Investeren in Nobelprijsprestaties – Autophagie

Geschiedenis van de Nobelprijs

De Nobelprijs is de meest prestigieuze onderscheiding in de wetenschappelijke wereld. Hij werd opgericht volgens de wil van de heer Alfred Nobel om een prijs toe te kennen “aan degenen die, gedurende het voorgaande jaar, de grootste voordelen voor de mensheid hebben bewerkstelligd” in natuurkunde, scheikunde, fysiologie of geneeskunde, literatuur en vrede.

Later werd er een zesde prijs gecreëerd voor economische wetenschappen door de Zweedse centrale bank, officieel de Prijs voor Economische Wetenschappen, vaak beter bekend als de Nobelprijs voor Economie.

De beslissing over aan wie de prijs wordt toegekend ligt bij meerdere Zweedse academische instellingen.

Erfeniszorgen

De beslissing om de Nobelprijs te creëren kwam bij Alfred Nobel nadat hij zijn eigen overlijdensbericht had gelezen, na een fout van een Franse krant die het nieuws over de dood van zijn broer verkeerd begreep. Met de titel “De Handelaar in de Dood Is Dood” bekritiseerde het Franse artikel Nobel vanwege zijn uitvinding van rookloze explosieven, waarvan dynamiet de bekendste was.

Zijn uitvindingen waren zeer invloedrijk bij het vormgeven van de moderne oorlogsvoering, en Nobel kocht een enorme ijzer- en staalfabriek om deze om te vormen tot een grote wapenfabrikant. Omdat hij eerst chemicus, ingenieur en uitvinder was, besefte Nobel dat hij niet wilde dat zijn erfenis zou bestaan uit een man die herinnerd wordt als iemand die een fortuin verdiende met oorlog en de dood van anderen.

Nobelprijs

Tegenwoordig wordt Nobel’s fortuin bewaard in een fonds dat belegd is om inkomsten te genereren voor de financiering van de Nobelstichting en de vergulde groene gouden medaille, het diploma en de geldelijke prijs van 11 miljoen SEK (ongeveer $1 miljoen) die aan de winnaars wordt toegekend.

Bron: Britannica

Vaak wordt het Nobelprijsgeld verdeeld over meerdere winnaars, vooral in wetenschappelijke vakgebieden waar het gebruikelijk is dat 2 of 3 toonaangevende figuren samen of parallel bijdragen aan een baanbrekende ontdekking.

In de loop der jaren is de Nobelprijs DE wetenschappelijke prijs geworden, die probeert een balans te vinden tussen theoretische en zeer praktische ontdekkingen. Hij heeft prestaties beloond die de fundamenten van de moderne wereld hebben gelegd, zoals radioactiviteit, antibiotica, röntgenstralen, of PCR, evenals fundamentele wetenschap zoals de energiebron van de zon, de elektrische lading, atoomstructuur, of supervloeibaarheid.

“Zelfetende” Recycling

Toen de vooruitgang in de microscopie ons in staat stelde de innerlijke werking van complexe cellen te bestuderen, ontdekten wetenschappers dat ze vele subeenheden bevatten, elk met een speciale functie.

Deze ontdekking werd beloond met de Nobelprijs voor Fysiologie of Geneeskunde in 1974, gedeeltelijk aan de Belgische wetenschapper Christian de Duve voor de ontdekking van het lysosoom.

Lysosomen zijn specifieke structuren die zijn gewijd aan het verteren/hergebruiken van celcomponenten. Op deze manier kan een niet langer gewenst of beschadigd onderdeel van de cel veilig worden vernietigd en kunnen de componenten opnieuw worden gebruikt.

Het kan ook een reactie zijn op een gebrek aan middelen, waarbij de cel enkele van haar componenten consumeert om te blijven functioneren.

Bron: Frontiers

Geleidelijk ontdekten ze dat lysosomen niet alleen kleinere componenten kunnen absorberen en recyclen, maar ook hele delen van de cel zoals volledige organellen (ribosomen, mitochondriën, enz.).

De Duve onderzocht dit proces en ontdekte dat er een speciaal type vesikel bestond om wat gerecycled moest worden naar het lysosoom te transporteren.

De Duve noemt dit proces autofagie, wat afkomstig is van de Griekse woorden auto-, betekenis “zelf”, en phagein, betekenis “eten”. De betrokken vesikels worden autophagosomen genoemd.

