Biotecnologia
A efzimfotase alfa da AstraZeneca não atinge o desfecho primário em ensaio clínico de HPP
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A AstraZeneca divulgou, em 11 de outubro de 2026, os resultados completos do estudo HICKORY de fase III da efzimfotase alfa (ALXN1850), uma terapia de reposição enzimática em investigação, em adolescentes e adultos com 12 anos ou mais e hipofosfatasia (HPP) que nunca haviam sido tratados com Strensiq (asfotase alfa). O estudo não alcançou significância estatística no desfecho primário: na semana 25, a diferença média dos mínimos quadrados (LS) em relação ao placebo na mudança em relação ao valor basal no Teste de Caminhada de Seis Minutos (6MWT) foi de 17,05 metros (erro padrão [SE] 12,223; p=0,1675) na população geral. Os resultados foram apresentados no mesmo dia em uma sessão oral na Reunião Anual de 2026 da Sociedade Americana de Pesquisa Óssea e Mineral (ASBMR), em Boston, Massachusetts.
AstraZeneca (AZN ) Afirmou que a ausência de significância estatística se deveu, em grande parte, a resultados melhores do que o esperado observados no grupo placebo de pacientes com HPP de início na idade adulta. A análise da semana 25 comparou 84 pacientes tratados com efzimfotase alfa a 40 pacientes que receberam placebo. Em uma análise post hoc na semana 25, 45,2% dos pacientes tratados com efzimfotase alfa atingiram a diferença mínima clinicamente importante (MCID) em relação ao valor basal no 6MWT, definida como 43 metros para adolescentes e 31,1 metros para adultos, em comparação com 30,0% no grupo placebo; a razão de chances foi de 2,50 (IC de 95%: 1,06; 5,91; p nominal=0,0363). A empresa caracterizou o resultado como uma probabilidade 2,5 vezes maior de alcançar uma resposta clinicamente significativa no 6MWT.
Nos principais desfechos secundários avaliados na semana 25, a empresa relatou melhora nominalmente significativa no FACIT-Fatigue, com uma diferença entre as médias LS de 5,74 (EP 1,733; p nominal=0,0016) em comparação com placebo. Os demais principais desfechos secundários favoreceram numericamente a efzimfotase alfa: o teste de sentar e levantar em 30 segundos (30s-STS) apresentou uma diferença entre as médias LS de 0,42 (EP 0,455; p nominal=0,3581); a Lower Extremity Functional Scale (LEFS), uma diferença de 3,56 (EP 2,173; p nominal=0,1055); e a intensidade da dor na BPI-SF, uma diferença de -0,60 (EP 0,300; p nominal=0,0508).
Subgrupos predefinidos e extensão aberta
Na análise combinada de subgrupos predefinidos de adolescentes e adultos com HPP de início na infância (n=60), a efzimfotase alfa alcançou uma diferença entre as médias LS de 35,6 metros (EP 16,87; p nominal=0,0386) no 6MWT na semana 25, resultado que a AstraZeneca descreveu como nominalmente significativo e clinicamente relevante. A empresa também relatou significância nominal nesse subgrupo no 30s-STS (diferença entre as médias LS de 1,3; EP 0,61; p nominal=0,0384) e na intensidade da dor na BPI-SF (diferença entre as médias LS de -1,0; EP 0,45; p nominal=0,0260). Na LEFS e no FACIT-Fatigue, as diferenças entre as médias LS nesse subgrupo foram, respectivamente, de 3,7 (EP 3,31; p nominal=0,2645) e 3,5 (EP 2,64; p nominal=0,1876).
No subgrupo predefinido de adultos com HPP de início na idade adulta (n=64), a diferença entre as médias LS no 6MWT foi de -2,70 metros (EP 17,32; p nominal=0,8764). A AstraZeneca descreveu melhora nominalmente significativa e clinicamente relevante no FACIT-Fatigue (diferença entre as médias LS de 7,41; EP 2,29; p nominal=0,0021) e melhora clinicamente relevante na LEFS (diferença entre as médias LS de 3,5; EP 2,91; p nominal=0,2376) nesse subgrupo. Os desfechos 30s-STS e intensidade da dor na BPI-SF apresentaram diferenças entre as médias LS de -0,43 (EP 0,62; p nominal=0,4927) e -0,26 (EP 0,40; p nominal=0,5222), respectivamente.
Kathryn Dahir, médica, diretora do Programa para Distúrbios Ósseos Metabólicos da Vanderbilt Health e investigadora principal do ensaio HICKORY, afirmou: “Esses resultados do ensaio de fase III HICKORY indicam benefícios em vários desfechos clinicamente relevantes e representam um passo importante rumo à possível disponibilização desta terapia avançada de reposição enzimática a uma ampla variedade de pessoas que podem se beneficiar dela.”
