Investeren in Nobelprijsprestaties – Immunologie om Kanker te Behandelen

Geschiedenis van de Nobelprijs

De Nobelprijs is de meest prestigieuze onderscheiding in de wetenschappelijke wereld. Hij werd opgericht volgens de wil van de heer Alfred Nobel om een prijs toe te kennen “aan degenen die, gedurende het voorgaande jaar, de grootste bijdrage aan de mensheid hebben geleverd” op het gebied van natuurkunde, scheikunde, fysiologie of geneeskunde, literatuur en vrede. Later werd een zesde prijs gecreëerd voor economische wetenschappen door de Zweedse centrale bank.

De beslissing over aan wie de prijs wordt toegekend, ligt bij meerdere Zweedse academische instellingen.

Erfeniszorgen

De beslissing om de Nobelprijs te creëren kwam bij Alfred Nobel nadat hij zijn eigen overlijdensbericht had gelezen, na een fout van een Franse krant die het nieuws over de dood van zijn broer verkeerd begreep. Met de titel “De Handelaar in de Dood is Dood” beschuldigde het Franse artikel Nobel van zijn uitvinding van rookloze explosieven, waarvan dynamiet de bekendste was.

Zijn uitvindingen waren zeer invloedrijk bij het vormgeven van de moderne oorlogsvoering, en Nobel kocht een enorme ijzer- en staalfabriek om deze om te vormen tot een grote wapenfabrikant. Omdat hij eerst chemicus, ingenieur en uitvinder was, besefte Nobel dat hij niet wilde dat zijn erfenis zou bestaan uit een man die herinnerd wordt als iemand die een fortuin verdiende met oorlog en de dood van anderen.

Nobelprijs

Tegenwoordig wordt het fortuin van Nobel bewaard in een fonds dat belegd is om inkomsten te genereren voor de financiering van de Nobelstichting en de vergulde groene gouden medaille, het diploma en de geldprijs van 11 miljoen SEK (ongeveer $1 miljoen) die aan de winnaars wordt toegekend.

Bron: Britannica

Vaak wordt het Nobelprijsgeld verdeeld over meerdere winnaars, vooral in wetenschappelijke vakgebieden waar het gebruikelijk is dat 2 of 3 toonaangevende figuren gezamenlijk of parallel bijdragen aan een baanbrekende ontdekking.

In de loop der jaren is de Nobelprijs DE wetenschappelijke prijs geworden, die probeert een balans te vinden tussen theoretische en zeer praktische ontdekkingen. Het heeft prestaties beloond die de fundamenten van de moderne wereld hebben gelegd, zoals radioactiviteit, antibiotica, röntgenstralen, of PCR, evenals fundamentele wetenschap zoals de energiebron van de zon, de elektrische lading, atoomstructuur, of supervloeibaarheid.

Collateral schade

Een groot probleem bij de behandeling van kanker is dat kanker anders is dan elke andere ziekte, omdat het een ongecontroleerde groei van gevaarlijke cellen betreft.

Virussen, bacteriën en parasieten zijn allemaal vreemde organismen die het menselijk lichaam aanvallen, waardoor de pathogenen aanzienlijke verschillen in hun cellulaire structuur hebben. Dit betekent dat geneesmiddelen en behandelingen die werken tegen infectieziekten ze kunnen beschadigen zonder interactie met de menselijke cellen.

In tegenstelling tot deze, bestaat kanker uit lichaamscellen die hun normale programmering hebben verloren en zich ongecontroleerd vermenigvuldigen. Maar elk geneesmiddel dat kankercellen aantast of doodt, zal ook, tot op zekere hoogte, de rest van het lichaam beïnvloeden.

Dit is een probleem bij behandelingen zoals chemotherapie (Nobelprijs voor Geneeskunde in 1988), die, hoewel ze meer kankercellen aantasten, ook veel bijwerkingen hebben. Sommige andere kankertherapieën kunnen werken, vooral tegen specifieke situaties van kanker. Bijvoorbeeld chirurgie voor zeer compacte tumoren, het vervangen van alle stamcellen van het beenmerg bij leukemie (Nobelprijs voor Geneeskunde in 1990), of hormoonbehandeling voor prostaatkanker (Nobelprijs voor Geneeskunde in 1966).