Bron: Nobel Prize

Autofagie bleek duidelijk een zeer belangrijk cellulair mechanisme te zijn, dat gedurende de evolutie behouden is gebleven bij een breed scala aan organismen, van amoeben tot insecten, kikkers en zoogdieren.

Hoe dit proces echter precies werkte, bleef een mysterie. Tenminste tot slimme analytische methoden werden uitgevonden door Yoshinori Ohsumi, de winnaar van de Nobelprijs voor Geneeskunde 2016, voor zijn ontdekking van de autofagismechanismen.

Bron: Nobel Prize

Het Opsporen van Autophagosomen

Yoshinori Ohsumi, toen hij in 1988 zijn eigen laboratorium begon te leiden, richtte zich op de vacuole, het cellulair orgaan dat equivalent is aan het menselijke lysosoom in micro-organismen en plantencellen.

Zijn primaire model was gist, vooral omdat gist makkelijker te kweken en te bestuderen is dan complexere cellen. Het gistgenoom zou bovendien veel eerder worden ontcijferd dan het menselijk genoom en was makkelijker genetisch te modificeren.

Echter, de interne structuren van gist zijn moeilijk te onderscheiden onder een microscoop, en het was destijds niet duidelijk of autofagie een mechanisme was dat in gist aanwezig was.

Om dit te verduidelijken, creëerde Ohsumi mutante gist die de genen voor het afbraakenzym in de vacuole miste. Het idee was dat als de vacuole geabsorbeerde componenten niet kon afbreken, de nog theoretische autophagosomen van de gist zich in de cel zouden ophopen.

Om de resultaten duidelijker te maken, verhongerde Ohsumi de gist, waardoor ze een intense autofagie‑activiteit ondergingen. De resultaten waren bijna onmiddellijk, met een enorme ophoping van autophagosomen in de gistcellen die gemakkelijk te zien waren met eenvoudige microscopie.

Bron: Nobel Prize

Jacht op Autophagosoomgenen

Nu gewapend met een gemakkelijk te analyseren model om overvloedige autophagosomen te creëren, ging Ohsumi op jacht naar de genen die verantwoordelijk zijn voor deze structuren.

Daartoe stelde hij zijn gist bloot aan een chemische stof die mutaties veroorzaakte en induceerde vervolgens autofagie. Dus wanneer één gen dat verantwoordelijk is voor autophagosomen werd beschadigd, zou het proces falen, en kon hij de mutatie en het betreffende gen vinden.

Hoewel in theorie enigszins eenvoudig, was dit in de praktijk een complexe aangelegenheid, en kostte het veel werk om 15 verschillende genen te identificeren die verantwoordelijk zijn voor autophagosomen in gist.

Deze genen werden eerst APGI-1 tot APGI-15 genoemd, en later hernoemd tot ATG-genen voor alle autofagiegerelateerde genen.

Functies van Autophagosoomgenen

Ohsumi zou ook naar deze genen en de bijbehorende eiwitten kijken en hun biochemische functies verduidelijken.

Hij zou een complex regulatieproces vinden: Eerst geïnitieerd door een stresssignaal (TOR), dat een regulerend complex activeert, dat op zijn beurt een ander eiwitcomplex activeert, dat vervolgens de autophagosoomvesikels vormt.

Bron: Nobel Prize

Uitbreiding van Gist naar Zoogdieren

Nu ze de genen die verantwoordelijk zijn voor autofagie kenden, kon Ohsumi’s team het equivalent bij zoogdieren zoeken. Interessant genoeg ontdekten ze dat bij muizen een tekort aan het Atg5-gen ervoor zou zorgen dat de muizen niet konden omgaan met de honger die voorafgaat aan voedselinname en zouden sterven.

Dit zou de eerste aanwijzing zijn hoe belangrijk autofagie en autophagosomen zijn in alle organismen en niet alleen in gist.

Autofagie: Veel, Veel Functies

Vervolgonderzoek door Ohsumi en vele andere wetenschappers zou aantonen dat autofagie een cruciale rol speelt bij reactie op honger en andere vormen van stress, omdat het de cel snel voorziet van de energie en bouwstenen die ze nodig heeft.

Het is ook verantwoordelijk voor bescherming tegen infecties, waarbij autofagie in staat is binnendringende intracellulaire bacteriën en virussen te elimineren (xenofagie).

Later zou blijken dat autofagie bijdraagt aan embryonale ontwikkeling en celdifferentiatie.

