Anticorpos Monoclonais: A Terapia de Precisão Original

A abordagem tradicional de desenvolvimento de medicamentos

A busca de novas moléculas químicas utilizáveis como medicamentos é há muito uma parte central da pesquisa farmacêutica. O objetivo é identificar compostos que influenciem processos biológicos no organismo e nas células.

Essa abordagem produziu grandes sucessos médicos e comerciais, como os antibióticos. A medicina tradicional e a natureza forneceram fontes de moléculas ativas.

Com o tempo, foi necessário encontrar moléculas inteiramente novas mediante numerosas tentativas. O exemplo de até 10.000 candidatas para um novo medicamento ilustra o possível esforço de tempo e dinheiro, não uma proporção fixa para cada tratamento.

O autor descreve a abordagem, de forma simplificada, como uma solução à procura de um problema: partir de um composto químico e investigar seus efeitos e segurança no organismo. A pesquisa farmacêutica tradicional também inclui desenvolvimento direcionado.

Fonte: Por que 90% do desenvolvimento clínico de medicamentos falha e como melhorá-lo?

Alguns medicamentos aliviam sobretudo sintomas. Um analgésico pode reduzir o sinal de dor sem remover sua causa. Isso não vale para todos os medicamentos convencionais, como demonstram os antibióticos. Historicamente, era possível reconhecer e destruir células cancerosas antes de compreender muitas causas moleculares do câncer.

Quando os mecanismos da doença eram pouco conhecidos, os médicos dependiam mais de testes empíricos para encontrar algo eficaz.

Uma molécula ativa pode ter vários efeitos bioquímicos. Além do efeito desejado nos pulmões, por exemplo, pode afetar coração, fígado ou cérebro.

Essa é uma razão para os possíveis efeitos adversos: uma substância ativa nem sempre produz apenas o efeito desejado.

Terapias de Precisão: A Nova Abordagem

A medicina moderna recorre cada vez mais a terapias de precisão. Uma compreensão biológica aprofundada permite identificar um mecanismo da doença e desenvolver tratamento dirigido a ele.

A ideia não é nova, mas os avanços da genômica favoreceram a identificação de alvos terapêuticos e o desenho de proteínas específicas.

Segundo a estimativa da ARK Invest, o valor empresarial agregado das companhias focadas em terapias de precisão era de cerca de US$ 500 bilhões em 2022. Não se tratava das vendas anuais das terapias. Elas já constituíam uma importante área de crescimento farmacêutico.

Anticorpos monoclonais são uma categoria importante de terapias de precisão. Em 2021, a FDA aprovou o centésimo tratamento com um anticorpo monoclonal. O artigo também informava que nove dos vinte produtos terapêuticos mais vendidos no mundo eram anticorpos monoclonais, conforme o ranking da época.

Um míssil biológico guiado

Muitos medicamentos e moléculas biológicas podem interagir com vários alvos biológicos.

Anticorpos reconhecem partes específicas dos antígenos, chamadas epítopos. Essa seletividade ajuda a combater patógenos e pode ativar outros mecanismos de defesa. Ela não exclui todas as reações cruzadas ou efeitos adversos.

A resposta a um antígeno pode envolver vários clones de células B e produzir uma mistura policlonal de anticorpos. Anticorpos monoclonais derivam de um clone de células B ou são produzidos por métodos recombinantes equivalentes e reconhecem o mesmo epítopo.

Anticorpos monoclonais são amplamente utilizados contra o câncer, mas também têm aplicações em muitas outras doenças:

• Rejeição de transplante de órgão.
• Distúrbios inflamatórios e autoimunes, incluindo alergias.
• Infecções, incluindo COVID‑19.
• Osteoporose.
• Condições oculares.
• Enxaqueca.
• Colesterol alto.
• Distúrbios do sistema nervoso.

Os anticorpos monoclonais também são comumente usados em testes diagnósticos e biológicos.

