CRISPRi‑inspirerat virtuellt laboratorium “CREME”, som ska sänka tröskeln för stora genombrott

CRISPR-revolutionen

CRISPR (Clustered Regularly Interspaced Short Palindromic Repeats) är ett nyligen upptäckt verktyg för genetisk redigering. Det möjliggör mycket exakt och riktad genredigering, och dess upptäckare har vunnit 2020 års Nobelpris, en historia vi utforskade i “Investering i Nobelpristagarnas prestationer – CRISPR för exakt genetisk ingenjörskonst”.

Källa: Lab Associates

Det första CRISPR‑systemet som upptäcktes var CRISPR‑Cas9, och sedan dess har många modifierade CRISPR‑system upptäckts eller skapats. Du kan läsa mer om de tekniska detaljerna för CRISPR i vår artikel “What Is CRISPR-Cas12a2? & Why Does It Matter?”

CRISPR står i framkant av den genomiska revolutionen, och de första gen‑terapierna som använder det godkänns nu för blodsjukdomar, något vi utforskade ingående i “Sickle Cell Disease Gene Therapies Approved by FDA Highlighting Potential of CRISPR/Cas9 Technologies”.

Sedan upptäckten har det varit en mödosam uppgift att hitta hur man utnyttjar CRISPR för att modifiera en specifik gen eller DNA‑sekvens, vilket kräver mycket expertis och manuellt arbete. Men detta kan förändras, tack vare den snabba utvecklingen av AI‑verktyg.

CRISPR & AI

Det första steget i att kombinera AI med CRISPR‑teknik togs för några månader sedan, med “OpenCRISPR-1”, en öppen källkod AI skapad för att designa ett anpassat CRISPR‑system för specifika situationer (följ länken för vår tillhörande artikel).

Nu sker ett nytt steg med CREME (Cis-Regulatory Element Model Explanations). CREME kan söka igenom in‑silico tusentals, eller hundratusentals, möjliga mutationer och bedöma deras terapeutiska potential.

Denna forskning utfördes vid Simons Center for Quantitative Biology, Cold Spring Harbor Laboratory i New York av Shushan Toneyan och Peter K. Koo, och publicerades i Nature Genetics under titeln “Interpreting cis-regulatory interactions from large-scale deep neural networks”.

Peter Koo – Källa: CSHL

Skalning av CRISPRi

Vad CREME‑AI‑systemet gör är en virtuell version av CRISPi, eller CRISPR‑interferens.

CRISPRi är en metod för att dämpa specifika gener på begäran med hjälp av CRISPR‑teknik, genom att använda den för att skapa något liknande RNAi‑metoder (RNA‑interferens).

I teorin kan CRISPRi ge mycket värdefulla insikter i genfunktioner och deras koppling till cellulär signalering, metabola vägar, hormon‑ och immunsystemssvar osv.

I praktiken är CRISPRi kostsamt och tidskrävande, vilket begränsar dess tillämpningar i verkligheten. Därför uppstod idén att först simulera CRISPRi med AI, innan man bestämmer vilka som är värda att utforska.

CREME låter forskare göra liknande förändringar i ett virtuellt genom och förutsäger deras effekter på genaktivitet. Med andra ord är det nästan som en AI‑version av CRISPRi.

“ I verkligheten är CRISPRi otroligt svårt att utföra i laboratoriet. Och du är begränsad av antalet störningar och skalan.

Men eftersom vi gör alla våra störningar [virtuellt] kan vi tänja på gränserna. Och skalan på de experiment vi utförde är utan motstycke – hundratusentals störningsexperiment.”

Peter Koo – biträdande professor vid Cold Spring Harbor Laboratory.

Förståelse av genomet i stor skala

Det finns minst miljontals mutationer som kan vara av intresse för forskning inom genetik och genomik. Så det är verkligen som att leta efter en nål i en höstack.

Och trots framsteg inom genomsekvensering, multiomics och laboratorieautomatisering är det fortfarande för tidskrävande att testa potentiella idéer en efter en.

CREME omvandlar istället denna process till tusentals virtuella experiment med ett knapptryck. Detta kan användas för att börja identifiera och förstå nyckelregioner i genomet.

AI:s synergi

En växande trend inom användning av AI för grundforskning är att utnyttja flera ultra‑specialiserade AI‑system i ett forskningsprojekt.

Det beror på att varje AI vanligtvis är designad för att utföra en specifik uppgift. En AI:s output kan bli en annan AI:s input, för ytterligare insikter med ultrahög hastighet.

I denna forskning kombinerade de CREME med ett annat AI‑verktyg, Enformer, en Google‑AI som kan förutsäga hur DNA‑sekvensen påverkar genuttryck.

Kombinationen av de två AI‑erna gjorde det möjligt för Peter Koo:s team att avslöja en rad genetiska regler som Enformer lärde sig under analysen av genomet.

Detta är en viktig upptäckt, eftersom många AI‑er i praktiken är något av en ”svart låda” utan tydlig indikation på hur det djupa inlärningsnätverket når sina slutsatser.

Detta kan också hjälpa till att göra RNAi‑ och CRISPRi‑tekniker mer precisa:

“Att förstå reglerna för genreglering ger dig fler möjligheter att finjustera genuttrycksnivåer på ett exakt och förutsägbart sätt,”

Peter Koo – biträdande professor vid Cold Spring Harbor Laboratory.

Sammanfattningsvis är det sannolikt att dessa nya AI‑verktyg levererar nya terapeutiska mål och bidrar till en övergripande bättre förståelse av hur genomet fungerar.

Behövs ingen labb?

