A Última Abordagem para Combater ‘Superbactérias’ – Antibióticos Sintetizados e Polímeros Antibacterianos

A Ameaça da Resistência aos Antibióticos

Em um artigo recentemente publicado, discutimos como a resistência aos antibióticos é uma ameaça crescente à saúde pública.

“A resistência antimicrobiana (AMR) causou 1,27 milhão de mortes diretamente em 2019, com 1 em cada 5 das vítimas sendo uma criança com menos de 5 anos de idade. E 4,95 milhões de pessoas que morreram em 2019 sofreram de infecções resistentes a medicamentos, como infecções respiratórias inferiores, de corrente sanguínea e intra-abdominais.”

Nesse artigo, vimos como a IA poderia ajudar a encontrar novas classes de antibióticos para combater a resistência bacteriana. Também discutimos como vírus (bacteriófagos) poderiam ser usados em nosso artigo “Criando Antibióticos Vivos: BiomX vs Armata (PHGE ) ”.
No entanto, até 2050 as mortes por resistência a antibióticos podem chegar a 10 milhões por ano. Isso se deve em parte ao fato de que a mais recente descoberta de uma nova classe de antibiótico que chegou ao mercado em 1987. Mas há outras maneiras possíveis de conseguirmos impedir infecções bacterianas, incluindo biologia sintética e polímeros sintéticos.

Proteínas Sintéticas

Um Novo Antibiótico?

Um campo emergente na pesquisa biológica é a criação e/ou modificação de proteínas com aminoácidos que normalmente não são usados em células vivas. A ideia central é que as proteínas podem teoricamente ser construídas com centenas de diferentes aminoácidos. O fato de que apenas 20 aminoácidos são usados pelos organismos vivos é apenas uma peculiaridade da evolução darwinista.

Este método pode ser usado para modificar compostos que possuem algumas propriedades interessantes e torná-los muito mais potentes.

Foi isso que a equipe do Dr Ishwar Singh fez com um potencial novo antibiótico encontrado em bactérias do solo. Ela produz uma molécula chamada teixobactina, que demonstrou matar Staphylococcus aureus, incluindo MRSA resistente a antibióticos.

Fonte: Science Direct

Impedindo o Surgimento da Resistência

A teixobactina pode ser menos suscetível ao desenvolvimento de resistência devido ao seu mecanismo de ação que tem como alvo os lipídios na membrana das bactérias, em vez de proteínas mais adaptáveis. Ainda assim, permanecem preocupações de que o uso clínico em larga escala da teixobactina possa induzir resistência.

Uma forma de reduzir esse risco é tornar o antibiótico muito mais potente, diminuindo o número de bactérias capazes de sobreviver a ele e, portanto, de se adaptar. A equipe do Dr. Singh descobriu que pode substituir alguns dos blocos de construção proteicos da teixobactina por aminoácidos não proteogênicos, mais baratos e disponíveis comercialmente.

Isso também aumentou o potencial antibacteriano em 16 a 32 vezes.

Tais resultados espetaculares poderiam abrir um campo totalmente novo de pesquisa no desenvolvimento de antibióticos:

• Compostos anteriormente insuficientemente ativos poderiam ser reengenheirados para criar uma nova classe inteira de antibióticos.
• Antibióticos que sofrem de resistência generalizada poderiam ser modificados para contornar os mecanismos de resistência.
• Novas moléculas poderiam ser criadas do zero usando projetos de proteínas sintéticas, possivelmente com o uso de IA para projetar e selecionar atividade antibacteriana.

Polímeros Sintéticos

Eliminadores Universais de Bactérias

Existem efeitos químicos contra os quais as bactérias não desenvolvem resistência significativa. Por exemplo, álcool puro pode desinfetar superfícies hoje tão bem quanto fazia séculos atrás. Isso ocorre porque o efeito antibacteriano está ligado a efeitos físicos fundamentais. No caso do álcool, a capacidade do etanol de destruir a configuração 3D das proteínas danifica qualquer forma de vida.

O problema de usar tais mecanismos em antibióticos é que, por serem universais, são altamente tóxicos para as células humanas também. Isso significa que geralmente não são realmente utilizáveis dentro do corpo de um paciente em caso de infecção.

Polímeros Sintéticos Seletivos

Um fenômeno químico universal que é tóxico para células bacterianas é a ruptura das membranas celulares. Isso pode ser alcançado com polímeros catiónicos, que destroem o gradiente químico entre o interior e o exterior da célula bacteriana.

O problema ao desenvolver antibióticos com essas moléculas é que elas são tóxicas para células mamíferas (ou seja, humanas).

Uma equipe da Texas A&M liderada pelo Dr. Quentin Michaudel acredita ter encontrado uma forma de resolver o problema. Eles descobriram que é possível modificar o polímero para ser nocivo às bactérias, mas não (ou pelo menos muito menos) às células mamíferas.

“A colocação dos grupos catiónicos próximo ao núcleo da arquitetura polimérica, em vez de em cadeias laterais anexadas, pode melhorar tanto sua bioatividade quanto sua seletividade para células bacterianas em relação às células mamíferas.” – PNAS

Mais dependente da química do que da biologia, esse processo poderia ser expandido para muitos outros polímeros com propriedades semelhantes. A longo prazo, isso pode ser um dos caminhos mais promissores para desenvolver um produto antibacteriano/antibiótico que não induzisse resistência a longo prazo.

Empresas que se Beneficiarão com Essas Descobertas

A teixobactina foi licenciada para a empresa Novobiotic. No entanto, trata‑se de uma empresa de capital privado, portanto não está acessível à grande maioria dos investidores.

Os polímeros sintéticos provavelmente serão fabricados da melhor forma por gigantes industriais com experiência em produção de polímeros complexos, como a BASF (BASFY) ou a Dow (DOW). Mas, claro, isso pode depender de patentes futuras e licenças das universidades e pesquisadores que descobriram o produto. De qualquer forma, a longo prazo, esses antibióticos sairão da proteção de patentes e se tornarão uma commodity química, o que beneficiará gigantes da indústria química ou fabricantes de medicamentos genéricos como o Sandoz Group AG (SDZNY)

Se a IA se mostrar útil para verificar precocemente a toxicidade ou encontrar novos compostos seguindo as ideias dessas descobertas em biologia sintética, as empresas que destacamos anteriormente, como Schrödinger, Inc. (SDGR) (SDGR ), Exscientia (EXAI), e Recursion Pharmaceuticals (RXRX )  (RXRX), Inc provavelmente também poderão contribuir.