Se você estiver interessado, pode ler mais sobre “Avanços Tecnológicos em Anticorpos Monoclonais” nesta publicação científica.

Empresas de Anticorpos Monoclonais

As terapias monoclonais ocupam uma parcela crescente dos portfólios de grandes empresas como Novartis, Sanofi (SNW.DE ) (SNY ), GSK, Merck, Eli Lilly e AstraZeneca. Como elas também atuam em outros campos, a lista concentra-se em companhias para as quais os anticorpos são uma atividade central.

1. Regeneron Pharmaceuticals, Inc.

REGN Gráfico de preços

Um produto importante da Regeneron é o Dupixent, anticorpo monoclonal para determinadas doenças inflamatórias, desenvolvido e vendido com a Sanofi. A empresa também vende Libtayo, um anticorpo monoclonal contra o câncer que havia recebido aprovação para uma indicação adicional. A Regeneron adquiriu os direitos globais exclusivos do Libtayo da Sanofi em julho de 2022. Eylea é uma terapia ocular baseada em proteína de fusão, não um anticorpo monoclonal.

O artigo de 2023 descrevia um amplo portfólio de desenvolvimento em nove áreas terapêuticas: oito candidatos em fase III, doze em fase II e vinte e dois em fase I. Dos 42 programas, 22 eram classificados como anticorpos monoclonais e 13 como biespecíficos. Era um retrato dos programas daquele momento, não necessariamente de 42 ensaios clínicos separados.

A receita total da Regeneron cresceu 11% no segundo trimestre de 2023 em relação ao ano anterior. As vendas líquidas globais de Libtayo aumentaram 49%.

Fonte: Regeneron

As vendas líquidas globais de Dupixent, registradas pela Sanofi, cresceram 33% no segundo trimestre de 2023 em relação ao ano anterior, apoiadas pela expansão dos usos aprovados.

O sucesso das terapias com anticorpos ajudou a Regeneron a crescer de startup a grande empresa farmacêutica. O artigo de 2023 descrevia uma trajetória rumo a US$ 100 bilhões de capitalização. A área era central na pesquisa, mas o sucesso passado não garante resultados futuros.

2. WuXi Biologics (Cayman) Inc.

A WuXi é uma grande fabricante chinesa por contrato e pioneira no modelo CRDMO, que acrescenta pesquisa ao desenvolvimento e à produção para clientes. O modelo amplia o papel das CDMOs sem torná-las equivalentes a empresas que comercializam medicamentos próprios.

Mais informações no artigo ”Cinco ações de fabricantes por contrato (CMO) — outubro de 2023”.

Em janeiro de 2023, a WuXi firmou um acordo de licenciamento com a GSK para até quatro anticorpos: US$ 40 milhões iniciais e até US$ 1,46 bilhão em pagamentos adicionais por marcos de pesquisa, desenvolvimento, regulatórios e comerciais, além de royalties de vendas escalonados. Os pagamentos por marcos eram condicionais, não royalties garantidos.

Na apresentação do primeiro semestre de 2023, os anticorpos monoclonais eram a maior categoria de projetos da WuXi: 284 de 621. A segunda categoria era a de anticorpos biespecíficos.

Fonte: Wuxi Biologics

Segundo a apresentação da época, 54% da receita vinha da América do Norte. O restante vinha da China e da Europa, onde o crescimento relativo era mais rápido.

Os projetos integrados de desenvolvimento e produção passaram de 103 em 2016 a 588 em 2022.

A WuXi obteve fluxo de caixa livre positivo pela primeira vez em 2022: 85,4 milhões de yuans. O resultado correspondia a 5.541,7 milhões de yuans de caixa operacional menos 5.456,3 milhões em investimentos de expansão interna.

Fonte: Wuxi Biologics

A WuXi concentra-se no crescente setor de medicamentos biológicos, sobretudo anticorpos monoclonais. Investidores devem compreender as vantagens e limitações do CRDMO. As perspectivas descritas incluíam mais projetos europeus e possível expansão em outros países asiáticos.

