Next-Gen Opioïden vs. Zeefungus – De Toekomst van Analgetica Heruitvinden

Opioïden – Een Voortdurende Crisis

In de afgelopen 20 jaar is het aantal sterfgevallen door een drugsoverdosis, inclusief opioïden, in de VS gestegen van minder dan 20.000 per jaar naar meer dan 100.000. Hoewel dit vooral mannen trof, nemen ook de overdoses bij vrouwen toe.

Bron: NIDA

Deze 5‑voudige toename wordt grotendeels gedreven door het toenemende misbruik van opioïden, vaak beginnend met legale voorschriften van artsen voor pijnbestrijding. In 2022 waren 81.806 sterfgevallen door een overdosis gerelateerd aan opioïden, op een totaal van 107.941, ongeveer 4/5^de van het totaal. Dit omvatte ook 14.716 sterfgevallen waarbij legale opioïden werden gebruikt.

De reden dat opioïden zo sterk verbonden zijn met sterfte door overdosis en drugsmisbruik in het algemeen, is dat ze extreem verslavend zijn. Van de opiumhuizen uit het Victoriaanse Engeland tot de huidige opioïdencrisis, heeft het middel talloze maatschappelijke problemen veroorzaakt.

En het werd erger in het afgelopen decennium, met de opkomst van chemisch gewijzigde opioïden zoals heroïne en fentanyl, die veel verslavender zijn dan het oudere opium en morfine. Fentanyl en zijn varianten zijn bijzonder gevaarlijk. Terwijl een dosis van 200 milligram heroïne dodelijk is, kan slechts twee milligram fentanyl doden.

Bron: Wex Pharma

Maar tegelijkertijd zijn opioïden, een klasse van geneesmiddelen waaronder morfine, enkele van de beste pijnstillers die de mens kent en een essentieel instrument in moderne medische behandelingen. En eerlijk gezegd zijn opioïden altijd al een grote business geweest, van de twee Opiumoorlogen die het middel in de 19e eeuw naar China brachten tot recent door het Hooggerechtshof verworpen $6 miljard regeling voor de opioïdenverkoper Purdue Pharma en de bijbehorende familie Sackler.

Een deel van de oplossing zal een beter beheer van opioïden zijn, van het vermijden van onnodige voorschriften tot het helpen van patiënten bij het overwinnen van verslaving na het gebruik van opioïden. Maar misschien is een duurzamere oplossing het vinden van alternatieve pijnstillers die niet zo’n groot risico op afhankelijkheid met zich meebrengen.

Next-Gen Opioïden

Alle opioïden werken door zich te binden aan receptoren op zenuwcellen die het pijnsignaal verminderen. Maar datzelfde biochemische effect is ook gekoppeld aan het ontstaan van verslaving. Dit gaat gepaard met ontwenningsverschijnselen, zoals spierpijn, misselijkheid en braken.

Bovendien kunnen opioïden de ademhaling langzaam en oppervlakkig maken, een bijwerking die bij een overdosis dodelijk kan worden.

Daarom hebben onderzoekers gekeken naar het “aanpassen” van opioïdmoleculen zodat ze anders binden aan de zenuwcelreceptoren, in de hoop de nadelige bijwerkingen te verminderen terwijl het pijnstillende effect behouden blijft.

Een molecuul genaamd C6 guano vertoonde een veelbelovend profiel, met een goed pijnstillend potentieel en veel minder last van ontwenningsverschijnselen en ademhalingsveranderingen dan traditionele opioïden. Het medicijn kon echter de bloed‑hersenbarrière niet passeren, waardoor het onbruikbaar is voor de behandeling van echte patiënten.

Fentanyl-afgeleid Medicijn om de Opioïdencrisis op te lossen?

Onderzoekers van de University of St Louis, Washington University, Stanford en de University of Florida hebben mogelijk een oplossing gevonden, die zij hebben gepubliceerd onder de titel “Signaling Modulation Mediated by Ligand Water Interactions with the Sodium Site at μOR”.

