Het immuunsysteem trainen om kanker aan te vallen met probiotica

Nieuwe immunotherapie

De meeste moderne kankertherapieën streven ernaar het immuunsysteem van het lichaam te trainen om kankercellen efficiënt te detecteren en aan te vallen. Deze methode won zelfs de Nobelprijs voor Geneeskunde in 2018 (zie de link voor meer informatie).

Dit kan worden gedaan met inmiddels gevestigde therapieën zoals CAR‑T-therapieën of mogelijk binnenkort experimentele behandelingen zoals mRNA‑vaccins tegen specifieke kankers, die snelle vooruitgang boeken met klinische onderzoeken voor mRNA tegen longkanker.

Dit is echter niet de enige mogelijke manier om het immuunsysteem aan te moedigen kankercellen aan te vallen. Onderzoekers van Columbia University in New York hebben bacteriën gemodificeerd om kanker aan te vallen. Ze publiceerden hun bevindingen in het prestigieuze tijdschrift Nature onder de titel “Probiotic neoantigen delivery vectors for precision cancer immunotherapy.”

Bacteriën gebruiken tegen kanker

Het idee is niet nieuw; in de 19e eeuw werd opgemerkt dat het injecteren van bacteriën in een tumor deze kon doen krimpen. Tegenwoordig worden vroegstadiumblaaskankers behandeld met bacteriën. Het mechanisme hierachter is dat bacteriën kunnen gedijen in de zuurstofarme omgeving van tumoren en lokaal een immuunrespons uitlokken die zowel de bacteriën als de kankercellen aanvalt.

Het probleem is dat zo’n ongerichte proces vaak niet voldoende is om te helpen bij kankertherapie. Daarom moeten de bacteriën worden gemodificeerd voor maximale efficiëntie.

Bacteriën aanpassen voor kankerdetectie

Het centrale concept is om de bacteriën markers te laten uiten die specifiek zijn voor kankercellen. Deze “neo‑antigenen” zijn eiwitten die kankercellen produceren, maar normale cellen niet.

Door de bacteriën deze eiwitten te laten dragen, detecteert het immuunsysteem ze en begint het alles dat ze draagt aan te vallen, zowel de bacteriën als de kankercellen.

Dit heeft een duidelijk voordeel ten opzichte van andere vormen van immunotherapie, omdat de door bacteriën geïnduceerde reacties een breed scala aan verschillende immuuncellen activeren. Het omvat onder andere NK‑cellen, CD4+‑ en CD8+‑lymfocyten, macrofagen, antigeen‑presenterende cellen (APC), enz.

Immunosuppressie verminderen

Deze brede stimulatie van het immuunsysteem creëert een belangrijk effect dat in alle eerdere varianten van voorlopige kankervaccins ontbrak: het opheffen van immunosuppressie.

De meeste kankers kunnen de intensiteit van de immuunrespons in de omgeving van de kanker verminderen. Dus zelfs als het lichaam in theorie lymfocyten bevat die kankercellen kunnen detecteren en doden, activeren ze in de praktijk niet zoals ze zouden moeten.

Door tegelijkertijd veel andere immuuncellen te activeren terwijl het de lymfocyten “trainert”, verminderen de bacteriën de immunosuppressie sterk.

Gepersonaliseerde kankertherapie

De eerste stap is een nauwkeurige genetische sequencing van de kankercellen. Op deze manier kunnen de onderzoekers (en in de toekomst artsen) op alle mogelijke manieren identificeren hoe kankercellen verschillen van normale cellen en een grote database van neo‑antigenen opbouwen.

Deze potentiële neo‑antigenen worden vervolgens geselecteerd zodat de antigenen die het meest waarschijnlijk een immuunrespons uitlokken, worden toegevoegd aan een bacterieel plasmide (een circulair DNA, als een mini‑chromosoom). Dit plasmide wordt vervolgens in de bacteriën ingebracht, zodat ze de neo‑antigenen gaan produceren.

Bron: Nature

Omdat het uitgangspunt het specifieke antigeen van de kanker van de patiënt is, creëert dit een gepersonaliseerde therapie. In plaats van een algemene therapie die hoopt te werken voor deze specifieke kanker, is het vanaf de basis ontworpen om deze kanker specifiek aan te pakken.

Multi‑antigeen therapie

Deze methode brengt ook een volgende stap vooruit in immunotherapieën die afhankelijk zijn van kankerneo‑antigenen. In plaats van zich te richten op één specifiek kankermarker, voegt het aan de bacteriën een hele reeks neo‑antigenen toe.

Dit zou een ander probleem kunnen oplossen dat vaak leidt tot falen in kankertherapie: kankermutatie.

