Anticorpos Monoclonais: A Terapia de Precisão Original

O Antigo Método Terapêutico

Até recentemente, a maior parte da indústria farmacêutica tem se concentrado em encontrar novas moléculas químicas que possam ser usadas como medicamentos. A ideia é encontrar compostos químicos que afetem o corpo e as células.

No início, isso funcionou muito bem, com a descoberta de milagres médicos (e comerciais) como antibióticos e outros produtos poderosos e lucrativos. Isso porque a indústria farmacêutica podia contar com a medicina tradicional e o mundo natural para fornecer as moléculas ativas.

Progressivamente, eles tiveram que encontrar moléculas totalmente novas. Isso significava muito tentativa e erro. Como regra geral, identificar apenas um tratamento médico pode exigir até 10.000 moléculas candidatas. Esse processo é naturalmente muito demorado e caro.

Em resumo, essa abordagem pode ser descrita como “uma solução procurando um problema”. Você começa com a química e determina se ela pode fazer algo no corpo. E, idealmente, não matar o paciente…

Fonte: Why 90% of clinical drug development fails and how to improve it?

Na maioria das vezes, esses medicamentos tratariam apenas os sintomas. Você pode administrar analgésicos para remover o sinal de dor, mas isso não resolve a causa da dor. Sabíamos como era uma célula cancerosa e o que poderia matá‑la, mas não por que ela se tornava cancerosa.

Isso forçou os médicos a atirarem no escuro, na esperança de encontrar algo que funcione.

Outro problema desse método é que as moléculas ativas tendem a ter mais de um efeito bioquímico. Portanto, embora possa ter o efeito desejado nos pulmões, por exemplo, também pode impactar o coração, o fígado ou o cérebro.

É por isso que a maioria dos medicamentos tem uma longa lista de “efeitos colaterais”. Isso ocorre porque é bastante raro uma droga ativa ter apenas o efeito desejado.

Terapias de Precisão: A Nova Abordagem

Em vez de uma abordagem química não direcionada, a medicina moderna está cada vez mais usando o paradigma da terapia de precisão. Isso depende de uma compreensão mais profunda da biologia, onde podemos identificar um mecanismo biológico e então trabalhar para aproveitá‑lo para fins médicos.

Embora não seja novo, esse conceito foi impulsionado pela revolução da genômica, permitindo a engenharia sob demanda de proteínas específicas e a descoberta de novos alvos potenciais.

Atualmente, as terapias de precisão são um mercado de US$ 500 bi, segundo estimativa da Ark Invest. Não é mais uma ideia ou um medicamento potencial, mas a força motriz por trás da maior parte do crescimento do setor farmacêutico na última década.

A maior parte do mercado atual de terapias de precisão é impulsionada por anticorpos monoclonais. Em 2021, a FDA aprovou a 100ª terapia monoclonal, e anticorpos monoclonais representam 9 dos 20 principais produtos terapêuticos mundialmente classificados por vendas.

Um Míssil Guiado Biológico

A maioria dos medicamentos e moléculas biológicas são relativamente inespecíficas. Isso significa que eles interagem com uma variedade de alvos biológicos.

Ao contrário, os anticorpos são naturalmente projetados para serem extremamente específicos, reagindo apenas a um determinado antígeno. Isso os torna uma parte muito útil do nosso sistema imunológico ao direcionar patógenos específicos. Os anticorpos também podem ativar nosso sistema imunológico, funcionando de certa forma como um sistema de direcionamento.

No corpo, um antígeno reagirá a vários anticorpos, criando uma mistura de anticorpos policlonais. Para alcançar uma abordagem verdadeiramente direcionada, são necessários anticorpos monoclonais produzidos pela seleção de apenas um linfócito B.

