MRSA wordt steeds vaker aangetroffen in zorginstellingen – Heeft AI net een hulpmiddel om terug te vechten?

De eerste medische revolutie

Tot de uitvinding van penicilline, het eerste antibioticum, kon een eenvoudige longinfectie of zelfs een kleine snee dodelijk blijken. Dit was simpelweg een feit van het leven waar mensen mee leefden (en aan stierven).

Gedurende lange tijd werden er regelmatig nieuwe antibiotica-klassen ontdekt, waardoor de dreiging van bacteriële infecties onder controle bleef. Recentelijk heeft de opkomst van antibioticaresistente bacteriën de vraag opgeroepen of dit nog lange tijd zo kan blijven.

Antimicrobiële resistentie (AMR) heeft in 2019 direct 1,27 miljoen sterfgevallen veroorzaakt, waarbij 1 op de 5 slachtoffers een kind onder de 5 jaar was. En 4,95 miljoen mensen die in 2019 stierven leden aan drug-resistente infecties, zoals lagere luchtweginfecties, bloedbaan- en intra-abdominale infecties.

Dit is vooral problematisch in ziekenhuizen, waar het hogere gebruik van antibiotica en zwakkere immuunsystemen antibioticaresistentie tot een belangrijke oorzaak van infecties en sterfgevallen maken.

In de wapenwedloop tussen nieuwe antibiotica en antibioticaresistentie winnen de bacteriën. De laatste ontdekking van een nieuwe antibiotica-klasse die de markt bereikte, dateert uit 1987. Over het algemeen werkt de ouderwetse aanpak van blindweg duizenden chemicaliën screenen op antibiotische potentie niet meer.

Bron: ReAct Group

MRSA – De dreigende gezondheidszorgcatastrofe

Staphylococcus aureus is een bacterie die op de huid leeft. Methicilline-resistente Staphylococcus aureus (MRSA) zijn bacteriën die resistent zijn tegen gangbare antibiotica zoals methicilline, vaak in combinatie met resistentie tegen andere behandelingen/antibiotica.

De meeste MRSA-infecties komen voor in ziekenhuizen of zorginstellingen, bijvoorbeeld dialysecentra of verpleeghuizen. Het kan ook verspreiden via huid-op-huid contact.

Vanwege de aanwezigheid op de huid is Staphylococcus aureus een waarschijnlijke veroorzaker van infecties na operaties of open wonden.

MRSA-infecties doden jaarlijks meer dan 10.000 mensen, alleen al in de VS, met meer dan 80.000 infecties. MRSA-stammen beginnen ook resistent te worden tegen vancomycine, een van de laatste effectieve antibiotica die beschikbaar zijn.

Dit vergroot het spectrum van wijdverspreide onoverwinnelijke MRSA en het terugkeren naar het pre-antibiotica tijdperk van veelvoorkomende dodelijke bacteriële infecties.

AI tot de redding

Als het blindweg screenen van duizenden kandidaten voor nieuwe antibiotica niet meer werkt, wat dan van het intelligent screenen van miljoenen kandidaten? Dit is de taak MIT-onderzoekers onder leiding van onderzoeker James Collins werken aan.

De MIT-onderzoekers gebruiken een deep learning AI-model om te voorspellen welke chemische moleculen antibacteriële activiteit kunnen hebben.

Eerst leerden ze het AI-model welke chemische patronen bekend staan om antibacteriële activiteit. Vervolgens kan de AI miljoenen potentiële moleculen controleren op vergelijkbaar potentieel.

Hiervoor testte de onderzoeker eerst de antibiotische activiteit van 39.000 moleculen op MRSA en toonde het resultaat aan de AI, die het gebruikte om te leren wat werkt.

Vervolgens ontwikkelden ze een methode genaamd ‘Monte Carlo tree search’ om de AI-resultaten beter begrijpelijk te maken voor de onderzoekers door te laten zien welk subgedeelte van het potentiële nieuwe antibiotische molecuul naar verwachting verantwoordelijk is voor het medische resultaat.

AI-samenwerking

Het is niet voldoende om te vinden wat de schadelijke bacteriën kan doden. Het is ook belangrijk om te controleren of de chemische verbindingen veilig zijn voor de patiënten.

Volgens hetzelfde principe als bij antibiotica-ontdekking trainden de onderzoekers ook 3 verschillende deep-learning modellen om toxiciteit te voorspellen voor 3 soorten menselijke cellen.

De resultaten van de bevindingen zouden vervolgens worden gecombineerd met die van de MRSA-gerichte AI om verbindingen te vinden die goede kandidaten zijn voor zowel antibiotische activiteit als een veilig profiel.