Cellen gebruiken autofagie ook om beschadigde eiwitten en organellen te elimineren, een kwaliteitscontrolemechanisme dat cruciaal is om de negatieve gevolgen van veroudering tegen te gaan. Autofagie is bovendien een sleutelrol in het ontstaan van kanker, waarbij veel kankercellen muteren door beschadigde mitochondriën of andere subcellulaire componenten.

Bron: Nobel Prize

Na verloop van tijd werd autofagie een van de meest bestudeerde cellulairmechanismen, met een explosie in het aantal publicaties na het jaar 2000.

Bron: Nobel Prize

Ziekten Gerelateerd aan Autofagie

Aangezien autofagie centraal staat in zoveel vitale onderdelen van de cellulaire biochemie en celoverleving/onderhoud, is het niet verrassend dat problemen met autofagie de oorzaak kunnen zijn van ziekten. Omgekeerd zou activatie van autofagie een genezing kunnen bieden voor vele andere ziekten.

Ontregeling van autofagie is in verband gebracht met:

• Menselijke borst- en eierstokkanker, met mutaties in het BECN1-gen (homoloog van het gist‑ATG6) in een groot deel van deze kankers.
  • Veel andere mutaties of veranderingen in de expressie van autofagiegenen zijn in verband gebracht met kanker in de lever, huid, nieren, longen, colon, enz.
• Genetische mutaties bij mensen die autofagie belemmeren kunnen hersenafwijkingen, ontwikkelingsvertraging, verstandelijke beperking, epilepsie, bewegingsstoornissen en neurodegeneratie veroorzaken.
• In diermodellen kan verlies van autofagie neurodegeneratie veroorzaken, en activatie van autofagie kan de toxiciteit van eiwitaggregaten verminderen, waarvan wordt aangenomen dat ze een belangrijke oorzaak zijn van de ziekte van Parkinson en de ziekte van Alzheimer.
• Het versterken van autofagie zou kunnen helpen bij de behandeling van diabetes (autofagie wordt geremd door hoge glucosespiegels).
• Autofagie van mitochondriën is op complexe wijze in verband gebracht met hartstilstand, risico’s op hartfalen en de progressie van cardiomyopathie.

Een breed scala aan ogenschijnlijk niet‑verwante ziekten delen een onderliggend probleem: een ophoping van cellulair afval. Aggregaties van amyloïde‑eiwitten, bijvoorbeeld, worden geassocieerd met de ziekte van Alzheimer.

Een ophoping van lipiden in de lever leidt tot niet‑alcoholische leververvetting. En toxische moleculen stapelen zich op bij een reeks zeldzame genetische enzymdefecten.

Chemical & Engineering News

Autofagiemedicijnen

Activatie van autofagie is een heel onderzoeksgebied geworden, gezien het aantal ziekten dat verband houdt met verstoorde autofagische functies.

Echter, de eerste pogingen leverden weinig op, met een focus op het remmen van autofagie bij kanker die autofagie in haar voordeel lijkt te gebruiken. Trage vooruitgang dempte de enthousiasme van investeerders.

Een veelbelovendere optie zou kunnen zijn om autofagie te stimuleren om andere ziekten te behandelen.

Farmacologische activatie van autofagie wordt doorgaans bereikt door de kinase‑activiteit van het mammale doelwit van rapamycine (mTOR) enzymcomplex 1 (mTORC1) te blokkeren.

International Journal Of Molecular Sciences

Investeren in Autofagie

Autofagie is een zeer veelbelovend onderzoeksgebied binnen de biotechnologie dankzij het belang voor het behouden van correcte cellulair functies. Het kan echter ook een complex doelwit voor geneesmiddelen zijn, juist omdat het zo complex en multifunctioneel is.

Het blijft desalniettemin een methode die waarschijnlijk vruchten zal afwerpen bij het oplossen van tot nu toe ongeneeslijke autofagiegerelateerde ziekten zoals Alzheimer of Parkinson.

U kunt investeren in autofagiebedrijven via vele brokers, en u kunt hier, op securities.io, onze aanbevelingen vinden voor de beste brokers in de VS, Canada, Australië, het VK, en vele andere landen.

Als u niet geïnteresseerd bent in autofagiebedrijven, kunt u ook kijken naar biotech‑ETF’s zoals WisdomTree BioRevolution UCITS ETF (WBIO) (WT ), VanEck Biotech ETF (BBH), of First Trust NYSE Arca Biotechnology Index Fund (FBT) die een meer gediversifieerde blootstelling bieden om te profiteren van de groeiende biotechnologische economie.

