Prêmios Nobel

Investindo nas Conquistas do Prêmio Nobel – Evolução Dirigida para Novas Ferramentas Químicas & Médicas

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História do Prêmio Nobel

O Prêmio Nobel é a premiação mais prestigiosa do mundo científico. Foi criado de acordo com testamento do Sr. Alfred Nobel para conceder um prêmio “àqueles que, no ano anterior, tenham conferido o maior benefício à humanidade” nas áreas de física, química, fisiologia ou medicina, literatura e paz. Um sexto prêmio seria criado posteriormente para ciências econômicas pelo banco central sueco.

A decisão de a quem atribuir o prêmio cabe a várias instituições acadêmicas suecas.

Preocupações de Legado

A decisão de criar o Prêmio Nobel chegou a Alfred Nobel depois que ele leu seu próprio obituário, após um erro de um jornal francês que interpretou erroneamente a notícia da morte de seu irmão. Intitulado “O Mercador da Morte Está Morto”, o artigo francês criticou Nobel por sua invenção de explosivos sem fumaça, dos quais a dinamite era a mais famosa.

Suas invenções foram muito influentes na formação da guerra moderna, e Nobel comprou uma enorme siderúrgica para transformá‑la em um grande fabricante de armamentos. Como primeiro químico, engenheiro e inventor, Nobel percebeu que não queria que seu legado fosse o de um homem lembrado por ter feito fortuna com a guerra e a morte de outros.

Prêmio Nobel

Hoje, a fortuna de Nobel está armazenada em um fundo investido para gerar renda que financia a Fundação Nobel e a medalha verde dourada, o diploma e o prêmio monetário de 11 milhões de coroas suecas (cerca de US$ 1 milhão) concedidos aos vencedores.

Fonte: Britannica

Frequentemente, o dinheiro do Prêmio Nobel é dividido entre vários vencedores, especialmente nas áreas científicas onde é comum que 2 ou 3 figuras principais contribuam juntas ou paralelamente para uma descoberta revolucionária.

Ao longo dos anos, o Prêmio Nobel se tornou O prêmio científico, tentando equilibrar descobertas teóricas e muito práticas. Ele premiou conquistas que construíram as bases do mundo moderno, como radioatividade, antibióticos, raios‑X, ou PCR, bem como ciência fundamental como a fonte de energia do sol, a carga do elétron, a estrutura atômica, ou a superfluidez.

Evolução Como Ferramenta

Desde a publicação marcante de “A Origem das Espécies” por Charles Darwin em 1859, a evolução tem estado no centro das ciências biológicas. Nela, Darwin divulgou a ideia chave de que a vida evolui ao longo do tempo quando exposta à pressão do ambiente.

Desde Darwin, biólogos perceberam que a evolução pode ser uma força muito complexa, com não apenas a mera sobrevivência impactando a evolução, mas também muitos outros efeitos que adicionam nuances à ideia, tais como:

No geral, a evolução funciona selecionando as mutações mais benéficas entre mutações aleatórias em uma dada situação. A parte importante é que isso é um fenômeno “cego”, dependendo de milhões de mutações em vez de uma intenção consciente.

Longe de ser apenas um conceito teórico, a evolução tem sido parte fundamental da civilização humana. Primeiro, a seleção artificial de traços valiosos (para os humanos) que surgem aleatoriamente foi o que possibilitou a domesticação de culturas e animais.

Sem essas fontes alimentares mais produtivas, talvez nunca tivéssemos saído da Idade da Pedra. Muito antes de conhecermos a evolução ou a evolução dirigida, nós a aproveitávamos por meio de uma mistura de suposições e aproximações.

Fonte: Cell

A evolução também pode ser uma ameaça mortal. Patógenos continuam mutando, e o “vencedor” consegue escapar do nosso sistema imunológico e se espalhar melhor. Esse também é o mecanismo que permite que bactérias desenvolvam resistência a antibióticos, com cada geração ficando melhor em evadir os fármacos.

Entender a evolução é uma ferramenta poderosa para a maioria dos cientistas; alguns levaram esse conceito ainda mais longe, ganhando o Prêmio Nobel de Química em 2018.

Frances H. Arnold, que recebeu metade do Prêmio Nobel daquele ano, aproveitou as forças da evolução para desenvolver processos mais verdes para a indústria química. Enquanto isso, George P. Smith e Sir Gregory P. Winter usaram a evolução em vírus para criar novas terapias que salvam vidas.

O Poder das Enzimas

A maioria dos processos bioquímicos que sustentam a vida são impulsionados por proteínas especializadas chamadas enzimas.