Op een enigszins ironische manier ontdekten de onderzoekers, door 10 verschillende moleculen te testen, RO76, een fentanyl-afgeleid molecuul, dat op een vergelijkbare manier als C6 Guano werkte, maar met het vermogen om de zenuwcellen te bereiken door de bloed‑hersenbarrière te passeren.

Omdat RO76 moleculen opvangt in de nabijheid van de geactiveerde receptor, werkt het anders dan andere opioïden.

Bron: ACS

De resulterende interactie met de zenuw, getest op muizen, had hetzelfde niveau van pijnonderdrukkend effect als morfine, met drastisch minder vertraging van de ademhaling, waardoor het medicijn van nature veiliger is. De ontwenningsverschijnselen waren ook verminderd.

Een laatste voordeel is dat het medicijn ook oraal kan worden toegediend, met slechts een iets lager pijnstillend effect, waardoor de weg wordt geopend voor orale medicatie voor mensen met dit molecuul, wat een cruciale factor kan zijn om het huidige opioïden te vervangen.

Hoewel het nog niet perfect is, zou zo’n verbetering ten opzichte van bestaande opioïden een goede stap vooruit kunnen zijn in het verminderen van het aantal patiënten dat verslaving ontwikkelt, evenals het verlagen van het risico op sterfte door een overdosis, legaal of niet.

Schimmel-afgeleide Pijnstillers

Een Naald in een Hooiberg

Opioïden zijn sinds hun opname in de moderne farmacopee in de vorm van morfine, afgeleid van de opiumrijke papaverplant, de belangrijkste pijnstiller voor ernstige pijn. Deze natuurlijke oorsprong betekent dat er misschien ergens in de natuur een even krachtig pijnstillend middel bestaat, met minder bijwerkingen. Dit is wat Duitse onderzoekers van de Johannes Gutenberg Universiteit, het Universitair Ziekenhuis Heidelberg en de Universiteit van Würzburg voorstellen.

De onderzoekers begonnen met een database van 40.000 natuurlijke chemische verbindingen. Vervolgens controleerden ze hoe elk zou binden aan de pijnstillerreceptor op zenuwcellen die door opioïden wordt gebruikt.

Ze voerden ook benaderende berekeningen uit op basis van het bekende chemische profiel om te controleren of de moleculen geschikt zouden zijn om een geneesmiddel te worden, bijvoorbeeld wateroplosbaar te zijn. Hiervoor gebruikten ze de MOGON-supercomputer van de Johannes Gutenberg Universiteit.

Uiteindelijk beperkten ze de selectie tot 100 kandidaatgeneesmiddelen, waarop ze meer tests uitvoerden. Dit leidde tot een top‑10 van kandidaatgeneesmiddelen, die biochemische analyses ondergingen:

• Een eerste controle was op toxiciteit door menselijke niercellen eraan bloot te stellen.
• Vervolgens controleerden ze of de sterke binding aan de receptor, voorspeld door de computersimulatie, daadwerkelijk plaatsvond onder reële omstandigheden.
• Ten slotte controleerden ze of de binding daadwerkelijk het soort pijnstillend effect veroorzaakte dat ze zochten.

Bron: Chemistry Europe

Aan het einde van dit zware proces vonden ze één molecuul dat aan alle criteria van veiligheid, binding en pijnstillende werking voldoet: aniquinazolin B. De stof wordt geproduceerd door de mariene schimmel Aspergillus nidulans, , wat verklaart waarom het nooit gevonden kon worden met de gebruikelijke benadering van het onderzoeken van traditioneel gebruikte planten zoals de opiumpapaver.

Interessanter nog toont het gebruik van transcriptomicanalyse (microarrays, q‑PCR, Western blot), oftewel welke genen door het molecuul worden geactiveerd, aan dat het werkingsmechanisme verschilt van dat van opioïden.

