Vijf microbioombedrijven: historisch overzicht uit 2023

Het belang van microbiomen

Een microbioom is een gemeenschap van micro-organismen in een bepaalde omgeving, waaronder bacteriën, schimmels en virussen. Honderden of duizenden soorten kunnen daarbij op complexe wijze op elkaar inwerken.

Meestal gaat het bij microbiomen om het menselijke darmmicrobioom. Dat speelt een belangrijke rol in onze gezondheid; verstoringen worden in verband gebracht met uiteenlopende klachten en ziekten, waaronder stofwisselings- en ontstekingsziekten.

Ook de bodem heeft een microbioom, dat belangrijk is voor de bodemvruchtbaarheid en landbouwopbrengsten.

In de oorspronkelijke sectoranalyse werd gemeld dat microbioombedrijven in de twee jaar tot 2021 samen ongeveer 1,6 miljard dollar hadden opgehaald, voornamelijk van durfkapitaalfondsen.

Microbioombedrijven proberen de functies van micro-organismen te benutten om behandelingen te ontwikkelen. Sommige organismen dragen van nature bij aan gezondheid, maar hun werking als geneesmiddel moet afzonderlijk worden onderzocht.

Levende organismen zijn complex. Hun samenstelling en werking zijn lastig te beheersen voor een voorspelbaar, consistent behandelingseffect. Vooruitgang in genomica en metagenomische analyse heeft het onderzoek in het decennium vóór 2023 sterk uitgebreid. Microbioomtherapie werd daardoor beter onderzoekbaar, maar ontstond niet pas op dat moment.

Vijf microbioombedrijven: historisch overzicht uit 2023

Deze selectie beschrijft de situatie rond de oorspronkelijke publicatie in maart 2023. De waarderingen en ontwikkelingsverwachtingen hieronder zijn historische gegevens en ramingen.

Dit is geen beleggingsadvies. De volgorde volgt de toenmalige beurswaarderingen en geeft geen rangorde van bedrijfskwaliteit. De selectiecriteria waren:

• Beursgenoteerd.
• Uitsluitend of voornamelijk actief op het gebied van het microbioom; grote ondernemingen zonder centrale focus op dit onderwerp vallen buiten de selectie.
• Hebben een goede staat van dienst op het gebied van innovatie in het veld.
• Vooruitgang in productontwikkeling, met gecommercialiseerde of gelicentieerde producten of steun van gevestigde partners.
• Een onderbouwd vooruitzicht op commercialisatie van onderzoeks- en ontwikkelingsprojecten.

Voor Finch Therapeutics werd een uitzondering gemaakt vanwege de mogelijke waarde van zijn intellectuele eigendom en activa, ondanks het stopzetten van de ontwikkeling.

1. Finch Therapeutics

Historische beurswaardering in de oorspronkelijke analyse: circa 22 miljoen dollar.

Finch besloot op 24 januari 2023 de fase III-studie PRISM4 met CP101 voor terugkerende C. difficile-infecties te stoppen. Het bedrijf wilde de waarde van zijn intellectuele eigendom en andere activa realiseren en schrapte ongeveer 95% van de banen. Eerdere preklinische projecten betroffen onder meer colitis ulcerosa, de ziekte van Crohn en autisme; de aankondiging betekende niet dat Finch al deze programma’s verder zou ontwikkelen.

In de analyse van 2023 werd Finch vooral beschouwd als een mogelijke kandidaat voor verkoop van intellectuele eigendom of andere activa. De waarde hing mede af van de realiseerbare opbrengsten en de verplichtingen.

De aangehaalde circa 133,5 miljoen dollar aan geldmiddelen en kasequivalenten en 23,1 miljoen dollar aan totale verplichtingen waren cijfers van eind 2021. Het verschil van ongeveer 110 miljoen dollar lag boven, niet onder, de genoemde beurswaarde van 22 miljoen dollar. Dit verschil is geen volledige nettovermogenswaarde of gegarandeerde liquidatieopbrengst. Eind september 2022 bedroeg de kaspositie 85,3 miljoen dollar en eind december 2022 71,0 miljoen dollar. Lopende kosten en verplichtingen bleven van belang.

2. Synlogic

Historische beurswaardering in de oorspronkelijke analyse: circa 57 miljoen dollar.

Synlogic combineerde synthetische biologie met microbioomonderzoek. Het ontwikkelde bacteriën die een specifieke functie in het lichaam van de patiënt moesten uitvoeren.

Het bedrijf sloot in 2019 een samenwerking met Ginkgo Bioworks (DNA ). Ginkgo investeerde 80 miljoen dollar in Synlogic; Synlogic betaalde daarvan vooraf 30 miljoen dollar voor diensten op het gebied van synthetische biologie gedurende aanvankelijk vijf jaar. Synlogic behield de wereldwijde ontwikkelings- en commercialisatierechten voor de betrokken behandelingen.

In 2021 werd een andere samenwerking gesloten met Roche om een behandeling voor inflammatoire darmziekte (IBD) te ontwikkelen.