Os anticorpos monoclonais têm sido usados principalmente para terapias contra o câncer, mas a lista de doenças que podem ser tratadas é muito maior:

• Rejeição de transplante de órgão.
• Distúrbios inflamatórios e autoimunes, incluindo alergias.
• Infecções, incluindo COVID‑19.
• Osteoporose.
• Condições oculares.
• Migrañas.
• Colesterol alto.
• Distúrbios do sistema nervoso.

Os anticorpos monoclonais também são comumente usados em testes diagnósticos e biológicos.

Se você estiver interessado, pode ler mais sobre “Avanços Tecnológicos em Anticorpos Monoclonais” nesta publicação científica.

Empresas de Anticorpos Monoclonais

Terapias monoclonais têm sido uma parte crescente do portfólio das maiores empresas farmacêuticas: Novartis, Sanofi (SNW.DE ) (SNY ), GSK, Merck, Eli Lilly e AstraZeneca. Mas, considerando que essas empresas também são muito ativas em outras áreas, elas dificilmente correspondem à definição de “empresa de anticorpos”. Portanto, esta lista foca nas empresas para as quais os anticorpos monoclonais são uma parte central de seus negócios.

1. Regeneron Pharmaceuticals, Inc.

REGN Gráfico de preços

O principal produto da Regeneron é Duxipent, um anticorpo monoclonal para doenças autoimunes. Ela também vende Libtayo, um anticorpo monoclonal para terapia contra o câncer que recentemente recebeu aprovação para uma nova indicação médica. Ambos os medicamentos são comercializados por meio de uma parceria com a Sanofi. O terceiro medicamento aprovado importante da Regeneron é o Eylea, um tratamento ocular que não é um anticorpo.

Ela também possui um pipeline muito grande de produtos em 9 áreas terapêuticas diferentes. 8 produtos estão em ensaios clínicos de fase III, 12 na fase II e 22 na fase I. Dos 42 ensaios clínicos em andamento, 22 são anticorpos monoclonais e 13 são anticorpos bispecíficos.

O trimestre Q2 2023 registrou um crescimento de receitas de 11 % em relação ao ano anterior. Uma grande parte desse crescimento foi impulsionada pelo Libtayo, com crescimento de 49 % ano a ano.

Fonte: Regeneron

Outro contribuinte foi o Duxipent, com crescimento de 34 % ano a ano, graças a múltiplas aprovações de novas indicações.

O sucesso da Regeneron em anticorpos monoclonais a transformou de uma startup de biotecnologia em uma grande empresa farmacêutica, a caminho de uma capitalização de mercado de US$ 100 bi. Esse setor ainda é o centro de seu pipeline de P&D, e investidores na empresa desejarão apostar que os sucessos passados indicam a expertise científica única da companhia.

2. WuXi Biologics (Cayman) Inc.

Wuxi é uma grande Organização Contratada de Manufatura (CMO) chinesa e pioneira no modelo CRDMO, adicionando serviços de pesquisa às ofertas clássicas de CDMO. Isso tende a borrar um pouco a linha entre CDMOs (Organizações Contratadas de Desenvolvimento e Manufatura) e empresas farmacêuticas de pilha completa.

Você pode ler mais sobre CMOs em nosso artigo dedicado: “Top 5 Ações de Organização Contratada de Manufatura (CMO) (Outubro 2023)”

O modelo CRDMO foi recentemente validado ao assinar um contrato com a GSK para anticorpos no valor de até US$ 1,4 bi em royalties se todas as metas‑chave forem alcançadas.

O maior componente do pipeline da Wuxi está em anticorpos monoclonais (mAb), com 284 de 621. A segunda maior categoria são anticorpos bispecíficos (BsAb).

Fonte: Wuxi Biologics

A maior parte das receitas da empresa provém da América do Norte (54 %), com o restante da China e da Europa, sendo a Europa a que apresentou o crescimento relativo mais rápido.

Os projetos cresceram de forma constante, de 103 em 2016 para 588 em 2022.

