Biotechnologie
Manipulatie van BAG3 – Studie werpt licht op het belang van krachttraining voor de gezondheid van het hart, ruimtevaart en meer
Voeg Securities.io toe aan je voorkeursbronnen op Google
Het bereiken van uw doelen voor de gezondheid van het hart lijkt vaak een complex proces te zijn. Het omvat het bijhouden van meerdere parameters, waaronder uw bloeddruk, cholesterol, diabetische neigingen, bloedsuikerspiegels en nog veel meer. Men moet ook overwegen het type dieet dat gevolgd moet worden en de impact ervan op de BMI-index.
Ondanks het strikt in de gaten houden van al deze aspecten, kan men er niet in slagen het gewenste doel voor de gezondheid van het hart te bereiken. Tegelijkertijd, aan de andere kant van het spectrum, kunnen er interne aanpassingen in de constitutie van ons lichaam zijn die tot bevredigende resultaten kunnen leiden.
De gezondheidswetenschappen evolueren continu, en een nieuw experiment toont aan dat gereguleerde afbraak van beschadigde celcomponenten hartfalen en zenuwaandoeningen kan voorkomen. In het komende segment zullen we dieper ingaan op deze studie van de Universiteit van Bonn.
Mechanismen voor het opruimen van cellulaire afvalstoffen: Krachttraining activeert deze mechanismen
Het onderzoek uitgevoerd door een team van onderzoekers van de Universiteit van Bonn werd met veel enthousiasme ontvangen nadat het gepubliceerd werd in het nieuwste nummer van het tijdschrift Current Biology voor zijn bevindingen die de potentie hadden om nieuwe therapieën voor hartfalen en zenuwaandoeningen te ontwikkelen. En hoe vergezocht het ook mag klinken, de resultaten zouden bemande ruimtemissies kunnen ten goede komen.
Het belang van het onderzoek en de rol van het BAG3-eiwit
Rol in de gezondheid van het hart
Het belang van het onderzoek ligt in het identificeren van de rol die het eiwit BAG3 speelt bij het elimineren van beschadigde componenten van ons lichaam, de spieren, zenuwen, en hoogpresterende organen waarvan de cellulaire componenten voortdurend slijten.
De manier waarop BAG3 het eliminatieproces uitvoert is een intrigerend voorbeeld van hoe genuanceerd de interne functies van ons lichaam kunnen zijn. Na het identificeren van de beschadigde componenten zorgt BAG3 ervoor dat ze worden omsloten door celmembranen om een “autofagosoom” te vormen, als een vuilniszak voor cellulair afval om verzameld te worden voor later versnipperen en recyclen.
Echter, het grotere belang van het onderzoek is dat het de manier heeft geïdentificeerd om BAG3 in de spieren te activeren — en die manier is krachttraining. Weten hoe BAG3 te activeren is cruciaal omdat het helpt beschadigde celcomponenten efficiënt te binden en de membraanomhulling te bevorderen, wat resulteert in een actief eliminatie‑ of opruimsysteem. Het resultaat is het langdurig behoud van spierweefsel.
Source: Rheinische Friedrich-Wilhelms-Universität Bonn
Terwijl hij uitlegt hoe cruciaal de afwezigheid van BAG3 kan zijn, had professor Jörg Höhfeld van de Universiteit van Bonn, de hoofdonderzoeker van het team, het volgende te zeggen:
“Schade aan het BAG3‑systeem veroorzaakt inderdaad snel progressieve spierzwakte bij kinderen evenals hartfalen — een van de meest voorkomende doodsoorzaken in geïndustrialiseerde westerse landen.”
Rol in de gezondheid van het zenuwstelsel
Hoewel de gezondheid van het hart slechts één gebied is dat baat zou hebben bij het onderzoek. Daarnaast heeft het onderzoek bredere implicaties voor de algemene gezondheidssector. Het BAG3‑systeem kan muteren en leiden tot een ziekte genaamd Charcot-Marie-Tooth‑syndroom. Verder heeft het huidige onderzoek naar BAG3 geleid tot een beter begrip van de oorzaak van de ziekte. Het Charcot-Marie-Tooth‑syndroom veroorzaakt dat zenuwvezels in arm en been afsterven. Als gevolg daarvan kunnen individuen niet meer hun handen of voeten bewegen. De onderzoekers hebben, door dieper in de werking van BAG3 te duiken, nu aangetoond dat bepaalde manifestaties van het syndroom een foutieve regulatie van de BAG3‑eliminatieprocessen veroorzaken.
En als de rollen in de gezondheid van het hart en het zenuwstelsel goed worden begrepen binnen de contouren van de gezondheidswetenschap, strekt één aspect van BAG3 zich uit tot de ruimtewetenschap.
