I fokus

CRISPR Therapeutics (CRSP): Skräddarsydd genetisk ingenjörskonst

mm
Publicerad
Uppdaterad
Lägg till Securities.io bland dina föredragna källor på Google
Information: Securities.io kan få ersättning när du använder länkar till produkter vi granskar. Det påverkar inte våra redaktionella bedömningar. Vi är inte registrerad investeringsrådgivare; detta är inte investeringsråd. Läs vår affiliateinformation.

Slutligen, Användbar genredigering

Varje organisms liv styrs av dess genetiska kod, som innehåller “manualen” för att bygga de proteiner som utför alla biologiska funktioner. Som ett resultat kan varje genetisk avvikelse vara dödlig eller orsaka förlamande sjukdomar.

Det är därför läkare och forskare har studerat hur man redigerar gener sedan de upptäcktes.

Problemet som hindrade de flesta framsteg är att vårt genetiska material är mycket komplext och låst inne i cellens kärna. Dessutom måste de flesta drabbade vävnaderna modifieras genetiskt för att symtomen ska försvinna.

Så fram till nyligen var alla genetiska modifieringar tvungna att göras på ett relativt grovt sätt, med liten kontroll över var den nyinsatta genen hamnade, vilket skapade många biverkningar. Detta skulle också vara otillräckligt när en behandling kräver reparation av en defekt gen.

Allt detta har förändrats med upptäckten av CRISPR (Clustered Regularly Interspaced Short Palindromic Repeats) år 2012, en mekanism som vissa bakterier använder för att utföra exakt och kontrollerad genredigering.

Denna upptäckt skulle snabbt revolutionera hela bioteknologin och mottog Nobelpriset i kemi 2020, en anmärkningsvärt kort tid efter dess upptäckt jämfört med genomsnittet för de flesta Nobelpriser.

Källa: Nobel Prize

En av de två kvinnor som tilldelades detta Nobelpris, Emmanuelle Charpentier, gick vidare och grundade företaget som ledde satsningen på att kommersialisera denna teknik, och blev det första företaget någonsin att få en CRISPR-genredigeringsterapi godkänd av FDA: CRISPR Therapeutics (CRSP ).

CRSP Prisdiagram

Vad är CRISPR?

CRISPR-Cas9, CRISPR-systemet som tilldelades Nobelpriset, låter oss “redigera” gener på ett riktat sätt, genom att identifiera en specifik plats i genomet som ska ersättas med den önskade genetiska sekvensen.

CRISPR kan användas på flera sätt för att avbryta en redan befintlig gen, ta bort en specifik sekvens eller redigera/införa rätt genetisk sekvens.

I varje fall kommer genredigering endast att utföras i en specifik del av hela genomet på ett helt förutsägbart sätt. Detta är viktigt eftersom ostyrd geninförsel har kopplats till stora problem, särskilt cancerrisker, vilket gör deras terapeutiska användning svår och kontroversiell.

Dessutom är den CRISPR-baserade genmodifieringsprocessen i stort sett ofarlig för de målade cellerna, vilket minskar behandlingens toxicitet med en storleksordning jämfört med tidigare använda metoder.

Framtiden för CRISPR

CRISPR undersöks nu för många tillämpningar, varav de mest avancerade och viktiga sannolikt kommer att behandla obotliga genetiska sjukdomar samt cancer. Detta är viktigt, eftersom sällsynta sjukdomar, som har genetiska orsaker för 72 % av dem, har varit några av de svårast att bota.

CRISPR skulle också kunna användas för att skapa nya metoder för att hantera plastföroreningar, skapa organiska gödslösningar, köttsubstitut, säkrare GMO, etc.

På lång sikt kommer CRISPR-teknologin sannolikt att kraftigt stödjas av framsteg inom AI.

Till exempel såg vi 2024 lanseringen av “OpenCRISPR-1”, ett öppen källkodsverktyg för att designa bättre CRISPR-system eller CREME (Cis-Regulatory Element Model Explanations), ett neuralt nätverk för att förutsäga in-silico potentialen för CRISPR-genmodifiering.

CRISPR Therapeutics Historia

Genom att korrekt identifiera CRISPR:s potential att först användas för att behandla genetiska sjukdomar har CRISPR Therapeutics sedan sin start 2013 fokuserat på detta ämne.

Företaget beslutade att uteslutande använda CRISPR-Cas9, i motsats till vissa konkurrenter, särskilt Jennifer Doudnas företag (medupptäckaren av CRISPR), som också förföljde något annorlunda system som CRISPR-Cas12a. I slutändan visade detta sig vara rätt strategi, där CRISPR Therapeutics visade sig vara den snabbaste att få FDA-godkännande för sin första terapi 2023.

Endast 10 år mellan företagets grundande och första godkännande är ganska snabbt inom bioteknik och rekordbrytande för en så ny tekniktyp.