A WuXi Biologics oferece exposição ao desenvolvimento e à produção de anticorpos para clientes. A comercialização direta de novos medicamentos depende muito de resultados clínicos, mas o modelo da WuXi também apresenta riscos de clientes, projetos e capacidade.

3. UCB SA

UCB (Union Chimique Belge) é uma empresa farmacêutica europeia.

Na composição de vendas da época, quase metade das vendas da UCB vinha do CIMZIA, anticorpo monoclonal para várias doenças autoimunes. Outro grande segmento era neurologia, mostrado em azul, com Keppra, BRIVIACT e VIMPAT como principais medicamentos para epilepsia.

Fonte: UCB

O artigo de 2023 apresentava os seguintes medicamentos recém-lançados:

• Fintepla (fenfluramina) para a síndrome de Dravet / síndrome de Lennox‑Gastaut, ambas formas raras de epilepsia.
• Evenity, um anticorpo monoclonal para osteoporose.
• Bimzelx, anticorpo monoclonal para psoríase.
• Rystiggo, anticorpo monoclonal para miastenia gravis generalizada, uma doença neuromuscular.

Em julho de 2023, a UCB informava que o Evenity caminhava para mais de 30% de participação de pacientes no mercado de medicamentos formadores de osso, por país dois anos após o lançamento. O Bimzelx tinha mais de um terço das novas prescrições de produtos IL-17 para psoríase. As porcentagens não abrangiam todos os tratamentos de osteoporose ou psoríase.

O artigo descrevia três candidatos adicionais a anticorpos em cinco aplicações de desenvolvimento, entre onze programas. O relatório semestral da UCB de 2023 informava cinco programas de fase III, quatro de fase II e dois de fase Ib. Resultados principais ou pedidos esperados em 2024 eram previsões da época, não aprovações.

Fonte: UCB

A UCB tem experiência em epilepsia e no desenvolvimento de terapias monoclonais para doenças autoimunes e osteoporose.

O artigo de 2023 via os novos lançamentos como possível recuperação após pressões sobre um portfólio envelhecido. Comparava o preço da ação de então ao nível de 2014 e sugeria que mais crescimento de receita poderia indicar subavaliação. Era uma avaliação histórica de investimento.

Da mesma forma, se os produtos em fase III dos ensaios clínicos forem aprovados e tiverem sucesso comercial, isso pode ajudar a empresa a entrar em uma nova era de crescimento sustentável.

4. Abcam plc

Criar ou encontrar novos anticorpos monoclonais úteis pode ser desafiador, com muitas questões técnicas que podem dificultar esse processo. É aqui que a Abcam pode ajudar, com múltiplas plataformas dedicadas ao desenvolvimento de novos anticorpos.

A empresa presta serviços às ciências da vida: desenvolvimento de anticorpos, edição de genes por CRISPR, plataformas de proteínas recombinantes e técnicas de marcação de anticorpos.

Na apresentação de 2023, a Abcam informava 29 mil anticorpos de pesquisa. Segundo a empresa, seus produtos eram mencionados em mais de 20% das publicações sobre pesquisa de anticorpos e pelo menos um produto em mais da metade das publicações em ciências da vida. Eram métricas empresariais de publicações, não participações nas vendas.

Fonte: Abcam

A Abcam informava mais de 450 anticorpos validados para diagnóstico e mais de vinte produtos em aplicações aprovadas pela FDA ou ensaios clínicos por parceiros. Anticorpos de coelhos, em vez de camundongos, podem apresentar vantagens de afinidade e seletividade conforme o anticorpo e o uso (ver ”vantagens dos RabMAbs”).

Em agosto de 2023, foi anunciado o acordo para a compra da Abcam pela Danaher Corporation (DHR ) (DHR) por US$ 24 por ação. Quando o artigo foi escrito, o negócio ainda estava pendente e a oferta superava o preço de mercado. O artigo também descrevia uma valorização histórica de aproximadamente vinte vezes da Danaher desde 2000; não era uma medida de retorno atual.