Begin 2023 bereidde Synlogic een fase III-studie voor met SYNB1934 voor fenylketonurie (PKU), een zeldzame stofwisselingsziekte. De oorspronkelijke analyse noemde circa 150.000 patiënten wereldwijd, circa 75% onbehandelde patiënten en een mogelijk omzetpotentieel van 1 miljard dollar. Dit waren marktinschattingen, geen gerealiseerde omzet of bewezen behandelingsresultaten.

Andere programma’s betroffen onder meer homocystinurie, enterische hyperoxalurie en jicht, met projecten in vroege klinische of preklinische ontwikkeling.

Synlogic had nog geen goedgekeurd geneesmiddel op de markt, maar ontving wel onderzoeksinkomsten. Op 30 september 2022 had het 91,7 miljoen dollar aan geldmiddelen, kasequivalenten en kortetermijnbeleggingen. De nettoverliezen bedroegen in dat kwartaal 17,9 miljoen dollar; dit is niet hetzelfde als het kasverbruik. Het bedrijf verwachtte toen voldoende financiering tot in 2024, niet specifiek tot de tweede helft van dat jaar.

3. Maat Pharma

Historische beurswaardering in de oorspronkelijke analyse: circa 86 miljoen dollar.

MaaT Pharma ontwikkelde Microbiome Ecosystem Therapies (MET), ondersteund door data-analyse en technologie voor de ontwikkeling van microbiële ecosystemen. De aanpak is gericht op gemeenschappen van honderden soorten uit gezonde donoren in plaats van één bacteriesoort. AI-ondersteunde ontwikkeling speelde ook een rol bij nieuwere onderzoeksprogramma’s.

Het belangrijkste programma MaaT013 richtte zich op ernstige gastro-intestinale acute graft-versus-hostziekte na een allogene stamceltransplantatie. Het was dus geen algemene behandeling voor alle bijwerkingen van kankertherapie. Begin 2023 beschreef de analyse drie producten in ontwikkeling en vier oncologische onderzoeken. MaaT Pharma presenteerde zich als het eerste bedrijf met een fase III-studie van een microbioomproduct in de oncologie.

MaaT013 werd onderzocht in de fase III-studie ARES en had van de FDA en EMA de weesgeneesmiddelstatus gekregen. Die status is geen handelsvergunning. Voor het orale product MaaT033 was na fase Ib een fase IIb-studie gepland.

De eerdere fase II-gegevens voor MaaT013 lieten na twaalf maanden een overleving van 44% bij patiënten met een respons zien, tegenover 13% bij niet-responders. Dit was een vergelijking tussen subgroepen in een onderzoek zonder gerandomiseerde controlegroep, geen bewijs dat behandeling de overleving van 13% naar 44% verhoogde. De gerapporteerde veiligheidsgegevens waren bemoedigend. Een mogelijke introductie begin 2025 was destijds een verwachting die afhing van verder onderzoek en goedkeuring.

MaaT Pharma bouwde samen met Skyepharma een fabriek die volgens het bedrijf Europa’s grootste gespecialiseerde faciliteit voor volledige microbiële ecosystemen zou worden. De geplande jaarcapaciteit omvatte 9.000 doses MaaT013 voor rectale toediening, geen capsules, plus maximaal 1,3 miljoen capsules MaaT033 en 300.000 capsules voor gekweekte MaaT03x-producten. De verwachting dat dit de beoogde markt kon bedienen, was een bedrijfsraming.

MaaT Pharma was genoteerd aan Euronext Parijs. Op 30 september 2022 had het 40,3 miljoen euro aan geldmiddelen en kasequivalenten en ontving het in dat kwartaal 0,4 miljoen euro uit het programma voor vervroegde toegang; het was dus niet volledig zonder omzet. De operationele financieringsbehoefte in het kwartaal bedroeg 4,4 miljoen euro. In februari 2023 haalde het circa 12,7 miljoen euro op. De oorspronkelijke bedragen van 47 miljoen dollar in kas, 10 miljoen dollar kwartaalverbruik en 35 miljoen dollar opgehaald in het laatste kwartaal combineren geen correct gedateerde, vergelijkbare cijfers.

4. Evelo Biosciences

Historische beurswaardering in de oorspronkelijke analyse: circa 89 miljoen dollar.

Evelo onderzocht de invloed van micro-organismen in de darm op ontstekingsprocessen, onder meer bij psoriasis en atopisch eczeem. Deze ziekten kunnen naast huidklachten met andere gezondheidsproblemen samengaan, zoals artritis, hart- en vaatziekten, astma of allergieën. Dat betekent niet dat elke huiduitslag slechts een uiting van ongecontroleerde ontsteking in het hele lichaam is. De aangehaalde 8% voor psoriasis en 2% voor eczeem betroffen volgens een eerdere bedrijfsinschatting het aandeel Amerikaanse patiënten dat bepaalde geavanceerde behandelingen ontving, niet de werkzaamheid van alle bestaande therapieën.

