af det muterede og ikke‑funktionelle PCSK9‑gen, hvilket gjorde dem beskyttet mod hjertesygdom. Dette førte til udviklingen af antistoffer, der blokerer PCSK9, som patienterne injicerede sig selv med én gang om ugen. Over årene førte udviklingen til RNA‑injektioner, der blev givet to gange om året for at forhindre genets produktion.

Problemet er, at selv efter at være blevet diagnosticeret med hjertesygdom, tager mindre end 60 % af patienterne en statin, og kun en fjerdedel tager en af de mere effektive, højintensive statiner. I øjeblikket indebærer plejen daglige piller og periodiske injektioner i årtier, hvilket pålægger en tung byrde ikke kun på patienterne, men også på behandlere og sundhedssystemet, bemærkede Andrew Bellinger, chefforskningschef hos Verve Therapeutics. Derfor er der interesse og fokus på genredigering som en enkelt behandling med livslang virkning.

En undersøgelse i begyndelsen af 2018 fra Perelman School of Medicine ved University of Pennsylvania fandt, at ved brug af base‑redigering kan vi efterligne de beskyttende virkninger af en genetisk mutation — tab af funktion i genet for ANGPTL3, som sænker kolesterolniveauerne og risikoen for hjertesygdom.

Ifølge kardiologer og eksperter i genredigering har disse behandlinger potentialet til at transformere forebyggende kardiologi.

“Selv for erfarne veteraner inden for dette felt som mig selv er dette en dag, vi vil se tilbage på. Jeg ser i dag som at krydse Rubicon på en god måde. Dette er ikke et lille skridt. Det er et spring ind i nyt territorium.”

– Fyodor D. Urnov, en genredaktør ved Innovative Genomics Institute i Berkeley, Californien

Resultaterne af dette eksperiment kan være virkelig gavnlige for millioner af patienter verden over, som kæmper med hjertesygdom, som fortsat er en førende dødsårsag. I USA alene ser vi over 800.000 mennesker der får hjerteanfald hvert år.

De lovende data fra forsøget og behandlingens potentiale førte den farmaceutiske gigant Eli Lilly til at yde et bidrag på 60 millioner dollars for at samarbejde med Verve Therapeutics. Men det er ikke alt. Firmaet valgte også at erhverve yderligere rettigheder til Verves programmer for yderligere 250 millioner dollars.

Eli Lillys chef for videnskabelige og medicinske anliggender, Dr. Daniel Skovronsky, udtalte i et interview, at indtil nu blev genredigering betragtet som en behandling, der kun skulle anvendes for “meget sjældne sygdomme, hvor der ikke findes anden behandling.” Men den kan nu bruges til mere almindelige sygdomme, forudsat at teknikken kan gøres “sikker og bredt tilgængelig”.

Denne behandling kan være ekstremt gavnlig for yngre personer, især dem med genetisk højt kolesterol og meget høje livstidsrisici. Tidlig genredigering hos yngre patienter kan forhindre arterier i at blive hårde. “Det kunne være en utrolig medicin,” sagde Dr. Martha Gulati, direktør for forebyggende kardiologi ved Smidt Heart Institute på Cedars‑Sinai Medical Center i Los Angeles. Hun var ikke involveret i forsøget og er præsident for American Society for Preventive Cardiology. Dog er dette langt ude i fremtiden, da det stadig skal bevises, om genredigering er sikker, succesfuld og har varige effekter.

Så selvom det er spændende, forbliver sikkerhed den primære bekymring, med eksperter der taler om off‑target‑effekterne af behandlingen, som indebærer utilsigtet redigering af gener, der potentielt kan forårsage sundhedsproblemer såsom kræft, hvilket medfører mange usikkerheder. Men ifølge firmaet har de ikke påvist nogen off‑target‑redigering i menneskelige leverceller, og risikoen er meget lav.

Den første patient blev behandlet for kun seks måneder siden, selvom en tidligere undersøgelse på aber varede to og et halvt år, sænkede den dårlige kolesterol med op til 69 % og viste vedvarende resultater. Der er også bekymringer om behandlingsomkostningerne, da nogle godkendte gen‑terapier har prisniveauer i millionklassen.

Det sagt, har resultaterne været ret imponerende og spændende, med den bemærkelsesværdige behandling, der har potentialet til at give en kraftfuld ny måde at forebygge hjerteanfald og slagtilfælde på. Dette er tydeligvis kun begyndelsen, da flere forsøg på en bredere patientgruppe stadig skal gennemføres.

Klik her for at lære, hvor lovende genredigeringsmarkedet sandsynligvis vil være i 2030.

