De Volgende Blockbuster-therapieën: Neurologische Aandoeningen Genezen

Geneeskunde is de afgelopen decennia sterk verbeterd in de behandeling van vele ziekten. Van antibiotica tot hartchirurgie of insuline, bijna elk deel van het lichaam kan beter worden gerepareerd of hersteld dan één of twee generaties geleden. Zelfs kanker en genetische aandoeningen worden steeds beter behandelbaar, en dat nog vóór genbewerking of synthetische biologie de kans hebben gekregen om de succespercentages hiervoor te verhogen. Maar één orgaan is het meest resistent tegen behandeling, en het is een belangrijk orgaan: de hersenen en neurologische aandoeningen.

Ondanks vooruitgang en meer aandacht voor geestelijke gezondheid blijven veel neurologische en psychiatrische aandoeningen moeilijk te behandelen. Een ontbrekende genezing is echter iets anders dan een ontbrekende behandeling: voor Parkinson, Alzheimer en multiple sclerose bestaan behandelingen die symptomen verlichten of bij bepaalde patiënten het ziekteverloop beïnvloeden. Ook schizofrenie en depressie zijn behandelbaar, al helpen bestaande therapieën niet iedereen voldoende.

Een Enorme Markt

De oorspronkelijke marktschets noemt een neurologiemarkt van meer dan 33 miljard dollar en een geraamde jaarlijkse samengestelde groei van 3,5%. Dat zijn historische ramingen. In de aangehaalde oudere analyse van behandelingen voor het centrale zenuwstelsel waren zeven van de vijftien leidende producten bestemd voor multiple sclerose. Andere belangrijke segmenten zijn antipsychotica, anti-epileptica en antidepressiva.

Een verouderende bevolking ondersteunt de groei, maar over het algemeen is de wetenschappelijke vooruitgang traag geweest en heeft deze de groei van de markt beperkt, aangezien veel neurologische ziekten nog steeds slecht of helemaal niet behandelbaar zijn.

De aandoeningen in dit medische segment kunnen dodelijk zijn of het welzijn van patiënten ernstig schaden. De potentiële markt kan daarom groter zijn dan de bestaande omzet: het ontbreken van voldoende effectieve behandelingen beperkt hoeveel van die zorgbehoefte commercieel wordt bediend.

Waarom zijn neurologische aandoeningen zo moeilijk te behandelen?

Neurologie is misschien een van de meest complexe vakgebieden binnen de biologie en biochemie. Dit komt omdat we, zelfs vandaag de dag, nog maar net beginnen te begrijpen hoe de hersenen werken. Dus wanneer ze het niet doen, is het moeilijk te achterhalen waarom.

We weten ruwweg hoe neuronen met elkaar communiceren en welk deel van de hersenen welke functie heeft. Het blijft echter onduidelijk waarom neuronen beginnen te degenereren, zoals bij Alzheimer en andere vormen van dementie.

We staan ook nog ver van een volledig begrip van hoe de hersenen bewustzijn kunnen genereren uit chemische en elektrische signalen. Daarom blijven mentale ziekten zoals schizofrenie of depressie moeilijk te behandelen.

Een andere uitdaging is de bereikbaarheid van de hersenen. De bloed-hersenbarrière beperkt de doorgang van veel stoffen vanuit het bloed naar het hersenweefsel. Daardoor bereiken veel potentieel nuttige medicijnen hun doel niet goed. Invasieve toediening kan bovendien risico’s voor patiënten meebrengen.

De hersenen hebben ook een beperkte regeneratiecapaciteit. Er zijn aanwijzingen voor de vorming van nieuwe neuronen op volwassen leeftijd, maar de omvang en betekenis daarvan bij mensen waren in 2023 onderwerp van wetenschappelijk debat. Het orgaan is moeilijk te herstellen en een volledige hersentransplantatie is geen beschikbare behandeling zoals een hart- of levertransplantatie.

Nieuwe Hoop voor Nieuwe Geneesmiddelen

Nieuwe methoden zoals genomica, transcriptomica en multi-omics, of 3D- en ruimtelijke biologie, geven onderzoekers meer inzicht in de werking van neuronen en bieden nieuwe mogelijke aangrijpingspunten voor geneesmiddelen.

Verschillende bedrijven volgen deze strategie.

1. Neurocrine Biosciences

NBIX Prijsgrafiek

Dit is een redelijk groot bedrijf, met een marktkapitalisatie die tussen 2018 en 2022 schommelt tussen $8 mrd en $10 mrd.  Het heeft al 2 goedgekeurde medicijnen, evenals 2 andere die zijn gelicentieerd aan AbbVie in ruil voor royalty‑betalingen (ABBV ).

De in dit overzicht beschreven pijplijn omvatte:

• Zeven potentiële neuropsychiatrische behandelingen, waaronder valbenazine als aanvullende behandeling van schizofrenie in fase 3.
• Eén neuro-endocrinologisch onderzoeksprogramma in fase 3, voor crinecerfont bij aangeboren bijnierhyperplasie.
• Vijf potentiële neurologische behandelingen, waaronder fase-3-programma’s met valbenazine voor chorea bij de ziekte van Huntington en voor dyskinetische cerebrale parese. Voor Huntington was de studie al afgerond en liep in 2023 een FDA-beoordeling.