Segundo a empresa, na extensão aberta, na semana 49, os pacientes que continuaram a receber efzimfotase alfa mantiveram a melhora nos desfechos primário e principais secundários, enquanto os pacientes que passaram do placebo para a efzimfotase alfa após o período de avaliação randomizada na semana 25 apresentaram melhora semelhante nas medidas de mobilidade, função física, dor e fadiga. Os pacientes que continuaram a receber efzimfotase alfa registraram uma mudança média no 6MWT em relação à semana 1 de 44,1 metros (DP 60,3) na semana 37 e de 61,9 metros (DP 78,4) na semana 49; os pacientes que passaram do placebo para a efzimfotase alfa registraram uma mudança média em relação à semana 25 de 43,0 metros (DP 71,0) na semana 49. A AstraZeneca caracterizou esses ganhos como melhoras clinicamente relevantes na distância percorrida no 6MWT.
Segurança, desenho do ensaio e programa de fase III
A AstraZeneca afirmou que a efzimfotase alfa demonstrou um perfil de segurança favorável e foi, em geral, bem tolerada nos três ensaios clínicos de fase III. Em uma análise agrupada dos ensaios MULBERRY e HICKORY, que incluiu dados da extensão aberta, a taxa anualizada de reações no local da injeção (ISR) com efzimfotase alfa foi cinco vezes menor do que a observada com Strensiq em seus ensaios de registro durante as primeiras 24 semanas de tratamento. Segundo a empresa, os pacientes tratados com efzimfotase alfa alcançaram uma mediana de 98,8% de dias sem ISR.
Gianluca Pirozzi, vice-presidente sênior e chefe de Desenvolvimento, Assuntos Regulatórios e Segurança da Alexion, AstraZeneca Rare Disease, afirmou: “O estudo de fase III HICKORY dá continuidade aos resultados positivos dos estudos MULBERRY e CHESTNUT e demonstra o potencial do efzimfotase alfa para tratar as diversas e complexas manifestações clínicas da HPP em uma ampla população de pacientes.” Efzimfotase alfa recebeu da Administração de Alimentos e Medicamentos dos EUA (FDA) a designação de Revisão Prioritária para o tratamento de pacientes com HPP a partir dos 2 anos de idade.
HICKORY é um estudo global de fase III, multicêntrico, randomizado, duplo-cego e controlado por placebo, que incluiu 124 pacientes de 17 países da América do Norte, América do Sul, Europa, Ásia e Austrália. Para participar, era necessário ter diagnóstico de HPP e apresentar uma variante no ALPL, gene que codifica a fosfatase alcalina (ALP), ou níveis elevados de piridoxal-5′-fosfato no plasma, um biomarcador da HPP, além de níveis baixos de ALP e resultados inferiores a 85% da distância prevista em dois testes distintos de caminhada de 6 minutos (6MWT), ajustada para idade, sexo, peso e altura, sem uma causa provável além da HPP. Os pacientes foram randomizados na proporção de 2:1 para receber efzimfotase alfa em uma de três doses, definidas com base em faixas de peso preestabelecidas, ou placebo, por injeção subcutânea a cada duas semanas durante 24 semanas. O desfecho primário, a mudança em relação ao valor inicial no 6MWT, foi avaliado ao fim do período de avaliação randomizado, no dia 169, juntamente com desfechos secundários importantes que mediram função física, dor, fadiga, qualidade de vida e segurança.
O programa mais amplo de fase III inclui o estudo MULBERRY, randomizado, duplo-cego e controlado por placebo, que incluiu 29 crianças sem tratamento prévio, com idade entre 2 e menos de 12 anos, de 14 países. Seu desfecho primário foi a pontuação da Impressão Global Radiográfica de Mudança (RGI-C). O programa também inclui o CHESTNUT, um estudo aberto e controlado por tratamento ativo que incluiu 43 crianças de sete países, tratadas anteriormente com Strensiq por pelo menos seis meses. Seu desfecho primário foi a incidência de eventos adversos surgidos durante o tratamento. Os resultados dos dois estudos foram apresentados na 12ª Conferência Internacional sobre Saúde Óssea Infantil, e os períodos de extensão abertos continuam em andamento.
A HPP é uma doença metabólica rara, crônica e hereditária, causada pela atividade insuficiente da enzima fosfatase alcalina. Caracteriza-se por mineralização deficiente, regulação prejudicada do cálcio e do fosfato e limitações funcionais, incluindo fraqueza muscular, sintomas neurológicos, fadiga generalizada e dor. A empresa estima que a população de pacientes com HPP que poderia ser atendida seja de 13.800 pessoas nos EUA, na Alemanha, na França, no Reino Unido, na Itália, na Espanha, no Japão e na China. Com base em um estudo sobre a prevalência da doença nos EUA, afirma que aproximadamente 80% das pessoas com HPP são adultas. Strensiq, a terapia de reposição enzimática da Alexion aprovada nos EUA, na UE, no Japão e em outros países para determinados pacientes com HPP, recebeu a designação de medicamento órfão da FDA, da Agência Europeia de Medicamentos e do Ministério da Saúde, do Trabalho e do Bem-Estar do Japão. O efzimfotase alfa está em desenvolvimento como tratamento subcutâneo administrado a cada duas semanas para pacientes com HPP a partir dos 2 anos de idade, inclusive aqueles sem manifestações ósseas evidentes. A Alexion é a unidade de doenças raras da AstraZeneca e tem sede em Boston.