Graças a estruturas 3D extremamente complexas, bem como à frequente incorporação de elementos como metais raros na proteína, elas podem acelerar reações químicas que de outra forma nunca aconteceriam. Essa aceleração de reação química é chamada catálise.

Fonte: Ducksters

É assim que a vida pode realizar reações químicas como transformar nitrogênio atmosférico em amônia (fixação de nitrogênio bacteriana nitrogen fixation).

Reproduzir esse processo industrialmente requer temperaturas extremas de centenas de graus, além de muita energia e maquinário complexo.

Devido a essa capacidade surpreendente das enzimas de realizar transformações químicas com menos energia, indústrias as utilizam há décadas.

Inicialmente, isso era feito utilizando microrganismos, como leveduras, para fermentação. Depois, a indústria passou a usar as próprias enzimas isoladas. Mas Frances Arnold teve outra ideia: modificar enzimas naturais para torná‑las mais úteis para os humanos.

Usando a Evolução para Criar Novas Enzimas

Seu primeiro projeto foi modificar uma enzima chamada subtilisina, usada em detergentes, processamento de alimentos, embalagens e aplicações de gerenciamento de resíduos. Em vez da subtilisina natural que funciona em água, ela queria que funcionasse em solvente orgânico, dimetilformamida (DMF). DMF normalmente degradaria a maioria das proteínas, tornando a enzima não funcional.

Ela primeiro cria milhares de variantes da enzima ao gerar mutações no gene correspondente. Em seguida, insere esse gene codificador da enzima mutada em bactérias. Verificando a atividade da subtilisina mutada em uma solução de 35 % DMF, ela selecionou a versão que funcionou melhor. Depois, realizou uma série de mutações nas sequências selecionadas e verificou novamente sua atividade.

Surpreendentemente, após apenas 2 “gerações” de tal evolução artificial, ela já havia encontrado uma nova versão da subtilisina que funcionava melhor em DMF do que em água.

Ela repetiu o processo uma terceira vez, mutando novamente essa última versão da subtilisina. Descobriu uma variante que funcionava 256 vezes melhor em DMF do que a enzima original.

Vale ressaltar que nenhum pesquisador poderia ter previsto qual mutação geraria tal resultado. Verificar manualmente uma por uma teria sido extremamente caro e demorado.

Em vez disso, replicar a mecânica da evolução em um microcosmo permitiu encontrar novas soluções em tempo recorde. Esse método se tornaria a base de um campo inteiro de engenharia bioquímica, criando enzimas sob medida para uma infinidade de aplicações em produção farmacêutica, química e biológica.

Criando Novos Catalisadores Enzimáticos

Arnold não parou de melhorar ou modificar a atividade pré‑existente das enzimas. Ela também buscou criar atividade química totalmente nova que não existia na natureza. O problema é que seu método não funcionaria, pois é necessário ter ao menos algum nível inicial da atividade desejada para que a evolução possa selecioná‑la e aprimorá‑la.

Para isso, ela e sua equipe passaram a modificar aleatoriamente enzimas com atividade catalítica que teoricamente poderia atuar em outras reações químicas que não ocorrem na natureza, mas que seriam úteis para a indústria química.

Eles encontrariam uma “enzima promíscua com ao menos baixa atividade para a reação pretendida” entre as enzimas modificadas, mesmo que fosse de baixa eficiência. Uma vez estabelecido esse ponto de partida, a evolução dirigida poderia assumir para alcançar alta eficiência após gerações suficientes de seleção.

Nova Bioquímica

Se atividade catalítica totalmente nova não fosse suficiente, a equipe de Arnold chegou a inventar classes inteiras de reações bioquímicas.

Usando o mesmo método de partir de uma enzima de baixa eficiência, descobriram que a enzima Citocromo C, de Rhodothermus marinus, poderia criar ligações carbono‑silício com muito baixa eficiência, essencialmente por acidente ao invés de por projeto.

Ligações carbono‑silício, ou organossilicones, são comuns na química impulsionada por humanos, mas não são usadas por nenhum organismo biológico. Elas são úteis em produtos farmacêuticos, bem como em muitos outros produtos, incluindo químicos agrícolas, tintas, semicondutores, computadores e telas de TV.

Várias rodadas de evolução dirigida produziram um Citocromo C mutado que catalisa a formação de ligações silício‑carbono 40 x melhor que a enzima inicial. A enzima evoluída também apresentou um número de turnover 15 x maior que o melhor catalisador não enzimático conhecido para a mesma reação.

Resultados semelhantes foram obtidos também na produção de químicos com apenas um enantiômero (um entre muitos possíveis 3D configurações da mesma molécula).