A empresa alcançou, pela primeira vez, fluxo de caixa livre positivo em 2022 e registrou um recorde de RMB 3,4 bi (US$ 438 mi).

Fonte: Wuxi Biologics

Wuxi está focada no segmento de alto crescimento de biológicos, especialmente anticorpos monoclonais. Investidores potenciais desejarão compreender plenamente as vantagens e limitações do modelo de negócios CRDMO. Eles também observarão a futura expansão para mais projetos europeus e talvez outros países asiáticos.

No geral, a Wuxi Biologics é uma forma de apostar nos anticorpos monoclonais como classe terapêutica, mas com um investimento mais focado em seu desenvolvimento e fabricação ao invés da comercialização de novos medicamentos, que pode depender fortemente dos resultados dos ensaios clínicos.

3. UCB SA

UCB (Union Chimique Belge) é uma empresa farmacêutica europeia.

Quase metade das vendas da UCB provêm do CIMZIA, um anticorpo monoclonal que trata várias doenças autoimunes. O outro grande setor da empresa é a neurologia (em azul abaixo), com medicamentos para epilepsia (Keppra, BRIVIACT e VIMPAT) representando de longe a maior parte das vendas neste segmento.

Fonte: UCB

A empresa tem recentemente lançado novos medicamentos:

• Fintepla (fenfluramina) para a síndrome de Dravet / síndrome de Lennox‑Gastaut, ambas formas raras de epilepsia.
• Evenity, um anticorpo monoclonal para osteoporose.
• Binzelx, um anticorpo monoclonal para psoríase.
• Ristigo, um anticorpo monoclonal para miastenia gravis, uma doença neuromuscular.

Evenity está agora liderando seu setor, com participação de mercado acima de 30 % dois anos após o lançamento. Bimzlex tem igualmente 35 % de participação em seu mercado.

O pipeline da empresa também é rico em mais anticorpos monoclonais, com 3 medicamentos e 5 ensaios clínicos em um total de 11 fármacos em desenvolvimento. 5 desses ensaios clínicos estão na fase III, com resultados preliminares ou submissão esperados em 2024.

Fonte: UCB

A UCB tem expertise única em seus nichos de epilepsia, bem como um histórico comprovado de desenvolvimento de terapias monoclonais bem‑sucedidas, desde doenças autoimunes até osteoporose.

Os lançamentos bem‑sucedidos da empresa permitiram que ela se revirasse após alguns anos, quando era vista como em declínio com um portfólio envelhecido. Ainda assim, está sendo negociada ao mesmo preço de 2014, e se os novos produtos continuarem a aumentar as receitas da empresa, a ação pode estar subvalorizada.

Da mesma forma, se os produtos em fase III dos ensaios clínicos forem aprovados e tiverem sucesso comercial, isso pode ajudar a empresa a entrar em uma nova era de crescimento sustentável.

4. Abcam plc

Criar ou encontrar novos anticorpos monoclonais úteis pode ser desafiador, com muitas questões técnicas que podem dificultar esse processo. É aqui que a Abcam pode ajudar, com múltiplas plataformas dedicadas ao desenvolvimento de novos anticorpos.

A empresa é um grande fornecedor de serviços para a indústria de ciências da vida, oferecendo desenvolvimento de anticorpos, mas também edição genética CRISPR, plataformas de proteínas recombinantes e tecnologias de rotulagem de anticorpos.

A empresa tem expandido o alcance de seu portfólio de 29 000 anticorpos usados em pesquisa, com mais de 20 % do material global de pesquisa de anticorpos mencionando produtos da Abcam. Pelo menos um produto da Abcam é citado em mais de 50 % de todos os artigos de pesquisa em ciências da vida.

Fonte: Abcam

A empresa possui mais de 450 anticorpos validados para uso diagnóstico e mais de 20 produtos que são aprovados pela FDA ou estão em ensaios clínicos por meio de parceiros. Uma vantagem chave dos produtos da Abcam é o uso de coelhos em vez de ratos para a produção em massa de anticorpos monoclonais, produzindo maior afinidade e direcionamento mais preciso (veja “vantagens dos RabMabs”).