Dit illustreert goed hoe AI-ondersteunde geneesmiddelenontdekking niet alleen afhankelijk is van mensen die de AI sturen, maar steeds meer van AI die met elkaar “praat” en samenwerkt.

Indrukwekkende resultaten

De onderzoekers van MIT analyseerden niet minder dan 12 miljoen chemische verbindingen. Belangrijk is dat al deze 12 miljoen verbindingen commercieel beschikbaar waren, waardoor ze makkelijker te commercialiseren zijn als nieuwe antibiotica, aangezien de toeleveringsketen voor hun productie al aanwezig is.

Met behulp van de AI werd een korte lijst van kandidaten, 280 verbindingen, opgesteld. Ze werden getest tegen MRSA, en 2 verbindingen van dezelfde klasse bleken MRSA met een factor 10 te verminderen. De antibiotica werken door de elektrochemische gradiënt van het bacteriële celmembraan te verstoren.

Dit is een nieuw succes voor het onderzoeksteam, dat eerder 2 nieuwe potentiële antibiotica had gevonden (maar niet bruikbaar tegen MRSA), halicin en aubicin.

Wat het betekent voor toekomstige geneesmiddelenontdekkingen

Van farmacie naar biotech en terug naar farmacie?

Geneesmiddelenontdekking staat altijd centraal in de modellen van farmaceutische bedrijven. Dit is een essentieel onderdeel van de business, aangezien patenten verlopen en nieuwe exclusieve geneesmiddelen nodig zijn om geldstromen te behouden en verdere R&D en medische vooruitgang te financieren.

Helaas is de aanpak van het screenen van de natuurlijke wereld en kunstmatige moleculen op nieuwe actieve verbindingen enigszins stilgevallen.

Dit is de drijvende kracht geweest achter de opkomst van biotechbedrijven, die biologische moleculen zoals antilichamen gebruiken in plaats van chemicaliën. En waarom “ouderwetse” farmaceutische bedrijven gedwongen zijn biotech-startups over te nemen, waardoor velen meer “marketingmachines” worden in plaats van de R&D-gedreven bedrijven die ze ooit waren.

Als chemische geneesmiddelenontdekking succesvoller wordt, zouden we meer farmaceutische bedrijven kunnen zien die meer gaan investeren in R&D en minder in biotech-acquisities.

Dit zou verstrekkende gevolgen kunnen hebben voor de industrie, inclusief:

• Een terugkeer naar groei voor innovatieve farmaceutische bedrijven.
• De mogelijkheid van lagere biedingen voor biotech-startups.
• De mogelijkheid om nieuwe “blockbuster” chemische geneesmiddelen te ontdekken voor slecht behandelde ziekten.

De samensmelting van technologie & farmacie

Een andere impact van succesvolle AI-gedreven geneesmiddelenontdekking is dat het proces minder gerelateerd raakt aan geneeskunde en chemie en meer aan data en neurale netwerken.

Dit opent het veld voor diepere relaties tussen technologiebedrijven en farmaceutische bedrijven. Mogelijk kan AI voor geneesmiddelenontdekking even transformerend voor de industrie worden als de opkomst van biotechnologie in de jaren 80.

We zouden ook de opkomst van nieuwe joint ventures tussen farmaceutische en AI-reuzen kunnen zien. Bijvoorbeeld, een geneesmiddelenontdekkingsbedrijf mede-eigendom van giganten zoals Pfizer of Novartis aan de farmaceutische kant en Google of Microsoft aan de AI-kant.

Als AI-gedreven geneesmiddelenontdekking blijkt een van de belangrijkste winstcentra van AI te worden, zouden we ook kunnen zien dat technologiebedrijven farmaceutische bedrijven overnemen.

De kracht van data

AI’s worden gebouwd dankzij enorme schatten aan data. Het MIT-onderzoek was hier geen uitzondering op en baseerde zich grotendeels op de Mcule-database. Het veld van digitale dataproviders voor geneesmiddelenontdekking bevindt zich nog in een vroeg stadium en wordt gedomineerd door non-profitorganisaties en particuliere startups.

Op de lange termijn zullen we waarschijnlijk een consolidatie van de industrie zien en mogelijk de opkomst van enkele belangrijke providers die ook naar de beurs zullen gaan.

Voorspellen van toxiciteit “In-silico”

Een laatste effect van de MIT-ontdekking is het heroverwegen van hoe chemische toxiciteit en succes van klinische proeven te voorspellen.