Dit zou verklaren waarom aniquinazolin B ook veel minder bijwerkingen heeft dan opioïden, waardoor het een zeer goede kandidaat is om de hele opioïdengroep te vervangen.

 “De resultaten van ons onderzoek geven aan dat deze stof effecten kan hebben die vergelijkbaar zijn met die van opioïden. Tegelijkertijd veroorzaakt het veel minder ongewenste reacties.”

Roxana Damiescu – Hoofdonderzoeker

Deze ontdekking is een goed voorbeeld van hoe de overvloed aan data uit “multi‑omic” analyse geheel nieuwe oplossingen kan bieden voor een voorheen onoplosbaar probleem, iets wat we verder bespraken in ons artikel “Multiomics Are The Next Step In Biotechnology”.

Overzicht

De opioïdencrisis loopt nog steeds en wordt, eerlijk gezegd, steeds erger. Dit maakt het urgent om oplossingen te vinden die verder gaan dan alleen het beperken van de schade.

Een waarschijnlijke optie is het vinden van een alternatief voor de momenteel gebruikte producten. Dit kan worden bereikt door het opioïdmolecuul aan te passen om bijwerkingen te verminderen of door een geheel andere geneesmiddelkategorie in de natuur te vinden.

Investeren in Pijnmedicatie

Pijnmedicatie is een $72,6 miljard markt, verwacht te groeien tot $109,6 miljard in 2030, of 4,2% CAGR.

Dit is ook een bedrijfssegment dat geteisterd wordt door het probleem van verslaving, wat betekent dat elke medisch superieure oplossing zeer snel kan groeien en marktaandeel kan winnen van de bestaande geneesmiddelen.

U kunt investeren in bedrijven die gerelateerd zijn aan pijnmedicatie via vele brokers, en op deze website vindt u onze aanbevelingen voor de beste brokers in de VS, Canada, Australië, het VK, evenals vele andere landen.

Als u niet geïnteresseerd bent in het kiezen van specifieke farmaceutische bedrijven, kunt u ook kijken naar ETF’s zoals iShares U.S. Pharmaceuticals ETF (IHE) of de VanEck Pharmaceutical ETF (PPH) om te profiteren van de groei van de farmaceutische sector als geheel.

Bedrijven voor Pijnmedicatie

1. Vertex Pharmaceuticals Incorporated

Vertex is de leider in de behandeling van cystic fibrosis, een dodelijke genetische ziekte, met 4 verschillende behandelingen die op verschillende patiëntprofielen gericht zijn. Patiënten die niet met de huidige therapie behandeld kunnen worden, kunnen hopen op Vertex’ medicijn in fase III van klinische proeven, Vanzacaftor.

Het ontwikkelt ook gentherapie voor een permanente genezing van cystic fibrosis met behulp van mRNA-technologie.

Bron: Vertex

Vertex heeft onlangs ook geschiedenis geschreven met de eerste ooit goedgekeurde gentherapie, een behandeling voor sikkelcelziekte en bèta‑thalassemie, ontwikkeld in samenwerking met CRISPR Therapeutics (CRSP ).

Vertex behoort ook tot de zeldzame biotechbedrijven met een geavanceerd programma voor pijnbehandeling. De VX‑548-behandeling voor acute pijn bevindt zich in de laatste ontwikkelingsfase en kan een nieuw alternatief voor opioïden zijn zonder het risico op verslaving en met minder bijwerkingen.

Het onderzoekt ook een klein molecuul genaamd VX‑993, dat met succes fase 1 van klinische proeven heeft afgerond en fase 2 ingaat voor de orale formulering, terwijl een intraveneuze formulering in 2024 een klinische proef (fase 1) start.

Bron: Vertex

Vertex heeft een lange geschiedenis in het ontdekken en commercialiseren van baanbrekende therapieën, beginnend met cystic fibrosis en daarna in gentherapie.