Rol in de ruimtewetenschap
Om het ruimte‑scenario en de ingewikkelde rol die BAG3 daarin speelt beter te begrijpen, beginnen we met een citaat van prof. Höhfeld, die het volgende zegt:
“BAG3 wordt geactiveerd onder mechanische kracht. Maar wat gebeurt er als mechanische stimulatie niet plaatsvindt? Bij astronauten die in een gewichtloze omgeving leven, bijvoorbeeld, of bij geïmmobiliseerde intensive‑care‑patiënten onder beademing?”
Het ontbreken van mechanische stimulatie in de omgeving van een astronaut is een reden tot bezorgdheid. Gedeeltelijk door de niet‑activatie van BAG3 zal er spieratrofie optreden, het afnemen of dunner worden van de spiermassa.
Daarom zouden geneesmiddelen die BAG3 activeren de oplossing kunnen zijn in gevallen waarin astronauten spieratrofie ervaren.
De onderzoeksleider, prof. Höhfeld, ontvangt financiering van de Duitse Ruimtevaartorganisatie omdat het onderzoek relevant is voor bemande ruimtemissies. Het team staat klaar om experimenten uit te voeren aan boord van het International Space Station.
Andere bevindingen uit het BAG3-onderzoek
Het onderzoek had multidisciplinaire implicaties. We hebben al de betrokkenheid ervan gezien op het gebied van de gezondheid van het hart, de gezondheid van onze neurologische systemen en de ruimtewetenschap. Het heeft echter ook belangrijke implicaties voor sporttraining en fysiotherapie.
De implicaties van het onderzoek voor sport inspireerden de betrokkenheid van sportfysiologen aan de Duitse Sportuniversiteit Keulen en de Universiteit van Hildesheim. Professor Sebastian Gehlert kon het niet eenvoudiger uitleggen wat dit onderzoek voor de sportwetenschap betekende toen hij zei:
“We weten nu welk intensiteitsniveau van krachttraining nodig is om het BAG3‑systeem te activeren, zodat we trainingsprogramma’s voor topatleten kunnen optimaliseren en fysiotherapie‑patiënten beter kunnen helpen spieren op te bouwen.”
Samengevat, als we het onderzoek nog eens bekijken, realiseren we ons dat wat het heeft bereikt enorm was. Onderzoekers wereldwijd verkennen vele nieuwe manieren omhartfalen te bestrijden. Het identificeren en begrijpen van de rol die BAG3 speelt, levert belangrijke aanvullingen op die bestrijdingsstrategieën.
Volgens officiële cijfers gepubliceerd door de Wereldgezondheidsorganisatie, zijn cardiovasculaire aandoeningen de belangrijkste doodsoorzaak wereldwijd. Inspanningen die wezenlijk helpen deze ziekten te bestrijden, zijn niets minder dan hulpmiddelen voor het verbeteren van de menselijke levensduur. Het onderzoek heeft ook impact op een ander ziektegebied dat niet minder belangrijk is dan CVD’s: neurologische problemen.
Gegevens suggereren dat neurologische aandoeningen nu de belangrijkste oorzaak van gezondheidsproblemen en invaliditeit wereldwijd zijn, met tot wel 3,4 miljard mensen wereldwijd. Het onderzoek helpt ook een aspect van dat grotere probleem op te lossen. Bovendien laat het zijn indruk achter op twee andere gebieden die elke dag concurrerender worden: ruimtewetenschap en sport.
De ambitie van de mens om de ruimte te veroveren vereist het sturen van bemande missies naar de ruimte voor langere periodes. Dit onderzoek toont aan hoe die missies veiliger kunnen worden gemaakt voor de betrokken mensen. Ten slotte draagt het bij aan het verbeteren van de gezondheid van sporters — een gebied dat misschien emotioneel elke persoon bindt die ooit op deze planeet heeft geleefd.
De vraag die hieruit voortkomt is: als BAG3 zo belangrijk was, waarom duurde het zo lang om deze doorbraak te bereiken? Wel, het eenvoudige antwoord is dat de wetenschappelijke gemeenschap altijd actief is geweest op BAG3 — zo dat er naast een talloze hoeveelheid onderzoeksresultaten die beschikbaar zijn in het publieke domein, een BAG3 Research Foundation bestaat.
In de komende segmenten zullen we dieper ingaan op de werking van deze stichting, en een paar van de belangrijkste onderzoeksprojecten die in dit gebied in recente jaren zijn uitgevoerd.
De BAG3 Research Foundation
De onderzoeksstichting heeft als missie om “hulp en ondersteuning te bieden aan kinderen die geboren zijn met de BAG3 P209L‑mutatie.”
De stichting meldt dat er momenteel ongeveer 20 kinderen wereldwijd zijn met de ultra‑zeldzame heterozygote BAG3 P209L c.626C>T‑mutatie. De mutatie leidt tot een onbekende vorm van een ernstige neuromusculaire aandoening — myofibrillaire myopathie 6 (MFM6).