Vantagens das Enzimas de Evolução Dirigida

Quando apenas um enantiômero entre todas as configurações é útil, enzimas enantio‑seletivas podem melhorar drasticamente a produtividade e reduzir o desperdício.

Como essas enzimas são catalisadores feitos de proteínas, elas também eliminam a necessidade de metais tóxicos poluentes e, frequentemente, de grandes quantidades de solventes orgânicos.

Impulsionando a Pesquisa Genética

Enquanto isso, outros pesquisadores estudavam o genoma na década de 1980, quando as ciências genéticas ainda eram jovens.

Um problema chave que enfrentavam era identificar o gene específico que produziria uma proteína conhecida, já que estávamos décadas antes da decodificação do genoma humano no início dos anos 2000.

A equipe de George P. Smith começou a trabalhar com bacteriófagos, vírus especializados em infectar apenas bactérias, e com uma aptidão para replicar sequências genéticas rapidamente.

Smith começou com uma grande biblioteca de genes não identificados ou fragmentos de genes. Ele então os inseriu não identificados no DNA do vírus codificando uma proteína na cápsula, levando as proteínas estrangeiras a serem exibidas na superfície do vírus.

Ele então usava anticorpos para “pescar” a proteína de interesse, selecionando o fagócito correto entre milhões. Como subproduto, também pescavam o DNA contido no fagócito, permitindo combinar o gene antes desconhecido com a proteína de interesse.

Chamaram essa técnica de “phage display”.

Em si, isso foi um avanço na biologia molecular e contribuiu grandemente para um melhor entendimento do genoma. Contudo, é a partir da contribuição do terceiro vencedor deste Prêmio Nobel que a contribuição mais importante do phage display para a humanidade surgiria.

Evolução de Anticorpos

Forças evolutivas não atuam apenas em espécies inteiras ou em enzimas específicas, mas também em nosso sistema imunológico.

Graças a variações aleatórias de sua sequência genética, nossas células imunológicas podem produzir centenas de milhares de diferentes tipos de anticorpos. Para evitar doenças auto‑imunes, um processo de seleção remove os anticorpos que reagiriam às células do próprio corpo. A enorme diversidade que resta permite, teoricamente, que qualquer novo vírus ou bactéria seja reconhecido por ao menos um tipo de anticorpo.

De forma verdadeiramente evolutiva, esses anticorpos eficazes seriam selecionados e multiplicados, criando imunidade contra a doença. Essa propriedade dos anticorpos de “evoluir” para combinar proteínas específicas ligadas a doenças já foi aproveitada ao injetar ratos com eles e coletar os anticorpos resultantes para uso como terapia.

Entretanto, o problema era que, sendo anticorpos de ratos, os corpos humanos frequentemente reagiam mal aos anticorpos estrangeiros.

Combinando Phage Display & Evolução Dirigida

Foi aqui que Gregory Winter teve a ideia de usar o método de phage display de Smith.

Primeiro, ele demonstrou um novo método para que os fagos exibissem a parte ativa do anticorpo na superfície da cápsula viral. Ele então construiu uma biblioteca de fagos com bilhões de variedades de anticorpos em suas superfícies.

Dessa biblioteca, fagos específicos cujos anticorpos combinassem ao menos parcialmente com uma proteína‑alvo foram “pesca­dos”. Ele então aplicou o método de evolução dirigida de Arnold para mudar aleatoriamente a sequência do anticorpo e criar uma nova biblioteca de fragmentos de fagos/anticorpos.

Da nova biblioteca, apenas os fragmentos de anticorpos com a correspondência mais forte foram mantidos, e o processo repetido até que fosse alcançada uma afinidade muito alta ao proteína‑alvo.

Por meio desse método, ele desenvolveu, em 1994, anticorpos que se ligavam a células cancerosas com alto nível de especificidade.

Novas Opções Terapêuticas

Winter fundou a Cambridge Antibody Technology, transformando essa tecnologia em terapias.

Em 2002, o primeiro anticorpo terapêutico totalmente humano aprovado usando phage display foi comercializado, sob o nome Adalimumabe e a marca HUMIRA, comercializado pela AbbVie (ABBV ). O fármaco se liga ao TNF‑α, uma citocina responsável por desencadear inflamação. O Adalimumabe é usado no tratamento de artrite reumatoide, psoríase, doença inflamatória intestinal e outras doenças relacionadas à inflamação.

O Adalimumabe chegou a gerar US$ 20,7 bi para a AbbVie em 2021 e parece manter-se forte mesmo com o surgimento de biossimilares (medicamentos genéricos para biológicos). Em 2006, a Cambridge Antibody Technology foi adquirida pela AstraZeneca (AZN ) por £702 milhões.

