Terapêuticos Baseados em RNA Estão Ganhando Tração: Quais São as Opções dos Investidores?

Uma Nova Compreensão

When looking at the mechanics of a cell, we can resume the process as such:

• DNA é o modelo/manual de instruções.
• RNA é a ordem real que está sendo dada.
• As proteínas são produzidas de acordo com as ordens do RNA e são as “máquinas” que realmente executam a função necessária no corpo.

Fonte: Ark Invest

Each of these levels can be modified for therapies. This focused approach is broadly called precision therapy, something we recently explained in detail in the article “Terapias de Precisão podem crescer 6 vezes de 500 bilhões para 3 trilhões até 2030”.

Foi apenas recentemente, há menos de 20 anos, que os cientistas realmente começaram a entender como esses 3 níveis de “código” funcionavam em nossos corpos. E ainda menos para que eles tivessem ferramentas práticas e métodos suficientemente baratos para projetar medicamentos com eles. Em 2003, sequenciar um genoma humano custava US$ 1 bilhão. Hoje está entre US$ 600‑US$ 1.000. E a meta é chegar a um preço de US$ 100‑US$ 200 em alguns anos.

Um Novo Paradigma Terapêutico

A primeira consequência de todo esse novo conhecimento é que agora entendemos a causa raiz de muitas doenças. Uma proteína defeituosa, um gene ausente ou um hormônio específico que não está desempenhando sua função corretamente. Em vez de modificar cegamente a química do corpo e esperar o melhor, sabemos o que está errado.

A segunda consequência permite que a indústria farmacêutica volte sua atenção para a abordagem clássica. Ela pode agora começar com o que está errado no corpo e focar em corrigir isso.

Singularidade do RNA

DNA pode resolver doenças genéticas, mas o RNA é mais versátil. Ele combina muitas vantagens únicas em relação a outros tipos de terapias de precisão:

• É totalmente “programável”, já que a sequência de RNA pode ser escrita e programada para um propósito específico, de forma semelhante a um código digital.
• Capaz de entrar facilmente em alvos como o interior das células, especialmente em comparação com proteínas que são bloqueadas pelas membranas celulares.
• Modulável: diferentes concentrações ou versões alternativas podem modular os resultados terapêuticos
• Versátil: o RNA tem muitas funções diferentes nas células e, portanto, pode ser usado de várias maneiras para fins médicos. Existem muitos tipos diferentes de RNA: mRNA, RNAi, snRNA, miRNA, etc… (se você quiser uma explicação muito técnica de todos os tipos de RNA, você pode ler este artigo da Nature de 2022)

Crescimento das Terapias de RNA

As patentes de tecnologias de RNA só decolaram em 2005 e se aceleraram a partir daí. O pipeline de ensaios clínicos amadureceu lentamente, com a fase II se tornando mais numerosa em 2010 e a fase III em 2017.

O número de terapias de RNA em desenvolvimento em 2022 era quase 600, comparado a apenas 200 em 2010.

Fonte: Ark Invest

O aspecto “programável” do RNA o torna muito mais previsível e fácil de entender. Ele permite um ciclo de desenvolvimento muito mais rápido, reduzindo os custos de desenvolvimento de medicamentos. As terapias de RNA custam, em média, US$ 1,25 bilhão para desenvolver e apenas 5 anos, comparado a mais de US$ 2 bilhões e 10 anos para medicamentos químicos e anticorpos.

Fonte: Ark Invest

Tecnologias de RNA & empresas

Vacinas de mRNA

A vacina de mRNA é a tecnologia de mRNA mais conhecida devido à Covid‑19. Ela também destacou a força dessa tecnologia, permitindo “codificar” uma vacina em apenas algumas semanas assim que o genoma do vírus foi sequenciado.

