Levende antibiotica creëren: BiomX tegen Armata (september 2026)

De Antibiotica Revolutie

Antibiotica zouden wel een van de belangrijkste medische technologieën ooit uitgevonden kunnen zijn. Voor antibiotica kon zelfs een kleine snee of een kleine infectie dodelijk worden. Dus, vanaf de jaren 1930 veranderde de medische wereld volledig.

“Voordat we antibiotica hadden, konden infecties zoals roodvonk zelfs leiden tot hartproblemen. Operaties leidden vaak tot dodelijke infecties in het bloed, zoals bacteriëmie of sepsis. 

Tuberculose is een klassiek voorbeeld van wat er gebeurde vóór antibiotica. De behandeling bestond uit frisse lucht en bedrust in een sanatorium, en als je geluk had, kon je immuunsysteem het oplossen en ben je genezen. Zo niet, dan werd je erger en stierf je. Toen kwam het antibioticum streptomycine langs en veranderde volledig hoe TB wordt behandeld.” – Een wereld zonder antibiotica

Kort gezegd betekende dit dat veel nu niet-dodelijke ziekten destijds enorme dodelijke waren. Het was een wereld waarin tuberculose of syfilis een doodvonnis droegen en een pijnlijke, trage dood.

De problemen met antibiotica

Omdat antibiotica stilletjes zoveel levens per dag redden, zijn we ze als vanzelfsprekend gaan beschouwen. Maar dat is verre van een veilige veronderstelling. Bacteriën evolueren zeer snel, en het niet sterven door antibiotica vormt een sterke evolutionaire druk. Daarom is het gebruikelijk dat een nieuw antibioticum na 10-15 jaar zijn effectiviteit verliest.

Het enige dat antibiotica voor de bacteriële resistentie hield, was de inspanning van onderzoekers om decennium na decennium nieuwe moleculen te ontdekken. Dit is een stille oorlog tussen onderzoekers en pathogenen.

Recentelijk begonnen pathogenen te winnen.

Antibioticaresistentie is een groeiend probleem, vooral bij ziekten die in ziekenhuizen worden opgelopen. Antibioticaresistentie doodt jaarlijks niet minder dan 1,27 miljoen mensen wereldwijd.

Bron: Aphage

Erger nog, de pijplijn van nieuwe antibiotica wordt na verloop van tijd leger. Alle gemakkelijk te ontdekken moleculen zijn al gevonden, en er is te weinig geld in het veld geïnvesteerd.

Gelukkig bestaat er een alternatief, dat waarschijnlijk beter het probleem van bacteriële resistentie kan aanpakken.

Van chemisch naar virus

Er bestaat een familie van virussen die dodelijk is voor bacteriën maar volledig ongevaarlijk voor andere soorten levende organismen, zoals planten of dieren. Ze worden bacteriofagen of fagen genoemd. Letterlijk “eter van bacteriën”.

Door Adenosine – Eigen werk, CC BY-SA 3.0

Bacteriofagen zijn overal, met een geschatte 10³¹ bacteriofagen op de planeet. Ze hebben ook iets unieks vergeleken met chemische behandelingen. Omdat ze levende organismen zijn, evolueren ze voortdurend om gelijke tred te houden met de evoluerende bacteriële verdediging. Wetenschappers denken dat deze co‑evolutie van bacteriofagen en hun prooi al miljoenen jaren plaatsvindt. Dus het is zeer onwaarschijnlijk dat we ooit een bacterie volledig resistent tegen alle bacteriofagen zullen zien.

Dus het idee is om bacteriofagen te kweken en ze te gebruiken als levende antibiotica. Dit werd al routinematig gedaan in Georgië tijdens de USSR. Maar chemische antibiotica die gemakkelijker in massa konden worden geproduceerd, werden in het Westen geprefereerd. De huidige toename van antibioticaresistentie heeft deze strategie in twijfel getrokken.

Veiligheid van bacteriofagen

Bovendien zijn bacteriofagen actieve virussen. Dus, als slechts een paar bacteriofagen een broedplaats van infectieuze bacteriën bereiken, kunnen ze zich ter plaatse zelf repliceren en vermenigvuldigen om de pathogenen aan te vallen, terwijl ze volledig de weefsels van de patiënt negeren. Dit maakt ze een goede kandidaat voor de behandeling van moeilijk bereikbare weefsels, zoals de longen.

Volgens de FDA-richtlijn over bacteriofagen, worden ze als veilig beschouwd omdat ze inactief zijn voor zoogdiercellen. Er is dus ook geen noodzaak voor toxicologiestudies die vereist zouden zijn voor antibiotica of klinische studies met gezonde vrijwilligers. Dit kan de ontwikkelingskosten van geneesmiddelen en de benodigde tijd aanzienlijk verlagen.