En nyckelfaktor har varit partnerskapet med det mer etablerade biotekföretaget Vertex Pharmaceuticals (VRTX ), som i sig är specialist på sällsynta sjukdomar med ett initialt fokus på cystisk fibros och nu diversifierar.

CRISPR Therapeutics Blodsjukdomsterapi

Det ursprungliga målet för CRISPR Therapeutics var att bota blodsjukdomen Sickle Cell Disease (SCD). Den orsakas av en genetisk mutation som bildar onormalt hemoglobin, syreproteinet i blodets röda celler.

Som ett resultat är de röda cellerna formade som sicklar och tenderar att fastna i blodkärlen, vilket orsakar minskat blodflöde och blockering. Sådan blockering kan leda till extrem smärta, svullnad, synproblem och ökad infektionskänslighet.

Källa: Wikipedia

CRISPR:s lösning på SCD är att ändra den genetiska koden i stamcellerna som producerar patientens blodceller. I detta “ex-vivo”-tillvägagångssätt modifieras stamcellerna i ett laboratorium och återinjiceras sedan i patienten, istället för att modifieras direkt.

De använder CRISPR-genredigering för att modifiera några av dessa stamceller och ersätta det defekta hemoglobinet med fosterhemoglobin (HbF), som naturligt finns hos alla människor före födseln och har högre affinitet för syre än vuxenhemoglobin.

Samma metod kan användas för att bota en annan blodsjukdom, beta-thalassemi. Denna sjukdom orsakas av att patienten inte har tillräckligt med hemoglobin. Att tillsätta tillräckligt med HbF kan också lösa detta problem.

Källa: Healthline

FDA-godkännande och kommersialisering

Therapin för SCD godkändes 2023 och kommersialiserades under varumärket CASGEVY och det tekniska namnet exa-cel.

Den täcker en adresserbar marknad på 60 000 patienter i de områden där den är godkänd (inklusive USA och EU), vilket gör den till det första trovärdiga försöket att utrota dessa två sjukdomar.

Ytterligare godkännanden förväntas på Mellanösternmarknader (ytterligare 23 000 potentiella patienter bara i Bahrain och Saudiarabien), samt fler försäljningar från icke-US-marknader. För att stödja detta har företaget organiserat en expansion av sin tillverkningskapacitet, med ett avtal med läkemedelsproducenten Lonza.

Exa-cel / CASGEVY-behandlingen resulterade i att 94,2 % av beta-thalassemi‑patienterna uppnådde oberoende av transfusioner, och 97,4 % av sicklecellsjuka patienter, ett tal som blir ännu mer imponerande eftersom detta är den första behandlingen som på ett pålitligt sätt botar sjukdomen istället för att bara hantera symtomen.

CRISPR Therapeutics pipeline

Förutom ex-vivo blodsjukdomsterapi har CRISPR Therapeutics arbetat med fler tillämpningar av CRISPR-teknik. På lång sikt bör detta göra företaget till en expert på tekniken med diversifierade marknader.

In-vivo genredigering

Ett viktigt steg blir att testa in-vivo genredigering för blodsjukdomar, vilket bör göra behandlingen mycket billigare, mer tolerabel för patienterna och överlag mer effektiv genom att direkt modifiera stamcellerna i benmärgen. Det skulle också eliminera behovet av omfattande tillverkningsanläggningar som odlar de modifierade cellerna i laboratorium, eftersom genmodifieringen skulle ske direkt i kroppen.

Källa: Research Gate

CRISPR Therapeutics föredragna metod för denna in-vivo‑strategi är att använda Lipid NanoParticles (LNP) liknande de som används för mRNA‑vacciner. Studier på primatmodeller pågår, och denna metod kan i slutändan nå över 400 000 patienter världen över, eftersom den kan behandla andra blodstörningar.

När den bemästrats för blodsjukdomsterapier kan framsteg inom in-vivo genredigering tillämpas på andra typer av behandlingar.

Särskilt kardiovaskulära sjukdomar och andra sällsynta sjukdomar är företagets fokus, med totalt 6 olika molekyler/terapier i olika utvecklingsstadier i R&D‑pipeline.

Bland de sjukdomar som potentiellt kan behandlas med dessa experimentella terapier finns aterosklerotiska kardiovaskulära sjukdomar (ASCVD), med upp till 4 miljoner personer i USA och Europa med genetiska dyslipidemier och totalt 14 miljoner högriskpatienter.

I detta fall skulle konceptet vara att redigera generna i leverceller så att de kan minska kolesterol- och triglyceridnivåerna, den grundläggande orsaken till ASCVD.

Sällsynta sjukdomar

CRISPR Therapeutics ser till att expandera till andra stora sällsynta sjukdomar, såsom muskeldystrofier (Duchennes muskeldystrofi – DMD & Myotonisk dystrofi typ I – DM1) och cystisk fibros.