Het is vrijwel zeker dat het hetzelfde zal bereiken in pijntherapie, aangezien geneesmiddelenontwikkeling van nature een onzekere activiteit is.

Echter, gecombineerd met de voorlopige rapporten van een vroeg stadium van klinische proeven en het trackrecord van het bedrijf, is het een redelijke veronderstelling dat Vertex kan blijven groeien dankzij zijn R&D-pijplijn, inclusief andere zeldzame ziekten en niet‑opioïde pijnbehandelingen.

Bron: Vertex

2. WEX Pharmaceuticals

WEX is een farmaceutisch bedrijf genoteerd in Hong Kong en de NYSE en eigendom van CK Life Sciences Int’l (0775.HK). Naast zijn biotech‑tak (WEX) is CK Life Science ook actief in de nutraceutische sector (supplementen, functioneel voedsel, OTC‑medicijnen) en landbouw (wijngaard, zout, agrochemicaliën).

Het bedrijf richt zich op de ontwikkeling van een niet‑opioïde analgeticum, tetrodoxin, onder de merknaam Halneuron®. Het medicijn werkt door het blokkeren van het natrium‑ionkanaal NAv 1.7 op het oppervlak van de zenuwcel, waardoor het pijnsignaal wordt verminderd.

NAv 1.7 staat bekend als direct verantwoordelijk voor pijnsignalen, ook wanneer genetische mutaties aangeboren pijnonggevoeligheid of overgevoeligheid voor pijn veroorzaken. Het biedt dus een veelbelovende verklaring voor de pijnstillende werking van tetrodoxin.

Bron: WEX

Halneuron is getest bij mensen met matige tot ernstige kankerpijn evenals bij mensen met matige tot ernstige door chemotherapie geïnduceerde neuropathische pijn.

De fase‑III klinische proef op kankerpijn en fase‑II chemotherapie‑geïnduceerde neuropathische pijn heeft tot nu toe aangetoond:

• Geen bewijs van verslaving.
• Geen euforie of een high gevoel.
• Geen bewijs van tolerantieontwikkeling bij herhaald gebruik.
• Geen ontwenningsverschijnselen.
• Goed veiligheidsprofiel zonder ernstige bijwerkingen.
• Langdurige pijnverlichting.

Het medicijn lijkt ook in staat te zijn patiënten te helpen hun opioïdengebruik te verminderen, door het pijnverminderende effect, waardoor de noodzaak voor continu gebruik van opioïden afneemt.

Bron: WEX

Misschien nog indrukwekkender verklaarden sommige patiënten dat het pijnstillende effect tot 30 dagen na de behandeling kan aanhouden, terwijl de meeste op de markt gebrachte pijnstillers dagelijkse inname vereisen.

Bron: WEX

Tetrodoxin is beter bekend als het gif van de kogelvis. Bij lagere doseringen kan het een uitstekend pijnstiller worden zonder het verslavings‑ en ontwenningsrisico van opioïden.

Het is echter een krachtig gif, waardoor een overmatige dosering gevaarlijk kan zijn. Omdat het echter geen “high” veroorzaakt, is het onwaarschijnlijk dat het ooit als recreatieve drug zal worden gebruikt. Medisch toezicht op het gebruik van het medicijn zou daarom voldoende moeten zijn om het veilig te houden, aangezien er veel andere goedgekeurde en veelgebruikte geneesmiddelen zijn die dodelijk kunnen zijn bij overmatig gebruik.

Aangezien het molecuul ook door bacteriën kan worden geproduceerd, zou grootschalige productie geen probleem moeten zijn en kan het tegen een relatief lage prijs worden verkregen.

Dit maakt tetrodoxin een ander voorbeeld van een alternatief voor opioïden dat kan worden gevonden door de natuurlijke wereld te onderzoeken, in de hoop een niet‑verslavend alternatief te vinden.