Em agosto de 2023, a Abcam foi alvo de uma oferta de aquisição da Danaher Corporation (DHR ) (DHR) por US$ 24 por ação. Até agora, o acordo parece estar avançando e está acima do preço das ações da Abcam no momento da redação deste artigo. A Danaher é um fornecedor ainda maior para a indústria de ciências da vida, cujo preço das ações aumentou 20 vezes desde 2000.

DHR Gráfico de preços

Sozinha ou como parte da Danaher, a Abcam provavelmente continuará sendo um fornecedor central de anticorpos monoclonais para a indústria de ciências da vida e várias terapias médicas já aprovadas ou em ensaios clínicos. No caso de uma aquisição, os acionistas da Abcam poderão receber o prêmio entre o preço atual e o preço de aquisição e então reinvestir esse dinheiro nas ações da Danaher, se desejarem.

5. Ultragenyx Pharmaceutical Inc.

RARE Gráfico de preços

Ultragenyx é especializada no desenvolvimento de medicamentos e terapias para doenças raras. Desde seu IPO, tem um histórico excepcional de aprovação de seus fármacos, com mais aprovações para indicações de doenças raras do que líderes da indústria e gigantes de biotecnologia como a Genzyme (adquirida pela Sanofi em 2011 por US$ 20 bi).

Fonte: Ultragenyx

Embora os 2 medicamentos comercializados (MEPSEVII e DOLJOVI) não sejam anticorpos monoclonais, 3 anticorpos monoclonais em seu pipeline também foram aprovados, cada um para uma doença rara diferente, além de outra terapia monoclonal em fase III. O pipeline também contém 6 terapias genéticas (3 em fase III) e 2 terapias de mRNA, cada uma para uma doença rara diferente.

Fonte: Ultragenyx

Embora não seja lucrativa devido às despesas de P&D, a empresa planeja ter fluxo de caixa positivo até 2026, com receitas mais que triplicando até lá. Apesar dos resultados extremamente positivos de seus esforços de P&D, o preço das ações da Ultragenyx tem caído desde seu pico em 2021, refletindo o clima desanimado em startups de biotecnologia.

6. MacroGenics, Inc.

MGNX Gráfico de preços

MacroGenics (MGNX ) é uma empresa de biotecnologia dedicada ao desenvolvimento de terapias de anticorpos para o câncer. Ela já possui um produto aprovado, Margenza, para câncer de mama.

A empresa desenvolveu 3 diferentes plataformas tecnológicas e espera aumentar a eficiência e reduzir a toxicidade em comparação com as terapias de anticorpos monoclonais contra o câncer existentes.

Fonte: MacroGenics

O pipeline de P&D é composto principalmente por produtos em fase 1 ou 2 de ensaios clínicos e 2 moléculas em estágio pré‑clínico.

A MacroGenics tem vários programas de parceria com a Gilead, Incyte e Synaffix, pelos quais recebeu US$ 210 mi antecipadamente, com até US$ 2,55 bi em marcos potenciais e royalties escalonados se o produto for comercializado.

A empresa também contribuiu para a criação do TZIELD, uma “vacina” usada para atrasar o início da diabetes tipo 1 estágio 3. A empresa já recebeu US$ 210 mi da Sanofi, com US$ 380 mi restantes como pagamento potencial por marcos regulatórios e comerciais, além de possíveis royalties adicionais.

Fonte: MacroGenics

Como a maioria das empresas de biotecnologia em estágio inicial, a MacroGenics deve continuar cumprindo seus marcos de P&D para se manter à tona. Portanto, este é um tipo típico de investimento biotecnológico de alto risco e alta recompensa, onde o sucesso está longe de ser certo, mas significaria um grande salto na valorização da empresa.