Bedrijven die bacteriofage-therapieën ontwikkelen

Er zijn eigenlijk veel startups die aan bacteriofagen werken. De phage.org-pagina is de beste bron, met een lijst van de meeste. Enkele van de meest actieve locaties in bacteriofage-onderzoek zijn Korea, Frankrijk en de VS. Maar wat beursgenoteerde bedrijven betreft, zijn er, voor zover wij weten, slechts 2 bedrijven: Armata Pharmaceuticals (ARMP ) en BiomX (PHGE ).

1. Armata Pharmaceutical

Armata is een bedrijf dat we kort hebben behandeld in het artikel over Innoviva. Innoviva is de grootste aandeelhouder van Armata. Naast de steun van Innoviva heeft het ook geld ontvangen van de Cystic Fibrosis Foundation ($5M award; $3M equity investment) en het Amerikaanse Ministerie van Defensie ($16,3M award).

Het bedrijf richt zich op dodelijke luchtweginfecties (cystic fibrosis, longontsteking) veroorzaakt door antibioticaresistente Staphylococcus aureus en Pseudomonas aeruginosa. Het werkt ook aan het bio‑engineeren van een bacteriofage die gespecialiseerd is in het aanvallen van biofilms, een ernstig probleem voor het steriel houden van ziekenhuizen en operatiekamers. Biofilms zijn bovendien berucht onreactief voor antibiotica.

Het heeft 2 bacteriofage‑cocktails in fase 1b/2 klinische onderzoeken en één net uit de pre‑klinische fase. Het veiligheidsprofiel is tot nu toe goed. Sommige resultaten van fase 2 worden verwacht tegen het einde van 2024.

Armata bouwt een cGMP-fabricagefaciliteit (de vereiste norm voor biomedische productie) die in 2023 operationeel zal zijn. Dit stelt hen in staat de productie intern te houden en contractproductie van andere bedrijven te accepteren indien nodig, aangezien er momenteel zeer weinig cGMP-bacteriofageproductiecapaciteiten zijn.

Het bedrijf bezit ook 13 bacteriofage‑gerelateerde patenten, met vervaldatums tot 2041.

2. BiomX

BiomX richt zich op dezelfde manier op de behandeling van antibioticaresistente infecties gerelateerd aan cystic fibrosis. De klinische studie voor deze behandeling is in fase 2 gekomen, met de eerste resultaten verwacht in 2023. De eerste klinische resultaten waren veelbelovend, inclusief penetratie van biofilms en een goed veiligheidsprofiel.

Het kijkt ook naar behandelingen voor huidinfecties (atopisch eczeem), waarbij het onderzoek zich nog in de pre‑klinische fase bevindt.

BiomX beschouwt haar potentiële adresseerbare markt als $1 miljard alleen in de VS waard.

3. BOLT

Het bedrijf maakt gebruik van zijn machine‑learning‑technologie, “BOLT” (“BacteriOphage Lead to Treatment”), voor het ontwerpen van nieuwe fage‑cocktails. BOLT werd gebruikt voor de ontwikkeling van de cystic‑fibrose‑behandeling die al in klinische onderzoeken zit.Het kan zowel worden gebruikt voor individuele op maat gemaakte behandeling, met een doorlooptijd van 6‑8 weken, als voor de algemene patiëntpopulatie met 1‑2 jaar voor het ontwikkelen van een geoptimaliseerde fage‑therapie.

XMarker

Het bedrijf werkt ook aan de biomarker‑ontdekkings‑technologie XMarker. BiomX is twee partnerschapsovereenkomsten aangegaan om XMarker te gebruiken voor het ontdekken van microbiome‑gebaseerde biomarkers voor inflammatoire darmziekte:

1. Met Boehringer Ingelheim in 2020.
2. Met Johnson & Johnson Innovation in 2018.

BiomX overweegt ook haar fage‑therapie toe te passen voor infecties van prothetische gewrichten en het M. avium‑complex, een zeldzame en progressieve aandoening veroorzaakt door Mycobacterium avium longinfectie.

Financiële profielen

1. Armata Pharmaceuticals

ARMP Prijsgrafiek

Armata registreert enige inkomsten, dankzij $16,3 miljoen aan subsidie van MTEC beheerd door het Amerikaanse Ministerie van Defensie en de Defense Health Agency en het Joint Warfighter Medical Research Program. Het ontving $1M van dat geld in 2021.

Armata had op 31 december 2022 slechts een cashpositie van $14,9M. Het heeft recentelijk meer geld opgehaald van Innoviva, met een converteerbare kredietovereenkomst van $30 miljoen. Dit kwam na een private placement van $45M in maart 2022. Dus, men kan redelijk stellen dat Innoviva Armata sterk ondersteunt en haar “werkelijke” waarde veel hoger acht dan de recente marktkapitalisatie (Innoviva schat de reële waarde van deze investering op $156M).

