Terapêuticos Baseados em RNA Estão Ganhando Tração: Quais São as Opções dos Investidores?

Uma Nova Compreensão

Podemos resumir o funcionamento de uma célula, de maneira simplificada, assim:

• DNA é o modelo/manual de instruções.
• RNA é a ordem real que está sendo dada.
• As proteínas são produzidas de acordo com as ordens do RNA e são as “máquinas” que realmente executam a função necessária no corpo.

Fonte: Ark Invest

É possível intervir em cada um desses níveis para fins terapêuticos. Essa abordagem direcionada é conhecida como terapia de precisão e foi explicada em detalhe no artigo “Terapias de precisão podem crescer seis vezes, de 500 bilhões para 3 trilhões até 2030”.

A relação fundamental entre DNA, RNA e proteínas é conhecida há muito mais tempo. Nas duas décadas anteriores a este artigo, avançaram sobretudo as ferramentas práticas e acessíveis para desenvolver medicamentos. O primeiro genoma humano de referência, concluído em 2003, exigiu um grande projeto de pesquisa: segundo uma estimativa histórica do NHGRI, seu sequenciamento custou cerca de US$ 1 bilhão. Esse não era o preço habitual para sequenciar cada genoma posterior. Por volta de 2023, citavam-se preços de US$ 600–1.000, com a meta de chegar a US$ 100–200 em poucos anos.

Um Novo Paradigma Terapêutico

A primeira consequência de todo esse novo conhecimento é que agora entendemos a causa raiz de muitas doenças. Uma proteína defeituosa, um gene ausente ou um hormônio específico que não está desempenhando sua função corretamente. Em vez de modificar cegamente a química do corpo e esperar o melhor, sabemos o que está errado.

Outra consequência é permitir que a indústria farmacêutica vá além da abordagem clássica: identificar uma alteração no organismo e desenvolver uma intervenção direcionada a corrigi-la.

Singularidade do RNA

Terapias direcionadas ao DNA podem tratar determinadas doenças genéticas, mas o RNA é mais versátil. Ele combina muitas vantagens únicas em relação a outros tipos de terapias de precisão:

• É totalmente “programável”, já que a sequência de RNA pode ser escrita e programada para um propósito específico, de forma semelhante a um código digital.
• As terapias de RNA podem atuar em alvos dentro das células. No entanto, o RNA não atravessa facilmente as membranas sozinho: a entrega ao alvo costuma exigir modificações químicas ou sistemas de transporte adequados.
• Modulável: diferentes concentrações ou versões alternativas podem modular os resultados terapêuticos
• Versátil: o RNA tem muitas funções diferentes nas células e, portanto, pode ser usado de várias maneiras para fins médicos. Existem muitos tipos diferentes de RNA: mRNA, siRNA, snRNA, miRNA, etc… (se você quiser uma explicação muito técnica de todos os tipos de RNA, você pode ler este artigo da Nature de 2022)

Crescimento das Terapias de RNA

As patentes de tecnologias de RNA só decolaram em 2005 e se aceleraram a partir daí. O pipeline de ensaios clínicos amadureceu lentamente, com a fase II se tornando mais numerosa em 2010 e a fase III em 2017.

O número de terapias de RNA em desenvolvimento em 2022 era quase 600, comparado a apenas 200 em 2010.

Fonte: Ark Invest

A programabilidade do RNA pode acelerar o desenvolvimento de medicamentos e reduzir seus custos. No relatório de 2023, a ARK Invest estimava o desenvolvimento clínico médio, incluindo insucessos, em cerca de US$ 1,25 bilhão e cinco anos para terapias de RNA, contra mais de US$ 2 bilhões e aproximadamente dez anos para pequenas moléculas e anticorpos. São estimativas comparativas, não custos nem prazos fixos para cada medicamento.

Fonte: Ark Invest

Tecnologias de RNA & empresas

Vacinas de mRNA

A vacina de mRNA é a tecnologia de mRNA mais conhecida devido à Covid‑19. Ela também destacou a força dessa tecnologia, permitindo “codificar” uma vacina em apenas algumas semanas assim que o genoma do vírus foi sequenciado.

A tecnologia está agora sendo expandida para muitos outros patógenos além da Covid. Também é uma boa candidata para muitas doenças raras e tratamentos contra o câncer. Os líderes óbvios são,

1. BioNTech

BNTX Gráfico de preços

2. Moderna

MRNA Gráfico de preços

Discutimos em detalhe o futuro das terapias de mRNA em “A Próxima Aplicação da Tecnologia de mRNA: Terapias contra o Câncer”.