Virksomheder, der tackler kolesterolproblemet via unikke forskningsintensive metoder

Lad os nu se på nogle fremtrædende navne, der forsker i at tackle dette alvorlige kolesterolproblem hos voksne og yngre generationer med nye metoder.

#1. Amgen

Biotekfirmaet udvikler og fremstiller forskellige humane terapier og er kendt for sit arbejde inden for hjerte‑karsygdomme. I 2015 godkendte FDA godkendte Amgens kolesterol‑sænkende medicin kaldet Repatha Injection, som hæmmer PCSK9. I 2021 opnåede Repatha FDA‑godkendelse til at reducere dårlig kolesterol for pediatriske patienter med heterozygot familiær hyperkolesterolemi (HeFH).

Med en markedsværdi på 151,9 milliarder dollars handles AMGN‑aktier til 283,90 $, op 8 % i år. Firmaet rapporterede en omsætning for de seneste tolv måneder (TTM) på 26,833 milliarder dollars, mens EPS (TTM) var 14,07, P/E (TTM) 20,18 og ROE (TTM) 133,80 %. Amgen (AMGN ) betaler også et udbytte på 3,17 %.

#2. Regeneron Pharmaceuticals

Regeneron er involveret i udviklingen af lægemidler, der målretter PCSK9 for at reducere LDL‑kolesterol. I 2021 godkendte FDA Evkeeza til behandling af voksne og pediatriske patienter med en sjælden, arvelig form for højt kolesterol. Tidligere i år godkendte den føderale myndighed også den udvidede anvendelse af lægemidlet hos børn i alderen 5 til 11 år.

Med en markedsværdi på 92,55 milliarder dollars handles REGN‑aktier til 849,53 $, op 17,75 % i år. Firmaet rapporterede en omsætning for de seneste tolv måneder (TTM) på 13,097 milliarder dollars, mens EPS (TTM) var 35,05, P/E (TTM) 24,24 og ROE (TTM) 17,22 %.

#3. AstraZeneca

Det farmaceutiske firma, med fokus på hjerte‑karsygdomme og metaboliske sygdomme, afslørede sidste år, at dets AZD8233 sænkede LDL‑kolesterolniveauerne med 73 %. I år indgik AstraZeneca (AZN ) en treårig aftale med et kinesisk biotekfirma om at arbejde på nye lægemidler, der skal målrette hyperkolesterolemi.

Med en markedsværdi på 206,14 milliarder dollars handles AZN‑aktier til 67,40 $, ned 1,92 % i år. Firmaet rapporterede en omsætning for de seneste tolv måneder (TTM) på 44,99 milliarder dollars, mens EPS (TTM) var 1,89, P/E (TTM) 35,19 og ROE (TTM) 16,30 %. AstraZeneca betaler også et udbytte på 2,18 %.

#4. Pfizer 

Den farmaceutiske gigant har været involveret i forskning relateret til kolesterol‑sænkende lægemidler, og i 2021 annoncerede den top‑linje resultater fra fase‑2b‑studiet af sin undersøgende antisense‑terapi kaldet vupanorsen til sænkning af ikke‑high‑density lipoprotein‑kolesterol.

Med en markedsværdi på 160,4 milliarder dollars handles PFE‑aktier til 28,50 $, ned 44,56 % i år. Firmaet rapporterede en omsætning for de seneste tolv måneder (TTM) på 68,538 milliarder dollars, mens EPS (TTM) var 1,82, P/E (TTM) 15,6 og ROE (TTM) 11,05 %. Pfizer (PFE ) betaler også et udbytte på 5,91 %.

#5. Novartis

Dette globale sundhedsvirksomhed har været involveret i forskning og udvikling inden for kolesterolstyring. I august i år præsenterede Novartis nye langsigtede Leqvio (inclisiran)-data, der demonstrerede dens konsistente effektivitet og sikkerhed i at reducere LDL‑kolesterol i mere end seks år med behandling, når den anvendes to gange om året ud over statin‑terapi.

Med en markedsværdi på 224,445 milliarder dollars handles NVS‑aktier til 98,87 $, op 8,63 % i 2023. Firmaet rapporterede en omsætning for de seneste tolv måneder (TTM) på 47,885 milliarder dollars, mens EPS (TTM) var 3,59, P/E (TTM) 27,42 og ROE (TTM) 14,94 %. Novartis betaler også et udbytte på 3,55 %.

Andre virksomheder, der arbejder inden for dette område, er det farmaceutiske firma Sanofi (SNY ), biopharmafirmaet Esperion Therapeutics og Merck & Co., blandt mange flere.

Samlet set, efterhånden som det videnskabelige samfund fortsætter med at udforske de fulde implikationer af dette gennembrud, bliver løftet om genredigering i medicin stadig mere tydeligt.

Klik her for at lære alt om investering i genomik og CRISPR.