Dessa sjukdomar är bra mål för företaget, eftersom de hittills är obotliga och orsakas av en enda genfel. De drabbar dessutom totalt många människor, även om de fortfarande är “sällsynta sjukdomar:

  • 20 000 barn föds med DMD varje år.
  • 25 barn per 10 000 för DM1.
  • 40 000 barn och vuxna lever med cystisk fibros bara i USA.

Dessa program är dock relativt i ett tidigt stadium och kommer sannolikt att påverka investerare i företaget först om många år.

Cancerterapier

För att bekämpa cancer kan en metod kallad CAR‑T användas. Den består av att genetiskt modifiera lymfocyter (vita blodkroppar i immunsystemet) så att de upptäcker och förstör cancerceller. Den är en del av det större “precisionsterapi”-området, förutspått att vara en 4 triljon‑dollar möjlighet.

Denna metod innebär komplex genredigering, där lymfocytceller ofta måste redigeras med 4‑5 olika ytterligare gener för en terapi.

CRISPR Therapeutics driver tre olika CAR‑T‑program. De målade cancertyperna är mycket varierande, från blodcancer till cancer i njure, lever osv.

Cancerterapier är en mycket konkurrensutsatt marknad, men CRISPR:s expertis inom genredigering kan ge dem en fördel i att förbättra standard‑CAR‑T‑terapier, särskilt för cancerformer som är resistenta mot nuvarande behandlingar.

Diabetesbehandling

Detta är med hela tiden den största marknad som CRISPR Therapeutics överväger, och även potentiellt den mest lönsamma.

Idén är att modifiera pankreatiska celler så att de kan producera insulin utan att förstöras av immunsystemet (den grundläggande orsaken till typ‑1‑diabetes).

CRISPR strävar efter att först uppnå detta genom att placera de modifierade cellerna i en medicinsk enhet som skulle implanteras i patienten, vilket skapar en artificiell bukspottkörtel från patientens egna celler. Detta förfarande är nu i fas 1 av kliniska studier.

En annan strategi för en kur utan enhet skulle använda en annan typ av genetisk ingenjörskonst, för att helt undvika immunsystemet.

Detta protokoll utvecklades ursprungligen gemensamt av Vertex Pharmaceuticals, men sedan dess har Vertex beslutat att låta CRISPR hantera projektet ensamt. Så för närvarande har företaget två helt egna potentiella diabetesbehandlingar och ett äldre samarbete med Vertex.

Trots detta levererade detta samarbete $130 M i förskotts- och milstolpsbetalningar 2023, med $160 M kvar i potentiella intäkter för ytterligare forsknings‑ och utvecklingsmilstenar. Senare, om terapin godkänns, skulle CRISPR även samla in royalties på den framtida produkten.

En anledning till att Vertex drog sig ur avtalet i januari 2024 kan vara att de föredrar att satsa på sitt eget helt ägda VX‑264‑program, som använder en skyddande enhet som skulle eliminera behovet av immunosuppressiv terapi genom genredigering eller andra metoder.

Genredigeringsteknik

Förutom utvecklingen av terapier arbetar CRISPR Therapeutics också med nya immateriella rättigheter inom genredigering. Detta inkluderar lipidnanopartiklar (LNP) för leverans av genredigering till leverceller och andra organ för tidigare nämnda in‑vivo‑terapier.

Det omfattar även CRISPR‑X, ett förbättrat CRISPR‑Cas9‑system fokuserat på att redigera gener (mer än att ersätta dem), inklusive för icke‑viral DNA‑leverans och all‑RNA‑system.

Slutsats

CRISPR Therapeutics har snabbt (enligt biotekindustriens standarder) gått från en ambitiös startup med en intressant teknik, grundad och ledd av en Nobelpristagande forskare, till att bli en beprövad utvecklare av innovativa terapier för tidigare dödliga och obotliga sjukdomar.

I detta sammanhang är godkännandet av CASGEVY för blodsjukdom sannolikt ett första steg, innan fler framgångar med andra genetiska sjukdomar, vilket skulle ge företaget vinst trots dess enorma FoU‑budget.

Investerare kommer dock sannolikt bara att dra stor nytta om företaget kan göra ett betydande genombrott på andra marknader, till exempel diabetes, cancerbehandling eller de grundläggande orsakerna till kardiovaskulära sjukdomar.

I alla framtida program kommer hastigheten med vilken CRISPR Therapeutics kan föra sin nya behandling till marknaden att vara en avgörande faktor. Särskilt eftersom andra företag också eftersträvar liknande mål; särskilt Jennifer Doudnas Editas Medicine (EDIT ) som var tvungen att göra ett skifte till in‑vivo‑redigering efter att CRISPR Therapeutics “vann loppet” till godkännande för ex‑vivo SCD‑ och beta‑thalassemi‑terapi.

Senaste om CRISPR Therapeutics

mm

Jonathan är en tidigare biokemistforskare som arbetade med genetisk analys och kliniska prövningar. Han är nu en aktieanalytiker och finansskribent med fokus på innovation, marknadscykler och geopolitik i sin publikation 'The Eurasian Century'.