De nieuwste aanpak om ‘Superbugs’ te bestrijden – Gesynthetiseerde antibiotica en antibacteriële polymeren

De Dreiging Van Antibioticaresistentie

In een recent gepubliceerd artikel, bespraken we hoe resistentie tegen antibiotica een groeiende bedreiging voor de volksgezondheid vormt.

“Antimicrobiële resistentie (AMR) heeft in 2019 direct 1,27 miljoen doden veroorzaakt, waarbij 1 op de 5 slachtoffers een kind onder de 5 jaar was. En 4,95 miljoen mensen die in 2019 stierven, leden aan drug‑resistente infecties, zoals lagere luchtweginfecties, bloedbaan‑ en intra‑abdominale infecties.”

In dat artikel zagen we hoe AI kan helpen nieuwe klassen antibiotica te vinden om bacteriële resistentie te bestrijden. We bespreken ook hoe virussen (bacteriophage) kunnen worden gebruikt in ons artikel “Creating Living Antibiotics: BiomX vs Armata (PHGE ) ”.
Zoals het er nu uitziet, zou tegen 2050 het aantal sterfgevallen door antibioticaresistentie kunnen oplopen tot 10 miljoen per jaar. Dit komt gedeeltelijk doordat de laatste ontdekking van een nieuwe antibiotische klasse die de markt bereikte, dateert uit 1987. Maar er zijn andere mogelijke manieren om bacteriële infecties te bestrijden, waaronder synthetische biologie, en synthetische polymeren.

Synthetische eiwitten

Een nieuw antibioticum?

Een opkomend veld in biologisch onderzoek is het creëren en/of modificeren van eiwitten met aminozuren die normaal niet in levende cellen worden gebruikt. Het centrale idee is dat eiwitten theoretisch kunnen worden opgebouwd uit honderden verschillende aminozuren. Het feit dat levende organismen slechts 20 aminozuren gebruiken, is slechts een eigenaardigheid van de Darwinistische evolutie.

Deze methode kan worden gebruikt om verbindingen met interessante eigenschappen te modificeren en ze veel krachtiger te maken.

Dit is wat het team van Dr Ishwar Singh heeft gedaan met een potentieel nieuw antibioticum gevonden in bodembacteriën. Het produceert een molecuul genaamd teixobactin, waarvan is aangetoond dat het Staphylococcus aureus doodt, inclusief antibioticaresistente MRSA.

Bron: Science Direct

Voorkomen van resistentie

Teixobactin zou minder vatbaar kunnen zijn voor het ontwikkelen van resistentie vanwege zijn werkingsmechanisme dat zich richt op lipiden in het bacteriële membraan in plaats van meer aanpasbare eiwitten. Toch blijven er zorgen bestaan dat grootschalig klinisch gebruik van teixobactin resistentie kan veroorzaken.

Een manier om dit risico te verminderen is het antibioticum veel krachtiger te maken, waardoor het aantal bacteriën dat het kan overleven en zich eraan kan aanpassen, wordt verminderd. Het team van Dr. Singh heeft ontdekt dat ze enkele van de teixobactin‑eiwitbouwstenen kunnen vervangen door goedkopere en commercieel verkrijgbare niet‑proteogene aminozuren.

Dit verhoogde ook het antibacteriële potentieel met 16‑32 keer.

Dergelijke spectaculaire resultaten zouden een geheel nieuw onderzoeksveld in de ontwikkeling van antibiotica kunnen openen:

• Voorheen onvoldoende actieve verbindingen zouden opnieuw kunnen worden ontworpen om een geheel nieuwe klasse antibiotica te creëren.
• Antibiotica die lijden onder wijdverspreide resistentie zouden kunnen worden aangepast om de resistentiemechanismen te omzeilen.
• Nieuwe moleculen zouden vanaf nul kunnen worden gecreëerd met behulp van synthetische eiwitontwerpen, mogelijk met het gebruik van AI om antibacteriële activiteit te ontwerpen en te screenen.

Synthetische polymeren

Universele bacteriedoders

Er zijn chemische effecten waartegen bacteriën geen significante resistentie ontwikkelen. Bijvoorbeeld, zuivere alcohol kan oppervlakken net zo goed desinfecteren vandaag als eeuwen geleden. Dit komt omdat het antibacteriële effect gekoppeld is aan fundamentele fysische effecten. In het geval van alcohol is het vermogen van ethanol om de 3D‑configuratie van eiwitten te vernietigen schadelijk voor alle levensvormen.
Het probleem met het gebruik van dergelijke mechanismen in antibiotica is dat ze, omdat ze universeel zijn, ook zeer toxisch zijn voor menselijke cellen. Dit betekent dat ze over het algemeen niet echt bruikbaar zijn in het lichaam van een patiënt bij een infectie.

Selectieve synthetische polymeren

Een universeel chemisch fenomeen dat toxisch is voor bacteriële cellen is de verstoring van de celmembranen. Dit kan worden bereikt met kationische polymeren, die de chemische gradiënt tussen de binnen‑ en buitenkant van de bacteriële cel vernietigen.

Het probleem bij het ontwikkelen van antibiotica met deze moleculen is dat ze toxisch zijn voor zoogdiercellen (d.w.z. menselijke cellen).

Een Texas A&M‑team onder leiding van Dr. Quentin Michaudel denkt een oplossing voor het probleem te hebben gevonden. Ze ontdekten dat je het polymeer kunt aanpassen zodat het schadelijk is voor bacteriën, maar niet (of ten minste veel minder) voor zoogdiercellen.

“De plaatsing van de kationische groepen dicht bij de kern van de polymeerarchitectuur in plaats van op aangehechte zijketens zou zowel hun bioactiviteit als selectiviteit voor bacteriële cellen ten opzichte van zoogdiercellen kunnen verbeteren.” PNAS

Meer afhankelijk van chemie dan biologie, zou dit proces kunnen worden uitgebreid naar vele andere polymeren met vergelijkbare eigenschappen. Op de lange termijn zou dit een van de meest veelbelovende wegen kunnen zijn voor de ontwikkeling van een antibacterieel/antibiotisch product dat op de lange termijn geen resistentie zou veroorzaken.

Bedrijven die zullen profiteren van deze ontdekkingen

Teixobactin is gelicentieerd aan het bedrijf Novobiotic. Dit is echter een privébedrijf, waardoor het niet toegankelijk is voor de overgrote meerderheid van investeerders.

Synthetische polymeren zullen waarschijnlijk het best worden geproduceerd door industriële giganten met ervaring in complexe polymeerproductie, zoals BASF (BASFY) of Dow (DOW). Maar uiteraard kan dit afhangen van toekomstige patenten en licenties van de universiteiten en onderzoekers die het product hebben ontdekt. In elk geval zullen dergelijke antibiotica op de lange termijn van patenten afvallen en een chemische grondstof worden, wat de chemische industrie‑giganten of generieke geneesmiddelenfabrikanten zoals  Sandoz Group AG (SDZNY) ten goede zal komen.

Als AI zich blijkt te kunnen inzetten om vroegtijdig toxiciteit te controleren of nieuwe verbindingen te vinden volgens de ideeën van deze ontdekkingen rond synthetische biologie, zullen de bedrijven die we eerder hebben benadrukt, zoals Schrödinger, Inc. (SDGR) (SDGR ), Exscientia (EXAI), en Recursion Pharmaceuticals (RXRX ) (RXRX), Inc zullen waarschijnlijk ook een bijdrage kunnen leveren.