Deze ziekte volgt doorgaans een typisch verloop, beginnend met het begin van snel progressieve spierzwakte geassocieerd met cardiomyopathie, polyneuropathie, ademhalingsinsufficiëntie tijdens de adolescentie, skeletale deformiteiten gerelateerd aan spierzwakte, en een stijve wervelkolom bij sommige patiënten.
Aanvankelijk manifesteren deze symptomen zich door kinderen snel vermoeid te maken en loopproblemen te veroorzaken door contractuur van de achillespees. Naarmate de ziekte vordert, treft de tweede decennium van hun leven hen het hardst, waarbij ze mogelijk een harttransplantatie, beademing en/of een rolstoel nodig hebben vanwege de snel verslechterende motorische en respiratoire systemen.
De missie heeft als doel in te grijpen door uiteindelijk een therapie te ontwikkelen die de progressie van de ziekte stopt en de juiste spierfunctie herstelt.
Genetica van BAG3: baanbrekende roadmap in AHA Journal
Het november 2023 nummer van het Journal of American Heart Association bracht suggesties voor precisiegeneesmiddelen toen ze een trend zagen van BAG3‑gerelateerde therapieën voor hartfalen die van het laboratorium naar de kliniek gingen. Hun exacte begrip en aanbeveling van dit type was het volgende:
“Het vermogen om precisiegeneesmiddelen te bieden zal grotendeels afhangen van een grondig begrip van de potentiële effecten van zowel veelvoorkomende als zeldzame genetische varianten op deze doelwitteiwitten.”
In de volgende segmenten van hun artikel werkten ze de BAG3‑gen, de structuur en de functies uit in cardiomyocyten, de spiercellen die het hartspierweefsel of myocardium vormen. Cardiomyocyten spelen een cruciale rol in het ritmisch kloppen van het hart en het pompen van bloed door het circulatiesysteem. Terwijl ze de pathogenese en klinische presentaties van BAG3‑genetische varianten opsomden, noemde het tijdschrift dilaterende cardiomyopathie, myocarditis, peripartale cardiomyopathie, oncogenese en chemotherapie bij kanker.
De rol van BAG3 in gynaecologische maligniteiten
Another study gepubliceerd in Nature beschreef de rol van BAG3 in gynaecologische maligniteiten. Het onderzoek keek naar BAG3 als lid van de BAG-familie van co‑chaperonen, een multidomein‑eiwit betrokken bij verschillende cellulaire processen. Specifiek werd de rol genoemd die het speelt in de regulatie van apoptose, autofagie en cytoskeletale dynamiek.
Source: Nature
Net als het onderzoek dat we aan het begin van ons artikel citeerden, benadrukten de onderzoekers dat de expressie van BAG3, die normaal verwaarloosbaar is in de meeste cellen, kan worden geïnduceerd door stressprikkels of maligne transformatie. De onderzoekers merkten de rol op van BAG3-expressie in gynaecologische gevallen zoals ovarium-, endometrium- en baarmoederhalskankers.
In sommige tumoren bevorderde BAG3 de celoverleving en therapieresistentie. BAG3-expressie correleerde ook met de graad van dysplasie in plaveiselachtige intra‑epitheliale laesies van de baarmoederhals. De onderzoekers identificeerden de noodzaak om BAG3 verder te onderzoeken om de aard van de biochemische en functionele interactie die het heeft met HPV- of humaan papillomavirus‑eiwitten te begrijpen.
Zoals duidelijk blijkt uit al het belangrijke onderzoek dat we tot nu toe hebben geciteerd, strekt de rol van BAG3 zich uit over verschillende medische en zorgstromen, waaronder cardiologie, neurologie, oncologie, gynaecologie en meer. Deze multidomein‑betrokkenheid van BAG3 heeft vele farmaceutische bedrijven geïnspireerd om verder te investeren in BAG3‑gerelateerde therapieën. In de afsluitende segmenten zullen we een paar van zulke bedrijven bekijken.
#1. Rocket Pharmaceuticals Inc.
In september 2022 bereikte Rocket Pharmaceuticals, Inc. (RCKT ) (NASDAQ: RCKT) een definitieve overeenkomst met Renovacor, Inc. (NYSE: RCOR), waarbij Rocket besloot Renovacor over te nemen in een all‑stock transactie voor een impliciete waarde van ongeveer $2,60 per aandeel. De samenkomst van deze twee bedrijven had BAG3‑gerelateerde therapieën als focus.