DHR Gráfico de preços

O artigo esperava que a Abcam continuasse como importante fornecedora de anticorpos para pesquisa e desenvolvimento diagnóstico ou terapêutico. Se a aquisição então pendente fosse concluída, os acionistas receberiam o preço acordado e poderiam reinvestir o dinheiro. A diferença entre oferta e cotação não era lucro garantido enquanto a operação estivesse incompleta.

5. Ultragenyx Pharmaceutical Inc.

RARE Gráfico de preços

A Ultragenyx desenvolve medicamentos e terapias para doenças raras. O artigo de 2023 elogiava seu histórico de aprovações, comparando-o com grandes empresas como a Genzyme, adquirida pela Sanofi em 2011 por cerca de US$ 20 bilhões. A comparação histórica não garante novas aprovações.

Fonte: Ultragenyx

Mepsevii é uma terapia de reposição enzimática e Dojolvi um medicamento de pequena molécula, não anticorpos monoclonais. Em 2023, a Ultragenyx tinha dois anticorpos aprovados: Crysvita para duas doenças raras e Evkeeza para hipercolesterolemia familiar homozigótica. Eram três indicações, não três anticorpos diferentes. O setrusumabe estava em estudo de fase II/III. O artigo também descrevia seis programas de terapia gênica, três em fase III, e dois programas de mRNA como portfólio da época.

Fonte: Ultragenyx

O artigo de 2023 atribuía à Ultragenyx a meta de fluxo de caixa positivo até 2026 e receita mais que triplicada. Era uma expectativa relatada então, não um resultado alcançado. Os custos de pesquisa mantinham a empresa deficitária, e a ação havia caído do pico de 2021 em um mercado fraco para biotecnologia.

6. MacroGenics, Inc.

MGNX Gráfico de preços

A MacroGenics (MGNX ) desenvolve tratamentos com anticorpos contra o câncer. Seu produto aprovado Margenza é usado contra o câncer de mama.

A empresa desenvolveu 3 diferentes plataformas tecnológicas e espera aumentar a eficiência e reduzir a toxicidade em comparação com as terapias de anticorpos monoclonais contra o câncer existentes.

Fonte: MacroGenics

No retrato apresentado em 2023, a maioria dos programas estava na fase clínica I ou II e duas moléculas na fase pré-clínica.

Os acordos originais da MacroGenics com a Gilead em 2022 e a Incyte em 2017 incluíam pagamentos iniciais de US$ 60 milhões e US$ 150 milhões, respectivamente, totalizando US$ 210 milhões. Os tetos iniciais de pagamentos adicionais eram US$ 1,7 bilhão e US$ 750 milhões, somando US$ 2,45 bilhões, além de royalties escalonados separados sobre vendas. São limites contratuais históricos e condicionais, não receitas já recebidas ou saldo atual a receber. A Synaffix é um caso diferente: a MacroGenics licencia sua tecnologia e paga à Synaffix, em vez de receber dela essas receitas de parceria.

A MacroGenics contribuiu para o TZIELD (teplizumabe), anticorpo monoclonal aprovado em 2022 para retardar o início do diabetes tipo 1 em estágio 3 em pessoas elegíveis com estágio 2. Em março de 2023, vendeu parte dos direitos de royalties à DRI por US$ 100 milhões. A Sanofi comprou depois esses direitos da DRI por US$ 210 milhões; esse valor não foi pago à MacroGenics. Em julho de 2023, foi atingido um marco adicional de US$ 50 milhões para a MacroGenics. Outros pagamentos condicionais e uma participação limitada em royalties continuavam possíveis; o artigo citava então até US$ 380 milhões em possíveis pagamentos futuros.

Fonte: MacroGenics

A MacroGenics precisava continuar avançando na pesquisa para sustentar seu financiamento. O artigo descrevia um investimento de alto risco e possível alto retorno: o sucesso era incerto, mas poderia aumentar significativamente a avaliação da empresa.