O phage display é atualmente usado para criar muitas outras terapias baseadas em anticorpos, incluindo síndromes inflamatórias, neutralização de toxinas, combate a doenças autoimunes e tratamento de câncer metastático.

Investindo em Evolução Dirigida

Atualmente, as terapias de anticorpos desenvolvidas com terapia de fagos são de longe o maior mercado criado pela aplicação de métodos que aproveitam a evolução dirigida, seguidas de perto pelos catalisadores baseados em enzimas.

Você pode investir em empresas relacionadas através de diversas corretoras, e pode encontrar aqui, em securities.io, nossas recomendações para as melhores corretoras nos Estados Unidos, Canadá, Austrália, Reino Unido, bem como muitos outros países.

Se você não está interessado em escolher empresas específicas, também pode olhar para ETFs de biotecnologia como WisdomTree BioRevolution UCITS ETF (WBIO) (WT ), VanEck Biotech ETF (BBH) ou  First Trust NYSE Arca Biotechnology Index Fund (FBT), que proporcionará uma exposição mais diversificada para capitalizar o crescimento da economia biotecnológica.

Empresas de Enzimas e Anticorpos

1. Codexis

CDXS Gráfico de preços

A empresa foca nas enzimas. Como explicado acima, essas proteínas podem “fazer acontecer” (catalisar) reações químicas que de outra forma não seriam possíveis ou seriam muito lentas.

O objetivo da Codexis é substituir processos químicos por processos bioquímicos impulsionados por enzimas.

Ela usa aprendizado de máquina para criar milhares de variantes de enzimas para otimizar seu desempenho, que pode ser produtividade, especificidade, estabilidade ou concentração no organismo hospedeiro.

Essas enzimas são selecionadas por meio da evolução dirigida usando a plataforma CodeEvolver da empresa.

Fonte: Nature

Ela pode então oferecer enzimas personalizadas a empresas industriais e farmacêuticas.

Ela foca em 3 aplicações:

  • Bioterapêuticos para tratar doenças genéticas, com 24 candidatos no pipeline de pesquisa
  • Pesquisa em ciências da vida, especialmente genômica e síntese de DNA & RNA.
  • Manufatura farmacêutica, por exemplo, otimização de instalações de produção existentes.

A empresa também busca crescer no mercado de fabricação de RNAi e siRNA. Essas tecnologias estão se tornando foco da indústria biotecnológica e farmacêutica, com atualmente 6 terapias de siRNA aprovadas e, globalmente, mais de 450 ativos de pipeline de RNAi em desenvolvimento hoje, dos quais 42 estão em fases 2 & 3 de ensaios clínicos.

Fonte: Codexis

Por enquanto, 90 % das receitas provêm das enzimas, não dos bioterapêuticos. O foco é crescer com empresas farmacêuticas de médio porte enquanto mantém relações com as grandes farmacêuticas existentes.

2. Ginkgo Bioworks

DNA Gráfico de preços

A empresa produz organismos sob demanda para aplicações específicas, incluindo aplicações biomédicas e programas de ciências industriais e de materiais.

Ela também tem um grande segmento de biosegurança, que floresceu durante a pandemia.

Na maioria dos casos, alguma forma de evolução dirigida é usada na produção e seleção dos produtos da Gingko.

Ginkgo Bioworks (DNA ) diversificou amplamente suas aplicações com muitos programas de pesquisa e parcerias:

Ela ganha dinheiro cobrando pagamento antecipado pelo processo de desenvolvimento e depois recebendo royalties sobre o produto final.

As parcerias da Gingko estão constantemente se expandindo, com:

Ginkgo Bioworks também faz parceria com todas as principais corporações agrícolas, a maioria das quais tem algum interesse em produção de biocombustíveis e microbiologia.  Alguns desses incluem Bayer, Cargill, Syngenta, Corteva, ADM, Exacta e outros.

A experiência da Gingko em designs personalizados de sequências genéticas, organismos e seleção, bem como em monitoramento de biosegurança, a torna um fornecedor chave para todas as indústrias que buscam aproveitar enzimas e anticorpos para suas aplicações específicas.

Como prestadora de serviços, a Gingko está bem posicionada para capitalizar o crescimento da indústria como um todo.

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Jonathan é um ex‑pesquisador bioquímico que trabalhou em análise genética e ensaios clínicos. Ele agora é analista de ações e escritor financeiro com foco em inovação, ciclos de mercado e geopolítica em sua publicação 'The Eurasian Century'.