Met het converteerbare krediet kan Innoviva’s eigendom van het bedrijf stijgen tot 80,7%.

Met het laatste kwartaalverlies van $10,3M heeft Armata enige cashrunway maar moet mogelijk nog meer geld ophalen voordat commercialisatie wordt bereikt. Het risico dat het daadwerkelijk zonder geld komt te zitten is klein dankzij de steun van Innoviva, maar minderheidsaandeelhouders kunnen toch enigszins verwaterd worden.

2. BiomX

PHGE Prijsgrafiek

BiomX is een volledig pre‑revenue bedrijf. In het laatste kwartaal, Q3 2022, besteedde het voornamelijk geld aan R&D ($3,5M) en algemene uitgaven ($2,6M).

BiomX heeft $41,5 miljoen aan cash en kasequivalenten per 30 september 2022. Dit geeft een verwachte cash‑runway tot minstens het midden van 2024.

Er moet echter wel een serieuze verwatering van bestaande aandeelhouders worden verwacht, aangezien aandelen ter waarde van $6M zijn aangekondigd in een private placement en nog wachten op afronding in het tweede kwartaal van 2023. De nog te voltooien $6M plaatsing vertegenwoordigt 24.632.245 aandelen, of bijna evenveel als de huidige 29.748.000 aandelen. De plaatsing werd gedaan tegen $0,245 per aandeel, onder de recente aandelenkoers.

Armata Vs. BiomX

Beide bedrijven hebben indrukwekkende vooruitgang geboekt in het brengen van bacteriofagen naar goedgekeurde behandelingen voor cystic fibrosis. Deze successen zullen waarschijnlijk later ook worden toegepast op andere longaandoeningen en aandoeningen.

Aangezien fage‑therapieën eerder routinematig succesvol werden gebruikt in het Sovjetblok en Georgië, kunnen we aannemen dat therapeutisch succes perfect haalbaar is. Dit is dus een biotech‑segment waarbij de faalkans in klinische proeven waarschijnlijk lager is dan bij klassieke geneesmiddelenontwikkeling. De adresseerbare markt ligt in de miljarden, of zelfs tientallen miljarden, en zal waarschijnlijk worden verdeeld over minder dan een handvol bedrijven.

Een risico kiezen

De belangrijkste beperking komt doordat fage‑therapie tot nu toe een ondergefinancierd en “ondergewaardeerd” segment van onderzoek is vergeleken met populairdere genbewerking of synthetische biologie. Investeerders in dit segment moeten daarom oppassen voor mogelijke toekomstige verwatering van hun aandelen door toekomstige kapitaalverhogingen.

In die context dragen beide bedrijven enige risico’s, maar verschillen ze.

Armata zou binnenkort een deel van het DoD-geld kunnen gaan innen en heeft in elk geval de cash‑flow van Innoviva‑royalties als ondersteuning. Maar het eigendom van meer dan 80% door Innoviva brengt ook het dreigende risico van een volledige overname met zich mee. Als Innoviva de volledige controle zou nemen, is er weinig wat minderheidsaandeelhouders kunnen doen.

BiomX heeft meer cash beschikbaar maar staat voor een enorme verwatering. Het is onduidelijk hoeveel er nog opgehaald moet worden om fase‑3 klinische proeven volledig te financieren.

Over het algemeen is Armata veel zekerder in het vinden van het benodigde geld om commercialisatie te bereiken, maar draagt het eigen risico voor minderheidsaandeelhouders via de feitelijke controle van Innoviva, terwijl BiomX meer afhankelijk is van toegang tot de kapitaalmarkten.

Waarde in overweging nemen

Zonder een insiderperspectief lijkt het erop dat zowel de producten van Armata als BiomX evenveelbelovend zijn, waarbij BiomX mogelijk 6‑12 maanden achterloopt in het klinische proefschema. Het kan dus zijn dat de aanhoudende 1‑tot‑5 verhouding tussen de marktkapitalisatie van Armata en BiomX enigszins overdreven is, aangezien de sterkere steun van Armata zowel als een veiligheid als een risico kan worden gezien.

Dus, investeerders die bereid zijn verwatering te accepteren en te wedden op open kapitaalmarkten voor innovatieve bedrijven (iets dat in twijfel kan worden getrokken bij een bankencrisis) zouden kunnen kiezen voor een hoog‑risico/hoog‑beloning weddenschap op BiomX.

Voorzichtiger investeerders zullen waarschijnlijk de veiligheid van Armata en haar steun door $760M+ en cash‑flow‑positief royalty‑investeringsbedrijf Innoviva verkiezen .