Tot voor kort waren menselijke ervaring & intuïtie en dier- & in vitro-modellen de gangbare methoden om de risico’s van een nieuw molecuul te beoordelen.

AI deep learning kan niet alleen helpen bij het vinden van een nieuwe antibiotica-klasse, maar ook voorspellen welke kandidaten waarschijnlijk niet-toxisch zijn. Dit opent de mogelijkheid om AI te gebruiken om het aantal geneesmiddelen dat faalt in fase I van klinische proeven te verminderen, die bedoeld is om toxiciteit bij mensen te testen.

Ongeveer 35% van de kandidaat-chemicaliën faalt in fase I van klinische proeven. Het verminderen van dit aantal zou de ontwikkeling van geneesmiddelen versnellen en de gemiddelde R&D-kosten verlagen.

Bron: Duxin Sun et al

Top 3 bedrijven die profiteren van AI-gedreven geneesmiddelenontdekking

Deze MIT-ontdekking werd gefinancierd door stichtingen, non-profit en publieke financiering. Investeerders kunnen echter blootstelling krijgen aan AI-gedreven geneesmiddelenontdekking via verschillende beursgenoteerde aandelen.

In het algemeen kunnen bedrijven in digitale en AI-systemen voor geneesmiddelenontdekking worden ingedeeld op twee schalen:

1. Computational versus integratie van natte (biologische) data.
2. Fase van ontwikkeling, partnerschappen, en computationele/data bronnen.

Bron: Recursion

(Bedrijven op deze lijst zullen AI-tools gebruiken, bijvoorbeeld NVIDIA-hardware. We richten ons hier echter op puur geneesmiddelenontdekkingsbedrijven en niet op AI in het algemeen).

1. Schrödinger, Inc.

(SDGR )

Het bedrijf is gespecialiseerd in fysica-gebaseerde modellen om het best mogelijke molecuul voor een bepaald doel te vinden, waarbij conflicterende metrics zoals potentie, oplosbaarheid, halfwaardetijd, syntheseerbaarheid, enz. in balans worden gebracht.

Het maakt ook gebruik van machine learning, maar de toevoeging van een fysica-gebaseerd model maakt het mogelijk om te testen in volledig nieuwe gebieden waarvoor geen dataset bestaat om de AI te “trainen”. Dit stelt Schrödinger in staat om van 1 miljard potentiële moleculen naar slechts 8 solide kandidaten te gaan binnen enkele dagen, uitsluitend via digitale berekening.

Bron: Schrodinger

Schrödinger tekende in 2020 een 5-jarig samenwerkingsverband met Bayer voor een omzet van $10M. Het idee van de overeenkomst is om Schrödinger-technologie te gebruiken samen met Bayer’s in-silico voorspellingsmodellen.

Een andere recente samenwerking is met Lilly in 2022, met tot $425M aan totale mijlpaalbetalingen voor succesvolle ontdekking.

Eerdere samenwerkingen omvatten Takeda, Sanofi, Bristol Myers Squibb en andere kleinere farmaceutische bedrijven.

Over het algemeen bouwt Schrödinger een groeiende portfolio op, met steeds meer propriëtaire en volledig eigendom van moleculen. Het heeft momenteel 8 producten in zijn propriëtaire pijplijn, waarvan 2 in fase I van klinische proeven. En 23 producten in partnerprogramma’s en samenwerkingen, met 5 in fase I en 3 in fase II van klinische proeven.

Bron: Schrodinger

Hoewel het nog geen omzet heeft, is het bedrijf nog niet winstgevend en richt zich op uitbreiding en R&D-uitgaven om zijn technologie te verbeteren. Het zou op korte termijn geen ernstig probleem moeten zijn, aangezien het bedrijf meerdere jaren operationele cash op de balans heeft.

Het kijkt ook naar uitbreiding naar nieuwe segmenten buiten geneesmiddelenontdekking, zoals complexe biopharmaceutica of zelfs materialen zoals chemicaliën, batterijen of polymeren.

Bron: Schrodinger

Investeerders zullen de nieuwe samenwerkingen in de gaten willen houden, aangezien deze de vooruitgang van Schrödinger’s technologie weerspiegelen, beoordeeld door de leiders in de industrie, evenals mogelijk succes bij het uitbreiden van de kerntechnologie naar nieuwe markten.

2. Exscientia

(EXAI )

Het bedrijf gebruikt AI om precisietherapieën te ontwikkelen.

Het draait een “full stack” AI-gedreven geneesmiddelenontdekkings technologie met toegewijde software in elke fase van het geneesmiddelenontdekkingsproces.