Kankercellen zijn genetisch uiterst onstabiel, wat de oorzaak van de kanker op zich is. Dit betekent dat een kanker vaak bestaat uit een breed scala aan mutaties en abnormale cellen in plaats van slechts één specifiek type.

Dit is een probleem voor therapieën die zich richten op een specifiek kankermarker. Zelfs als de therapie alle kankercellen met dit marker succesvol elimineert, kan een klein percentage zonder dit marker overleven. Dit kan ertoe leiden dat de kanker het gerichte neo‑antigeen verliest, waardoor de therapie ineffectief wordt.

Deze door bacteriën geïnduceerde therapie gebruikt veel neo‑antigenen tegelijk, waardoor de kans dat de kanker al zijn neo‑antigenen in één keer verliest sterk wordt verminderd.

“Omdat ons platform ons in staat stelt zoveel verschillende neo‑antigenen te leveren, wordt het theoretisch moeilijk voor tumorcellen om al die doelwitten in één keer te verliezen en de immuunrespons te ontwijken.”

Dr. Nicholas Arpaia – Associate professor of microbiology & immunology at Columbia University.

In combinatie met het wegnemen van immunosuppressie zou dit de therapie veel krachtiger kunnen maken en waarschijnlijk de kanker volledig kunnen uitroeien, in plaats van alleen te verzwakken.

Bij tests op muizen bleek een behandeling met bacteriën die 19 en later 42 neo‑antigenen tot expressie brachten, zeer effectief tegen kanker te zijn.

Bron: Nature

De bacteriën omvormen tot neo‑antigeen fabrieken

Hoewel al indrukwekkend, waren deze doorbraken niet het enige werk dat de onderzoekers in het project staken. Ze hebben de bacteriën ook gemodificeerd zodat ze een immuunreactie zo sterk mogelijk zouden induceren. Daartoe hebben ze het eigen mechanisme van de bacteriën verwijderd dat hen helpt het immuunsysteem te ontduiken. Ze worden daardoor sneller door immuuncellen opgegeten, zijn zichtbaarder voor hen, kunnen geen biofilms vormen, enz. Dit creëert een veel sterkere immuunrespons tegen de bacteriën en daardoor tegen de kanker‑neo‑antigenen.

Het is ook een veiligheidsmaatregel, omdat de bacteriën op deze manier niet kunnen vermenigvuldigen en snel worden herkend en geëlimineerd door het immuunsysteem. Ze vormen dus geen risico op een infectie, wat zeer gevaarlijk zou zijn voor reeds verzwakte kankerpatiënten.

Ze hebben de bacteriën ook genetisch gemodificeerd zodat ze enkele protease‑enzymen missen die verantwoordelijk zijn voor het afbreken van eiwitten. Op deze manier drukken ze nog meer neo‑antigenen uit. Dit zou een sterke basis moeten vormen voor verdere ontwikkeling van deze methode, waarbij de gemodificeerde verzwakte bacteriën een perfect platform vormen voor meer onderzoek.

Timing

Het enige potentiële probleem met deze methode is dat deze moet beginnen met een volledige genomische en transcriptomische analyse van de kanker. De tijd tot behandeling hangt dus af van hoe lang het duurt om de tumor te sequencen. Bij snelgroeiende kankers kan dit het verschil tussen leven en dood betekenen.

Gelukkig is dit de afgelopen jaren veel sneller geworden, dankzij grote vooruitgang in genomica en “multi‑omics”, dat zelf is gebouwd op snelle vooruitgang in halfgeleiders en lasertechnologieën. Het heeft dergelijke analyses ook veel goedkoper gemaakt.

Dus de resultaten die een paar jaar geleden nog interessant maar grotendeels theoretisch waren vanwege de benodigde tijd en budget, kunnen vandaag bij menselijke patiënten worden toegepast.

Interessant genoeg is de tijd om de bacteriën te modificeren eigenlijk minder een probleem. Genetische engineering van bacteriën kan behoorlijk snel gaan, en mogelijk sneller dan wat nodig is om andere vormen van vaccins te creëren.

“De tijd tot behandeling hangt eerst af van hoe lang het duurt om de tumor te sequencen. Vervolgens hoeven we alleen de bacteriestammen te maken, wat behoorlijk snel kan gaan. Bacteriën kunnen eenvoudiger te produceren zijn dan sommige andere vaccinsplatformen,”

Dr. Tal Danino – Associate professor of biomedical engineering at Columbia’s School of Engineering.

Kankerpreventie?

Omdat de “training” van het immuunsysteem zo omvattend is met tientallen antigenen, is het waarschijnlijk dat dit type immunotherapie veel duurzamere effecten kan hebben, ook tegen terugkeer en uitzaaiingen.

Er werd een nog intrigerender effect waargenomen, en deze behandeling zou mogelijk ook kunnen helpen bij het voorkomen van kanker.