Echter, andere soorten kanker, of kanker die de metastasefase heeft bereikt, zal meestal niet genezen kunnen worden met deze behandelingen. Daarom is een veel subtielere behandeling nodig dan geneesmiddelmoleculen die celwanden vernietigen of eiwitproductie blokkeren. Idealiter moet een behandeling met een richtsysteem in staat zijn om een normale cel van een kankercel te onderscheiden.

James P. Allison en Tasuku Honjo deden uiteindelijk zo’n ontdekking, die werd bekroond met de Nobelprijs voor Geneeskunde in 2018.

Bron: Nobel Prize

Het benutten van het immuunsysteem

Gelukkig heeft het menselijk lichaam al zo’n systeem beschikbaar in de vorm van immuuncellen. Het fundamentele mechanisme van het immuunsysteem is het onderscheiden tussen zelf (de menselijke cellen) en niet-zelf (bacteriën, virussen, schimmels, enz.). Het wordt nauwkeurig gereguleerd door chemische signalen (vaak eiwitten) die de immuunrespons activeren of remmen, waardoor de reactie op infecties wordt versterkt terwijl auto-immuunreacties die gezonde weefsels beschadigen worden vermeden.

We weten ook dat het immuunsysteem in staat is om kankercellen als abnormaal te detecteren, de veranderingen die een gezonde cel in kanker veranderen te herkennen en deze als niet-zelf te ‘labelen’. In de jaren 90 werden enkele moleculen ontdekt die immuuncellen (T-lymfocyten) onderdrukken en werden onderzocht op hun potentieel bij de behandeling van auto-immuunziekten. Andere onderzoekers realiseerden zich echter dat ze in plaats daarvan bij kankerpatiënten konden worden ingezet.

CTLA-4

James P. Allison bestudeerde het T-cel eiwit CTLA-4, een T-lymfocyt eiwit dat de activiteit van het immuunsysteem vermindert. Hij had een antilichaam ontwikkeld dat CTLA-4 neutraliseerde. Daarom begon hij te onderzoeken of neutralisatie van CTLA-4 zou kunnen leiden tot verhoogde immuunactiviteit en tegelijkertijd kanker zou kunnen aanvallen.

In 1994 ontdekte zijn team dat neutralisatie van CTLA-4 kanker kon genezen bij laboratoriummuizen.

Bron: Nobel Prize

Vanaf dat moment werden inspanningen geleverd om de laboratoriumresultaten om te zetten in een daadwerkelijke menselijke therapie. Dit zou enige tijd duren, met vragen over dosering, veiligheidsprofiel en welke kanker het beste kon worden getarget.

Desondanks maakten de wetenschappen rond CTLA-4 continue vooruitgang, en in 2010 toonde een grootschalige klinische studie sterke resultaten voor patiënten met melanoom, een agressieve vorm van huidkanker. Dit leidde tot goedkeuring van de therapie door de FDA in 2011, met Ipilimumab gecommercialiseerd door Bristol-Myers Squibb (BMY )  (BMY – zie hieronder voor meer details over het bedrijf).

Deze ontdekking zou de basis vormen voor een geheel nieuw type kankertherapie: “checkpoint-blokkerende antilichamen.”

PD-1

Enkele jaren vóór James P. Allison ontdekte Tasuku Honjo een eiwit dat hij PD-1 noemde op het oppervlak van T-cellen. Na jaren van onderzoek ontdekte hij het nu goed begrepen feit dat PD-1-expressie een kenmerk is van “uitgeputte” T-cellen. Deze staat van uitputting, die optreedt tijdens chronische infecties en kanker, wordt gekenmerkt door T-cel dysfunctie, wat leidt tot suboptimale controle van infecties en tumoren.

Daarom kan het blokkeren van PD-1 de werking het immuunsysteem opnieuw activeren en het laten aanvallen van kankercellen. Het is het vermelden waard dat, hoewel conceptueel vergelijkbaar, de mechanismen van PD-1 volledig verschillen van die van CTLA-4.

Bron: Cancer Cell Interantional

Net als bij CTLA-4 zouden jaren van onderzoek en klinische proeven uiteindelijk leiden tot door de FDA goedgekeurde therapieën na een belangrijke klinische studie in 2012.