En annan effekt av dessa digitala verktyg är att de kan ge forskare, som saknar tillgång till anläggningar för avancerade genetiska laboratorier, möjlighet att bidra till nya upptäckter.

Inte alla de bästa hjärnorna inom biologi och medicin har nödvändigtvis tillgång till miljonbudgetar och toppmoderna laboratorier. Vi vet också från vetenskapens historia att de mest transformerande idéerna ibland kommer från utanför den etablerade forskningen.

Så AI‑verktyg som CREME kan inte bara hjälpa forskare som för närvarande arbetar med CRISPR och andra genomiska transformationsverktyg, utan de kan också stärka andra forskare med nya idéer, särskilt i icke‑västliga forskningsinstitutioner som kan vara mindre välfinansierade.

Till exempel kan vi se CRISPR och CRISPRi används i större utsträckning för jordbruk eller syntetisk biologi.

Investera i CRISPR

Med godkännandet av den första gen‑terapin som använder CRISPR har fokus för CRISPR‑investeringar legat på sällsynta sjukdomar och gen‑terapi.

Men teknologin är mycket mer mångsidig än så, med potential inom cancerterapi, metabola sjukdomar, åldrande, jordbruk, syntetisk biologi osv.

Du kan investera i CRISPR‑företag via många mäklare, och här på securities.io hittar du våra rekommendationer för de bästa mäklarna i USA, Kanada, Australien, Storbritannien samt många andra länder.

Om du inte enbart är intresserad av CRISPR‑företag kan du även titta på biotech‑ETF:er som WisdomTree (WT ) BioRevolution UCITS ETF (WBIO), VanEck Biotech ETF (BBH) eller First Trust NYSE Arca Biotechnology Index Fund (FBT), vilka ger en mer diversifierad exponering för att dra nytta av den växande biotech‑ekonomin.

Eller läs vår artikel om “Top 5 CRISPR Companies To Invest In”.

CRISPR-företag

1. CRISPR Therapeutics

Det som särskiljer CRISPR Therapeutics (CRSP ) är det stjärnspäckade grundarteamet, inklusive Dr. Emmanuelle Charpentier vars banbrytande forskning avslöjade de centrala mekanismerna i CRISPR‑Cas9‑teknologin, vilket lade grunden för användningen av CRISPR‑Cas9 som ett mångsidigt och exakt verktyg för genredigering. Många utmärkelser har erkänt hennes arbete, bland annat Breakthrough Prize i livsvetenskaper.

CRISPR Therapeutics utvecklar en effektiv och mångsidig CRISPR/Cas9‑plattform för genredigering för terapier som behandlar hemoglobinopatier, cancer, diabetes och andra sjukdomar.

Den första terapin de utvecklade riktade sig mot blodsjukdomarna β‑thalassemi och sicklecellanemi.

De har nu godkänts under det kommersiella namnet Casgevy för båda tillämpningarna. Företagets första allogena CAR‑T‑program som riktar sig mot B‑cellsmaligniteter är också i kliniska prövningar.

Källa: CRISPR Therapeutics

Även om sicklecell är en sjukdom med ett sannolikt litet marknadssegment, kan de när teknologin är mogen gå vidare till att rikta in sig på andra sjukdomsvektorer.

Framstegen inom CRISPR‑teknik som CREME kan vara en stor fördel för företag med godkända produkter som CRISPR Therapeutics och deras partner Vertex. Med ett nytt förbättrat CRISPR‑system skulle de inom några år kunna uppgradera β‑thalassemi‑ och sicklecell‑terapierna. Det skulle också förnya den tillhörande immaterialrätten och patenten, vilket gör att Casgevy kan förbli en lönsam produkt under en längre period.

2. Ginkgo Bioworks Holdings, Inc.

Företaget producerar skräddarsydda organismer på begäran för specifika tillämpningar. Det har diversifierat sina tillämpningar brett med många forskningsprogram och partnerskap:

• Cannabinoider
• mRNA‑vaccintillverkning och nukleinsyramedicin
• Livsmedelsproteiner
• Biologisk gödselproduktion i samarbete med Bayer
• Programmerbara mikrober för tarmsjukdomar
• Bioremediering av mikroplaster
• Biotäkerhet och patogenupptäckt
• Återvinning av avfall och föroreningar

Många av dessa modifieringar bygger på CRISPR eller liknande genredigeringstekniker, särskilt dess CAR‑T‑cancercellterapier.

Genom att erbjuda en färdig plattform för cellengineering blir Ginkgo en viktig tjänsteleverantör inom biotech‑industrin, som går bortom läkemedelssektorn och in i jordbruk, biotäkerhet och industriella kemiska processer. Företaget levererar expertis och snabbhet och kan hjälpa till att minska fasta kostnader och mängden kapitalinvestering som behövs för ett forskningsprojekt.

Detta demonstreras av den mycket mångsidiga portföljen av kunder och partners som företaget har haft under de senaste åren.

Källa: Gingko Bioworks

Det är en attraktiv aktie för investerare som vill satsa på genredigering och cellengineeringstekniker, men inte på en specifik tillämpning. Detta är också vanligtvis mer intressant för tillväxtinriktade investerare.

Framkomsten av öppna källkods‑ och gratisverktyg som CREME, Enformer och OpenCRISPR-1 kan ge en enorm skjuts för företag som Ginkgo, som är mer fokuserade på att utveckla tiotals eller hundratals skräddarsydda organismer och celler än på att driva en specifik version av CRISPR eller en viss terapi.

På så sätt kan de snabbt utnyttja CRISPR‑tekniker som är specifika för en växtart eller mer effektiva på vissa cannabinoidgener, plastätande enzymer osv.