Bron: Exscientia

In plaats van bestaande moleculen te bekijken, ontwerpt Exscientia’s Precision Design AI op maat gemaakte moleculen die passen bij het doel dat is gevonden door haar Precision Target AI.

De technologie van Exscientia verkort de tijd die nodig is om van een biologisch doelwit naar een overeenkomstig geneesmiddel te gaan met 70% en maakt het proces 80% kapitaalefficiënter.

Dit resulteerde in 4 verbindingen in vroege klinische stadia, voornamelijk gericht op oncologie (kanker) en ontstekingsziekten. Het bedrijf toont een potentieel van $4 miljard aan pre-commerciële mijlpalen.

Bron: Exscientia

Het bedrijf begint net met het registreren van inkomsten, maar heeft een lange cash runway die meerdere jaren uitgaven op de balans dekt.

Door zich te bevinden op het kruispunt van AI-gedreven geneesmiddelenontdekking en precisietherapie, streeft Exscientia naar twee van de meest transformerende gebieden van de medische wetenschap. Afgaande op de gevestigde partnerschappen met Merck, Sanofi en BMI, beschouwen andere gevestigde farmaceutische bedrijven het platform ook als zeer potentieel.

3. Recursion Pharmaceuticals, Inc

(RXRX )

Hoe meer AI’s betrokken raken bij geneesmiddelenontdekking en -ontwikkeling, hoe waardevoller data wordt voor het trainen van de AI’s.

Biologie is een uiterst complex veld, waarbij geïntegreerde en geverifieerde data soms schaars zijn. Dit is een ernstig probleem wanneer elke fout bias, beperkingen en fouten in de AI veroorzaakt, waardoor deze mogelijk vanaf nul opnieuw moet worden getraind.

Een ander probleem is de enorme hoeveelheid data die nodig is, ver boven het vermogen van mensen om handmatig te genereren en te organiseren.

Om deze beperkingen aan te pakken heeft Recursion zijn platform gebouwd, met de missie “geneesmiddelenontdekking omzetten in een zoekprobleem”. Het combineert dry lab (in silico) en wet lab (biologische monsters) met:

• Een bibliotheek van 1,7 miljoen kleine moleculen.
• Celculturen, CRISPR-genbewerking, oplosbare factoren, levende virussen, enz.
• Een geautomatiseerde laboratoriumrobotica-workflow die tot 2,2 miljoen experimenten per week mogelijk maakt.
• High-throughput microscopen en sequenceringssystemen.
• Continue videofeeds van camera’s, die holistische metingen van diergedrag registreren.
• Geavanceerde rekenresources, die meer dan 21 petabytes propriëtaire high-dimensionale data hebben gegenereerd.
• ADMET (absorptie, distributie, metabolisme, excretie en toxicologie) data.

Dit creëert unieke (en enorme) datasets van proteomics (eiwitniveaus), transcriptomics (mRNA-niveaus), phenomics (cellulaire morfologie), ADMET en “in-vivonomics” (diergedrag). Het bedrijf kijkt er ook naar uit om in de toekomst metabolomics en genomics aan zijn datasets toe te voegen.

Deze overvloed aan data maakt een bredere reeks kandidaten in een vroeg stadium mogelijk, maar leidt later tot een smallere trechter. Het zou ook de ontwikkeling van hoogpotentiële geneesmiddelkandidaten moeten versnellen.

Bron: Recursion

Het potentieel van deze aanpak is niet onopgemerkt gebleven bij farmaceutische giganten, met voortschrijdende samenwerkingen in Fibrose (Bayer) en Neurowetenschappen (Roche-Genentech).

Het bedrijf heeft ook een investering van $50M van NVIDIA in juli 2023 ontvangen, de nieuwe gigant op het gebied van AI-computing hardware. Dit gebeurde direct na Recursion in mei 2023 de preklinische startups Cyclica en Valance, gericht op geneesmiddelkunde, heeft verworven, voor een totaal van $87,5M.

In totaal kijkt het bedrijf naar $13 miljard aan potentiële mijlpalen over meer dan 50 mogelijke programma’s plus royalty’s.

De partnerschappen met technologie (NVIDIA) en farmaceutische (Bayer, Roche) bedrijven, evenals de overnames van kleinere AI-geneesmiddel-startups, kunnen erop wijzen dat Recursion zich ontwikkelt tot een hoeksteen van de industrie en een potentiële seriële acquirer, met als doel een van de eerste bedrijven te worden die biologische data opschalen tot een voorheen ongekende omvang.