Dit omvat Nivolumab, goedgekeurd voor patiënten met gemetastaseerde, refractaire niet-kleincellige longkanker en gecommercialiseerd door Bristol-Myers Squibb onder de naam Opdivo, en Pembrolizumab voor patiënten met gevorderd of gemetastaseerd melanoom, gecommercialiseerd door Merck onder de naam Keytruda.

Beperkingen van checkpoint-blokkerende antilichamen

Deze kankertherapieën hebben sinds hun goedkeuring vele levens gered, maar ze zijn niet (nog?) perfect. Daarom worden ze vaak gebruikt bij agressieve, gemetastaseerde kankers, waarbij de uitkomst tot enkele jaren geleden vrijwel zeker de dood was.

Een beperking is dat de behandeling in wezen werkt door het immuunsysteem te overstimuleren. Hoewel dit zeer nuttig is in het geval van agressieve en gemetastaseerde kanker, is dit ook precies wat CTLA-4 en PD-1 proberen te vermijden in een gezond menselijk lichaam. Dit komt omdat een te actief immuunsysteem niet alleen infectie- en kankercellen kan aanvallen, maar ook gezonde weefsels.

Dit kan bijwerkingen veroorzaken zoals huiduitslag of darmirritaties, tot zeldzame maar ernstige problemen zoals ontsteking van interne organen of schade aan endocriene klieren die permanente gevolgen kunnen hebben.

Toekomst van checkpoint-blokkerende antilichaamtherapieën

PD-1 en CTLA-4 waren slechts de eerste therapieën in hun klasse, met sindsdien vele soortgelijke concepten en immunologische mechanismen van T-cel inhibitie die zijn ontdekt en klinische proeven ondergaan.

Parallel hieraan worden combinatietherapieën die PD-1 en CTLA-4 combineren onderzocht voor kankervormen die resistent zijn tegen de behandelingen wanneer ze afzonderlijk worden gebruikt. Dit zou vooral nuttig kunnen zijn voor solide tumoren, waar het immuunsysteem moeite heeft om te handelen.

Er is ook hoop dat betere resultaten kunnen worden behaald door deze therapieën te combineren met andere behandelingen, zoals andere kankermedicijnen of radiotherapie.

Andere strategieën om behandelingen op basis van checkpoint-blokkerende antilichamen te verbeteren, kunnen zijn om ze alleen te laten werken in gerichte delen van het lichaam of ze alleen te activeren in aanwezigheid van kankercellen.

Investeren in checkpoint-blokkerende antilichaamtherapieën

De ontdekking van CTLA-4 en PD-1 opent de weg naar nieuwe manieren om kanker te behandelen door gebruik te maken van het immuunsysteem. Omdat deze therapieën opmerkelijk efficiënt zijn in gevallen die voorheen praktisch een doodvonnis waren, vormen ze ook zeer winstgevende bedrijfsactiviteiten, die niet direct concurreren met de meeste bestaande kankertherapieën.

Naarmate er meer klinische proeven worden uitgevoerd en de optimalisatie van de therapeutische protocollen verbetert, kunnen nieuwe soorten kanker en verminderde toxiciteit worden bereikt, wat leidt tot een groeiende markt voor deze behandelingen.

U kunt investeren in bedrijven die zich bezighouden met kanker via vele brokers, en u kunt op deze website onze aanbevelingen vinden voor de beste brokers in de VS, Canada, Australië, het VK, en vele andere landen.

Naast de hieronder besproken bedrijven kunt u ook potentiële investeringsideeën vinden in ons artikel ” Top 10 Aandelen in Kankertherapieën”.

Als u niet geïnteresseerd bent in het kiezen van specifieke farmaceutische bedrijven, kunt u ook kijken naar kanker-ETF’s, vooral die gericht op immunotherapieën zoals de iShares Genomics Immunology and Healthcare ETF (IDNA) of de Loncar Cancer Immunotherapy ETF (CNCR) om te profiteren van de groei van de immunotherapie markt als geheel, en de in dit artikel besproken immunomodulatoren in het bijzonder.

Bron: Grand View Research

Immunotherapiebedrijven

1.Bristol-Myers Squibb Company

BMS is een bedrijf met een lang gevestigde aanwezigheid in de oncologie, die werd versterkt door de overname van Celgene in 2019.

In oktober 2023 verwierf het ook Mirati Therapeutics voor $5,8 miljard (een volledig contante transactie, via cash en schuld), waardoor het toegang kreeg tot het portfolio van het bedrijf voor therapieën tegen long-, lever- en alvleesklierkanker. De deal zou in de eerste helft van 2024 moeten worden afgerond.