Zodra geactiveerd door het bacteriële vaccin, zou het immuunsysteem worden aangespoord om kankercellen die zich door het lichaam hebben verspreid te elimineren en verdere metastatische ontwikkeling te voorkomen.

“Het bacteriële vaccin verminderde ook de groei van kanker wanneer het aan muizen werd toegediend voordat ze tumoren ontwikkelden en voorkwam de hergroei van dezelfde tumoren bij muizen die genezen waren.”

Dr. Tal Danino – Associate professor of biomedical engineering at Columbia’s School of Engineering.

Dit zou waarschijnlijk minder effectief zijn, omdat het alleen zou werken op kanker die zich in de toekomst ontwikkelt met de vooraf voorbereide neo‑antigenen. Andere kankers zouden dus nog steeds ontstaan en gepersonaliseerde behandeling nodig hebben.

Desondanks is het een intrigerend idee en zal het waarschijnlijk de focus van verder onderzoek in de toekomst worden.

Investeren in Kankertherapieën

Kankertherapieën groeien uit tot een van de grootste medische markten, met een waarde van $205 miljard en een verwachte groei van 12,4 % CAGR tot $466 miljard tegen 2031.

Het is waarschijnlijk dat verschillende nieuwe disruptieve technologieën de overlevingskansen bij kanker in de nabije toekomst zullen verbeteren, waaronder vroege detectie met vloeibare biopsieën, mRNA‑kankervaccins, enz.

U kunt in kankerbedrijven investeren via vele brokers, en u kunt hier, op securities.io, onze aanbevelingen vinden voor de beste brokers in de VS, Canada, Australië, het VK, evenals vele andere landen.

Als u niet geïnteresseerd bent in specifieke kankergerelateerde bedrijven, kunt u ook kijken naar biotech‑ETF’s zoals WisdomTree BioRevolution UCITS ETF (WBIO), VanEck Biotech ETF (BBH) of First Trust NYSE Arca Biotechnology Index Fund (FBT), die een meer gediversifieerde blootstelling bieden om te profiteren van de groeiende biotech‑economie.

U kunt ook onze artikelen “Top 10 Cancer Therapy Stocks” en “Best Early Cancer Detection And Liquid Biopsy Stocks” bekijken.

Bristol-Myers Squibb Company

BMS is een bedrijf met een lange gevestigde aanwezigheid in de oncologie, die werd versterkt door de overname van Celgene in 2019. In oktober 2023 nam het ook Mirati Therapeutics over voor $5,8 miljard (een volledig contante transactie, via cash en schuld), waarmee het toegang kreeg tot het portfolio van het bedrijf voor therapieën tegen long-, lever- en alvleesklierkanker.

De R&D-inspanningen van BMS, gecombineerd met deze overname, hebben het portfolio van het bedrijf sterk versterkt, waarbij de nieuwe producten snel groeien en sinds 2021 meer dan verdrievoudigd zijn. De “in‑line brands” zijn ook met 7 % jaar‑op‑jaar gegroeid.

Bron: BMS

De company’s R&D pipeline wordt gedomineerd door oncologie, aangezien 50 van de 71 therapieën in ontwikkeling gericht zijn op kanker, met een focus op solide tumoren, lymfomen en myeloom.

Over het geheel genomen kunnen we zeggen dat de focus van het bedrijf op immunologie en oncologie zich heeft uitbetaald, met goede resultaten uit de R&D-inspanningen. Het voedt ook de pipeline van het bedrijf door het te voorzien van een diepgaand begrip van de oorzaken van kanker en mogelijke doelwitten voor nieuwe therapieën.

Het breidt ook de mogelijke toepassing van zijn bestaande geneesmiddelen uit, bijvoorbeeld Opdivo, het eerste CTLA‑4‑medicijn, werd in 2024 nieuw goedgekeurd voor “First‑Line Treatment of Adult Patients with Unresectable or Metastatic Urothelial Carcinoma”.

Deze oncologische focus betaalt zich ook uit op het gebied van productie, aangezien nieuwe therapieën geavanceerde faciliteiten vereisen om aangepaste celijnen en/of monoklonale antilichamen te produceren.

Naast kanker zag BMS in september 2024 ook de goedkeuring van Cobenfy, het eerste nieuwe mechanisme in decennia voor de behandeling van schizofrenie bij volwassenen (1,6 miljoen mensen in de VS). De lancering van Cobenfy buiten de VS wordt verwacht met drie jaar vertraging.

BMS is sinds 2018 snel gegroeid en is een van de toonaangevende bedrijven in de oncologie geworden. Deze positie zal naar verwachting de komende jaren aanhouden en zeer winstgevend zijn voor de aandeelhouders.