U kunt ook onze lijsten bekijken van de “5 Beste Healthcare ETF’s om in te investeren” en de “5 Beste Biotech Aandelen om in de gaten te houden.”

Autofagiebedrijven

1. Cognition Therapeutics

Cognition is een biotechbedrijf dat zich richt op neurodegeneratieve ziekten.

Het bedrijf richt zich met name op amyloïde‑beta‑oligomeren, samenklonteringen van eiwitten die in verband staan met de ziekte van Alzheimer.

De amyloïde‑eiwitten zijn zeer resistent gebleken tegen behandeling, met slechts één goedgekeurde behandeling (Aducanumab) ondanks 35 jaar onderzoek. De fabrikant Biogen zal het geneesmiddel in 2024 stopzetten, na goedkeuring in 2021.

Cognition Therapeutics (CGTX ) valt amyloïde‑beta‑oligomeren aan in plaats van amyloïde‑plaques, dankzij recent bewijs dat de oligomeren de werkelijk meest neurotoxische vorm van amyloïde‑beta‑eiwit zijn.

Dit biedt het bedrijf een nieuw doelwit dat nog niet getest is door eerdere experimentele therapieën.

Bron: Cognition Therapeutics

Gevonden in hersen- en netvliescellen, wordt aangenomen dat het sigma‑2‑receptorcomplex functioneert als de “huismeester” van het neuronale netwerk van de hersenen, waarbij het belangrijke pathways reguleert bij leeftijdsgerelateerde ziekten zoals de ziekte van Alzheimer, dementie met Lewy‑lichaampjes en droge AMD.

Dus gebruikt het bedrijf sigma‑2‑modulatoren die kritieke schade‑responsen zoals eiwitvervoer en autofagie kunnen herstellen, die verstoord zijn bij neurodegeneratieve ziekten.

In‑vitro‑studies van experimentele sigma‑2‑receptormodulatoren toonden aan dat ze de binding van Aβ‑oligomeren aan neuronen konden voorkomen en ook gebonden Aβ‑oligomeren van neuronale receptoren konden verdrijven.

Het bedrijf onderzoekt ook het potentieel van zijn belangrijkste geneesmiddelkandidaat voor een andere vorm van dementie en een oogaandoening die neurodegeneratie omvat.

Bron: Cognition Therapeutics

Onderzoek naar het genezen van de ziekte van Alzheimer is een moeizaam proces geweest. Tegelijkertijd betekent de vergrijzing van de bevolking en de reeds 6,9 miljoen getroffen patiënten alleen al in de VS dat elke doorbraak zou uitgroeien tot een onmiddellijk blockbuster‑geneesmiddel.

Aangezien de ziekte van Alzheimer nauw verbonden lijkt met eiwitophoping die normaal via autofagie zou worden opgelost, is dit een veelbelovend vooruitzicht voor verdere O&V.

2. ImmuPharma (IMM.L)

ImmuPharma is een ander biotechbedrijf dat het potentieel van autofagie onderzoekt bij de behandeling van ziekten.

Zijn belangrijkste geneesmiddelkandidaat, LP140, is een eerste‑in‑klasse autofagie‑immunomodulator voor de behandeling van lupus.

Het geneesmiddel bevindt zich al in fase 3 van klinische proeven, en pre‑klinische gegevens geven aan dat het nuttig zou kunnen zijn voor andere autofagiegerelateerde ziekten.

Het onderzoekt ook het antibacteriële en antischimmelpotentieel van BioAMB, een variant van amphotericine‑B, een bekend antischimmelmolecuul.

BioAMB zou naar verwachting veel lagere nier‑toxiciteit vertonen dan amphotericine‑B en kan worden toegediend met een eenvoudige injectie in plaats van een infuus.

Bron: ImmuPharma

ImmuPharma heeft een exclusieve licentie, ontwikkelings‑ en merkrechtenovereenkomst voor Lupuzor met Avion Pharmaceuticals voor de commercialisatie in de VS.

Dit volgt haar bedrijfsmodel van het voldoende ontwikkelen van haar kandidaat‑geneesmiddelen, en vervolgens “commerciële deals aangaan met grotere bedrijven binnen de industrie die dan de verantwoordelijkheid op zich nemen om de klinische ontwikkeling van elk product te financieren en te voltooien tot registratie en uiteindelijk marktintroductie.”