While elaborating on how the synergy between Rocket and Renovacor would be helpful in this regard, the MD and CEO of Rocket, Gaurav Shah, said:
“Voortbouwend op ons succes in Danon‑ziekte tot nu toe, ben ik bijzonder enthousiast om onze cardiologie‑focus en -capaciteiten uit te breiden en een duidelijke onvervulde medische behoefte aan te pakken in BAG3‑geassocieerde dilaterende cardiomyopathie. Door Renovacor’s veelbelovende preklinische werk te combineren met onze gezamenlijke klinische, regelgevende en CMC‑expertise, geloven we dat we goed gepositioneerd zullen zijn om de meest impactvolle gentherapie met de beste kans op succes aan deze patiënten te leveren op een zo productieve en efficiënte manier mogelijk.”
Meer specifiek werd de overname van Renovator uitgevoerd met het oog op het meest geavanceerde programma van het bedrijf, REN-001, een op AAV gebaseerde gentherapie gericht op BAG3‑geassocieerde dilaterende cardiomyopathie (DCM), een ernstige vorm van hartfalen. De samenwerking met Renovacor hielp Rocket toegang te krijgen tot zijn precisietherapie‑mogelijkheden die genetisch gedreven hartziekten aanpakken, het robuuste intellectuele‑eigendom‑portfolio van zijn wereldklasse wetenschappelijke partner, en personeel met expertise in BAG3‑DCM.
RCKT Prijsgrafiek
Rocket registreerde een nettoverlies van US$245,6 miljoen voor het boekjaar eindigend op 31 december 2023.
#2. Obsidian Therapeutics
Obsidian voert baanbrekend werk uit om genbewerking te leveren met behulp van een AAV op een manier die gentherapiereguleerbaar maakt als een klein‑molecuul geneesmiddel. Aangezien Renovacor’s baanbrekende oplossing op het gebied van BAG3‑gentherapie ook AAV‑gebaseerd is, kan het werk van Obsidian op de lange termijn de oplossing van Renovacor aanvullen.
Obsidian werkt samen met Vertex Pharmaceuticals (VRTX ) om zijn cytoDRiVE‑technologie te leveren die regulatie mogelijk maakt door de bewerkings‑nuclease alleen te laten activeren in aanwezigheid van een bepaald klein‑molecuul geneesmiddel. Wanneer het geneesmiddel het systeem van de patiënt verlaat, stopt de bewerkingsactiviteit.
Wat Obsidian onderscheidt, is dat terwijl andere technologieën een kill‑switch gebruiken zodat de therapie aan of uit staat, Obsidian het mogelijk maakt om zowel op‑ als neerregulatie te versterken. Als gevolg hiervan helpt de Obsidian‑technologie off‑target bewerking uit te voeren met een langere behandelingsduur en een verminderd risico op immunogeniciteit, waardoor er drug‑achtige eigenschappen in het bewerkingsproces ontstaan.
Volgens de nieuwste gegevens beschikbaar in april 2024 heeft Obsidian een aanzienlijk overgesubscribed $160,5 miljoen Series C financiering afgesloten met een top‑tier syndicaat van life‑science investeerders onder leiding van nieuwe investeerder Wellington Management.
Conclusieve gedachten
Een beter begrip van de werking van BAG3 zou het mogelijk maken het beter te manipuleren. Een betere manipulatie zou een positieve impact hebben op een reeks therapeutische gebieden die het hart, zenuwen en vele andere belangrijke organen van ons lichaam omvatten.
Apart from what we’ve seen already, decennia van relevant onderzoek tonen dat BAG3 een cruciale rol speelt in het behouden van de cardiale homeostase. Onderzoek toont aan dat BAG3 cruciaal kan zijn in de pathogenese van ischemie‑ of reperfusieschade. Een niet‑synonieme mutatie in BAG3 kan leiden tot de ontwikkeling van myofibrillaire myopathie. Het speelt zelfs een rol in door humaan immunodeficiëntievirus geassocieerde cardiomyopathie.
Al met al kan de mogelijkheid om BAG3 op precieze wijze te manipuleren wonderen verrichten. En om terug te komen op het onderzoek waarmee we onze discussie begonnen, is ons nu bekend welk intensiteitsniveau van krachttraining nodig is om het BAG3‑systeem te activeren. Terwijl therapieprogramma’s zouden inspelen op de behoeften van specifieke behandelingen gerelateerd aan specifieke organen, zouden eenvoudige en wetenschappelijk geoptimaliseerde trainingsprogramma’s een groot aantal mensen ten goede komen door hen beter hun spieren te laten opbouwen. Geneesmiddelen ontwikkeld om BAG3 te activeren zouden de dekking verder uitbreiden door het mogelijk te maken spieratrofie te bestrijden.
Daarom heeft de impact van BAG3‑gerelateerde therapieën niet alleen betrekking op het verbeteren van de normen van een gezond leven, maar ook op het bestrijden van vele complexe ziekten die ons al veel te lang bedreigen.