Interferência por RNA (RNAi)

Nem todo RNA serve de molde para produzir proteínas. Pequenos RNAs, como os siRNAs, podem agir sobre outros RNAs e reduzir a expressão de um gene ou a produção de uma proteína indesejada. Esse mecanismo se chama interferência por RNA (RNAi); não é uma categoria independente de moléculas de RNA.

Onpattro e outros 3 medicamentos aprovados pela FDA para doenças raras, comercializados pela Alnylam (ALNY), são baseados nessa tecnologia.

A literatura descreve, entre outros, os seguintes medicamentos e programas de RNAi que chegaram à fase III de ensaios clínicos. O vutrisiran já estava aprovado para uma indicação e também era estudado para outros usos:

• Fitusiran, da Sanofi (SNY), da qual a Genzyme faz parte
• Nedosiran, desenvolvido pela Dicerna Pharmaceuticals, adquirida integralmente pela Novo Nordisk em dezembro de 2021
• Teprasiran da Quark Pharmaceuticals (não listada em bolsa)
• Tivanisiran da Sylentis S.A. (não listada em bolsa)
• Vutrisiran da Alnylam (ALNY), aprovado pela FDA em junho de 2022 como Amvuttra para polineuropatia em adultos com amiloidose hereditária por transtirretina

A tecnologia RNAi está apenas começando. Métodos mais avançados estão sendo desenvolvidos, notavelmente para permitir uma atividade mais precisa da molécula de RNAi ou para limitar a necessidade de um transportador como as vesículas lipídicas também usadas nas vacinas de mRNA.

Um dos líderes nessa direção é a coreana Olix Pharmaceutical (226950.KQ), que desenvolve siRNA assimétrico penetrante em células (cp-asiRNA) e tem alguns produtos em fase II de ensaios clínicos.

Você pode ler mais sobre terapias de RNAi neste artigo: Terapêuticos Baseados em RNAi e Novas Tecnologias de Bioengenharia de RNA.

Splicing de RNA / Oligonucleotídeos Antissenso (ASOs)

O splicing processa um precursor de RNA antes de seu uso como molde para produzir proteínas. Os oligonucleotídeos antissenso podem modificar esse processo, por exemplo promovendo a exclusão ou inclusão de um éxon. Não removem um trecho de DNA do gene. Exemplos de medicamentos que modulam o splicing são:

• Eteplirsen, comercializado pela Sarepta Therapeutics (SRPT)
• Spinraza, comercializado pela Biogen(BIIB).

Essa tecnologia é estudada para doenças neurológicas, como Parkinson e Huntington. A Roche suspendeu em 2021 a administração de tominersen no estudo GENERATION HD1; a Wave Life Sciences encerrou separadamente dois programas de primeira geração para Huntington. Esses programas específicos foram interrompidos em 2021, e não todo o campo de pesquisa.

micro-RNA (miRNA) & RNA antissenso (asRNA)

Os microRNAs e os RNAs antissenso naturais geralmente não codificam proteínas. Podem regular a expressão gênica ao influenciar o processamento, a estabilidade ou a tradução de outros RNAs. Seus mecanismos não são todos idênticos à RNAi.

Tanto os miRNAs quanto os RNAs antissenso participam de diversas doenças. São estudadas terapias dirigidas a esses mecanismos para restabelecer uma regulação alterada.

• Regulus(RGLS), a empresa, foi inicialmente criada como um empreendimento conjunto pelo líder de RNAi Alnylam (ALNY) e Ionis Pharmaceuticals  (IONS). Isso foi feito para que a Regulus pudesse aproveitar e combinar licenças exclusivas de patentes de ambas as empresas. Ela tem um medicamento em fase I para doença renal.
• Ionis Pharmaceuticals(IONS) é uma importante desenvolvedora de terapias antissenso. No panorama descrito, tinha três medicamentos comercializados e uma ampla carteira de candidatos, incluindo nove em fase III. Os números abaixo se referem à carteira completa, não apenas aos nove candidatos de fase III:
  • 12 terapias neurológicas.
  • 8 terapias cardiovasculares.
  • 3 terapias para doenças raras.
  • 8 tratamentos para outras doenças (Hepatite B, doenças renais, etc…)