Eerdere fase II-resultaten voor EDP1815 bij psoriasis werden door het bedrijf als positief beoordeeld; verdere klinische ontwikkeling werd voorbereid. De studie bij atopisch eczeem behaalde haar primaire eindpunt niet. Een hoge respons in de placebogroep was een mogelijke verklaring die het bedrijf onderzocht, geen reden om de uitkomst als ongeldig te beschouwen.

Evelo had op 30 september 2022 ongeveer 69,1 miljoen dollar in kas. De oorspronkelijke analyse gebruikte circa 30 miljoen dollar aan kwartaaluitgaven om het financieringsrisico te illustreren. Er kon aanvullend kapitaal nodig zijn, met mogelijke verwatering van bestaande aandeelhouders.

5. Seres Therapeutics

Historische beurswaardering in de oorspronkelijke analyse: circa 675 miljoen dollar.

Seres werkte met Nestlé Health Science aan goedkeuring van SER-109, een orale microbiota-therapie om terugkeer van C. difficile-infecties na een antibioticabehandeling te voorkomen. Het middel was niet bedoeld als vervanging voor antibiotica bij een actieve infectie. C. difficile ging in de VS jaarlijks gepaard met tienduizenden sterfgevallen; de oorspronkelijke analyse noemde ongeveer 20.000.

In maart 2023 was de streefdatum voor de FDA-beoordeling (PDUFA‑datum) 26 april 2023. Een besluit kon een belangrijke gebeurtenis voor het aandeel zijn.

SER-155 werd onderzocht bij immuungecompromitteerde patiënten die een allogene stamceltransplantatie ondergingen. Het doel was onder meer het risico op gastro-intestinale en bloedbaaninfecties en graft-versus-hostziekte te verminderen, geen algemene behandeling voor alle maag-darmziekten.

Seres had ook onderzoek gedaan naar SER-287 en SER-301 voor colitis ulcerosa. SER-287 had in 2021 het primaire eindpunt van fase IIb niet gehaald; vervolgwerk onderzocht onder meer biologische verschillen tussen patiëntgroepen. Daarnaast waren er preklinische programma’s voor infectiebescherming bij medisch kwetsbare patiënten, waaronder mensen met kanker.

De analyse beschreef de ambitie dat SER-109 tegen 2025 een gevestigde behandeling zou worden en SER-155 verder gevorderd zou zijn in klinisch onderzoek. Dit moet worden onderscheiden van de toen al voor de eerste helft van 2023 verwachte mogelijke goedkeuring en introductie van SER-109.

Seres had toen nog geen omzet uit een goedgekeurd geneesmiddel, maar wel inkomsten uit samenwerkingen. Eind december 2022 bedroegen de geldmiddelen, kasequivalenten en beleggingen 181,3 miljoen dollar, tegenover 291,2 miljoen dollar eind 2021. Het oorspronkelijke bedrag van ongeveer 290 miljoen dollar hoorde dus niet bij eind 2022. In juli 2022 had de onderneming een aandelenplaatsing met een bruto-opbrengst van 100 miljoen dollar afgerond. Commerciële voorbereiding en onderzoek vergden aanzienlijke middelen.

Een portefeuille met microbioombedrijven: de afweging in 2023

Microbioomtherapie was in 2023 een jonge sector met veel klinische onderzoeksprogramma’s. Niet alles bevond zich echter uitsluitend in de proeffase: de FDA had Rebyota al op 30 november 2022 goedgekeurd. De stopzetting van Finchs fase III-studie illustreerde wel de ontwikkelings- en financieringsrisico’s.

In de twaalf tot achttien maanden vóór de oorspronkelijke analyse was de belangstelling van beleggers voor veel biotechbedrijven afgenomen. Wetenschappelijke en klinische ontwikkeling gingen ondertussen door.

Risicobereide investeerders en speculanten konden in 2023 bijvoorbeeld kijken naar de activa en intellectuele eigendom van Finch. De vergelijking met ongeveer een vijfde van de kaspositie gebruikte echter verouderde balansgegevens en was geen garantie op een winstgevende liquidatie. Ook Evelo en Synlogic liepen financieringsrisico’s. Een mogelijke latere waardestijging moest worden afgewogen tegen verwatering, onderzoeksresultaten en andere onzekerheden.

Beleggers die binnen deze risicovolle sector verder gevorderde klinische programma’s zochten, konden destijds Seres Therapeutics en MaaT Pharma vergelijken.

Seres was in maart 2023 relatief ver gevorderd met SER-109 voor de preventie van terugkerende C. difficile-infecties. Het bedrijf verwachtte bij goedkeuring een mogelijke introductie in de eerste helft van 2023.

(MCRB )

MaaT Pharma richtte zich op een smallere, medisch belangrijke doelgroep met beperkte behandelopties, waaronder patiënten met ernstige gastro-intestinale graft-versus-hostziekte.

De tijdlijnen verschilden: een mogelijke introductie van SER-109 in 2023 en een destijds beoogde introductie van MaaT013 rond 2025. Het was niet onderbouwd om voor beide bedrijven zonder meer aan te nemen dat weinig extra financiering nodig zou zijn. Klinische uitkomsten, regelgeving, kosten en financiering maakten de sector ook bij verder gevorderde programma’s risicovol.