BMS’s R&D-inspanningen gecombineerd met deze overname hebben het portfolio van het bedrijf sterk versterkt, met de nieuwe producten die snel groeien, meer dan verdrievoudigd sinds 2021. De “in-line merken” zijn ook met 7% per jaar gegroeid.

Bron: BMS

De R&D-pijplijn van het bedrijf wordt gedomineerd door oncologie, aangezien 50 van de 71 therapieën in ontwikkeling gericht zijn op kanker, met een focus op solide tumoren, lymfomen en myeloom.

Over het algemeen kunnen we zeggen dat de focus van het bedrijf op immunologie en oncologie zich heeft uitbetaald, met goede resultaten van de R&D-inspanningen. Het voedt ook de pijplijn van het bedrijf door het te voorzien van een diepgaand begrip van de oorzaken van kanker en mogelijke doelwitten voor nieuwe therapieën.

Het breidt ook de mogelijke toepassing van zijn bestaande geneesmiddelen uit, bijvoorbeeld Opdivo, het initiële CTLA-4-medicijn, werd nieuw goedgekeurd in 2024 voor “Eerstelijnsbehandeling van volwassen patiënten met onoperabele of gemetastaseerde urotheelcarcinoom”.

Deze oncologische focus loont ook op het gebied van productie, aangezien nieuwe therapieën geavanceerde faciliteiten vereisen om aangepaste celijnen en/of monoklonale antilichamen te produceren.

BMS is sinds 2018 snel gegroeid en is een van de toonaangevende bedrijven in de oncologie geworden. Deze positie zal waarschijnlijk de komende jaren aanhouden en zeer winstgevend zijn voor de aandeelhouders.

2. Merck

Merck is een bedrijf met een geschiedenis van innovatie en het benutten van wat later een Nobelprijs zou opleveren, zoals we zagen met het anti-parasitaire medicijn ivermectine in ons artikel “Investeren in Nobelprijsprestaties – Geneesmiddelen om Verwoestende Parasieten te Bestrijden”.

Merck was ook de drijvende kracht achter de commercialisering van het PD-1-remmergeneesmiddel Pembrolizumab voor patiënten met gevorderd of gemetastaseerd melanoom, gecommercialiseerd door Merck onder de naam Keytruda.

Het geneesmiddel is een bestseller geworden in de oncologie, goed voor 43% van de totale omzet van Merck begin 2024. De rest van de omzet van het bedrijf komt voornamelijk uit vaccins (Merck is de nummer 1 verkoper van niet-COVID-19 vaccins) en segmenten voor infectieziekten.

Bron: Merck

De explosieve groei van Keytruda werd gedreven door Merck’s strategie om sinds 2021 agressief de goedgekeurde toepassingen van Keytruda uit te breiden, wat nu vruchten begint af te werpen.

Het geneesmiddel is nu goedgekeurd voor kanker in de longen, nieren, huid, borst, baarmoederhals en blaas.

Bron: Merck

Dit heeft het portfolio van het bedrijf verplaatst van een focus op late-stage kanker naar een bredere aanpak over de verschillende stadia van de ziekte. Dit toont een uniek kenmerk van Keytruda, als het enige immuno-oncologiegeneesmiddel met verhoogde overleving in vier vroegere stadia van kanker.

De evolutie van Merck tot leider in de oncologie is gaande, met tot nu toe 2,6 miljoen behandelde patiënten en meer dan 30.000 patiënten in 30 verschillende fase III klinische onderzoeken (de laatste fase vóór mogelijke goedkeuring door de FDA).

Merck is een opmerkelijk innovatief bedrijf voor een farmaceutische gigant, met niet minder dan 2 Nobelprijs-winnende producten in zijn portfolio: Keytruda in de oncologie en ivermectine in anti-parasitaire therapieën.

Het investeert nu deze inkomsten opnieuw om een uitgebreid oncologieproductassortiment te ontwikkelen, terwijl het zijn leiderschap op het gebied van vaccins en infectieziekten uitbreidt. Beide zijn therapeutische gebieden die betere behandelingen nodig hebben en een groot deel van de bevolking beïnvloeden, wat waarschijnlijk zal leiden tot toekomstige groei voor het bedrijf.