A tecnologia está agora sendo expandida para muitos outros patógenos além da Covid. Também é uma boa candidata para muitas doenças raras e tratamentos contra o câncer. Os líderes óbvios são,

1. BioNTech

(BNTX )

2. Moderna

(MRNA )

Discutimos em detalhe o futuro das terapias de mRNA em “A Próxima Aplicação da Tecnologia de mRNA: Terapias contra o Câncer”.

Interferência por RNA (RNAi)

Nem todo RNA é usado para produzir proteínas. Alguns RNAs são criados para interagir com outras moléculas de RNA e são chamados RNAi (para interferência por RNA). Eles podem cancelar a atividade de um gene defeituoso ou reduzir a produção de uma proteína indesejada.

Onpattro e outros 3 medicamentos aprovados pela FDA para doenças raras, comercializados pela Alnylam (ALNY), são baseados nessa tecnologia.

Existem também outros medicamentos de RNAi em desenvolvimento, dos quais 5 chegaram à fase III de ensaios clínicos:

• Fitusiran, da Sanofi (SNY) & Genzyme (privada)
• Nedosiran da Dicerna Pharmaceuticals (privada)
• Teprasiran da Quark Pharmaceuticals (privada)
• Tivanisiran da Sylentis S.A. (privada)
• Vutrisiran da Alnylam (ALNY)

A tecnologia RNAi está apenas começando. Métodos mais avançados estão sendo desenvolvidos, notavelmente para permitir uma atividade mais precisa da molécula de RNAi ou para limitar a necessidade de um transportador como as vesículas lipídicas também usadas nas vacinas de mRNA.

Um dos líderes nessa direção é a coreana Olix Pharmaceutical (226950.KQ), que desenvolve siRNA assimétrico penetrante em células (cp-asiRNA) e tem alguns produtos em fase II de ensaios clínicos.

Você pode ler mais sobre terapias de RNAi neste artigo: Terapêuticos Baseados em RNAi e Novas Tecnologias de Bioengenharia de RNA.

Splicing de RNA / Oligonucleotídeos Antissenso (ASOs)

Alguns RNAs são modificados antes de serem usados como modelo para a produção de proteínas, um processo chamado “splicing”. Esse splicing pode ser usado para remover partes defeituosas de um gene em algumas doenças genéticas. Por exemplo, os seguintes medicamentos utilizam essa tecnologia:

• Eteplirsen, comercializado pela Sarepta Therapeutics(SRPT)
• Spinraza, comercializado pela Biogen(BIIB).

Essa tecnologia é especialmente promissora para distúrbios neurológicos e pode ter potencial para tratar a doença de Parkinson ou a doença de Huntington, embora um programa de pesquisa para a doença de Huntington pela Roche e Wave Therapeutics tenha sido interrompido em 2021.

micro-RNA (miRNA) & antisense-RNA (asRNA)

MicroRNA e antisense-RNA são RNAs que ocorrem naturalmente e não codificam nenhum gene. Em vez disso, regulam a atividade do mRNA padrão de maneira bastante semelhante ao RNAi.

Ambos miRNA e asRNA foram descobertos como envolvidos em múltiplas doenças. O tratamento poderia proporcionar um reequilíbrio

• Regulus(RGLS), a empresa, foi inicialmente criada como um empreendimento conjunto pelo líder de RNAi Alnylam (ALNY) e Ionis Pharmaceuticals (IONS). Isso foi feito para que a Regulus pudesse aproveitar e combinar licenças exclusivas de patentes de ambas as empresas. Ela tem um medicamento em fase I para doença renal.
• Ionis Pharmaceuticals(IONS) é líder em terapias antisense-RNA. Atualmente possui 3 medicamentos comercializados e um pipeline rico de potenciais novos medicamentos, dos quais 9 estão em fase III de ensaios clínicos:
  • 12 terapias neurológicas.
  • 8 terapias cardiovasculares.
  • 3 terapias para doenças raras.
  • 8 outras doenças (Hepatite B, doenças renais, etc…)