Bron: Neurocrine

Het bedrijf is winstgevend met zowel positieve winst als vrije kasstroom, maar wordt verhandeld tegen een P/E van meer dan 60, wat veel marktenthousiasme voor zijn pijplijn weerspiegelt. Het vormt een interessante optie voor conservatieve beleggers die op zoek zijn naar een gevestigd en al winstgevend bedrijf met een smalle focus op neurologie.

2. Acadia Pharmaceuticals

ACAD Prijsgrafiek

Acadia is een middelgroot farmaceutisch bedrijf met een marktkapitalisatie van ongeveer $3 mrd tot $5 mrd. Het heeft al 2 goedgekeurde medicijnen, één voor een complicatie van de ziekte van Parkinson (goedgekeurd in 2016) en één voor het Rett‑syndroom (goedgekeurd in maart 2023).

Het Rett-syndroom treft vooral meisjes, verstoort de ontwikkeling vanaf de kinderjaren en betrof volgens de oorspronkelijke beschrijving 6.000 tot 9.000 mensen in de VS. Vóór de goedkeuring van DAYBUE in maart 2023 was er geen specifiek goedgekeurd geneesmiddel voor de aandoening. De genoemde 575.000 tot 595.000 dollar per patiënt was een historische raming van de jaarlijkse catalogusprijs, niet de totale prijs van een eenmalige behandeling of de uiteindelijke eigen betaling.

Zijn onderzoeks‑pijplijn bevat:

• Een fase‑3 klinische proef voor symptomen van schizofrenie. Indien effectief, kan dit tot 700.000 patiënten in de VS interesseren.
• Drie andere programma’s bevinden zich nog in fase 1.

Bron: Acadia

Acadia boekte over 2022 een nettoverlies van ongeveer 216 miljoen dollar en een negatieve vrije kasstroom van ongeveer 114 miljoen dollar. De uitgaven aan onderzoek en ontwikkeling bedroegen 361,6 miljoen dollar. Het bedrag van 369,1 miljoen dollar betrof verkoop-, algemene en administratieve kosten, niet R&D.

Hoewel er geen verkoopprognose werd gegeven voor de Rett‑syndroombehandeling, zou de doorbraak van een eerste behandeling voor deze ziekte extra inkomsten voor het bedrijf moeten opleveren tegen eind 2023.

Over het geheel genomen blijft Acadia een klein en innovatief biotechbedrijf met een lager risico dan de meeste, dankzij een eerder goedgekeurd medicijn en recent nieuws over een goedgekeurde behandeling dat de markt niet heeft bewogen. De schizofreniemedicijnen hebben ook potentie, maar de rest van de portefeuille is relatief klein.

3. Intra-Cellular Therapies

Intra-Cellular Therapies had in deze beschrijving één goedgekeurd product: CAPLYTA, voor schizofrenie en bipolaire depressie. De FDA keurde de indicatie voor depressieve episoden bij een bipolaire-I- of -II-stoornis in december 2021 goed. De productomzet steeg van 81,7 miljoen dollar in 2021 naar 249,1 miljoen dollar in 2022, ongeveer een verdrievoudiging.

De beperkte concurrentievergelijking betrof middelen die depressieve episoden bij zowel bipolaire-I- als bipolaire-II-stoornis behandelen; quetiapine was een ander middel in die categorie. Dit betekent niet dat er maar één ander middel voor alle vormen van bipolaire depressie bestond. De oorspronkelijke marktschets noemt ongeveer 11 miljoen volwassenen met een bipolaire stoornis in de VS en tot 21 miljoen volwassenen voor bredere stemmingsindicaties die CAPLYTA in de toekomst zou kunnen bereiken.

De pijplijn van Intra‑Cellular richt zich op neuropathologie, inclusief een fase‑3 klinische proef voor ernstige depressieve stoornissen en 6 andere proeven in fase 1 en 2.

Bron: Intra-Cellular Therapies. Per september 2022 had het bedrijf 630,5 miljoen dollar aan geldmiddelen, kasequivalenten, geblokkeerde geldmiddelen en beleggingen, en geen financiële schulden. Het nettoverlies over 2022 bedroeg 256,3 miljoen dollar. De uitgaven voor de introductie van CAPLYTA, gericht op ongeveer 58.000 artsen, waren een investering in toekomstige verkoop. De sterke omzetgroei ondersteunde die strategie, maar het bedrijf was nog niet winstgevend.

Intra-Cellular Therapies groeide destijds snel binnen een commercieel aantrekkelijke niche. Uitbreiding van CAPLYTA-voorschriften en goedgekeurde indicaties zou de omzetgroei kunnen ondersteunen. Bij succesvolle ontwikkeling konden nieuwe producten gebruikmaken van het bestaande verkoopnetwerk.

Beleggers zullen rekenen op goedkeuring van delen van de pijplijn en op dalende verkoopkosten zodra de medicijnen van het bedrijf stevig op de markt staan.

4. Karuna Therapeutics

Karuna had begin 2023 geen goedgekeurd product en geen productomzet. Het bedrijf was niet volledig zonder inkomsten: het rapporteerde over 2022 ongeveer 10,6 miljoen dollar aan licentie-inkomsten.

Karuna’s belangrijkste kandidaat, KarXT, werd onderzocht in meerdere fase-3-programma’s voor schizofrenie en psychose bij Alzheimer. Daarnaast had het bedrijf andere vroege ontwikkelingsprogramma’s. Het streven was mogelijke goedkeuring en marktintroductie voor schizofrenie in 2024; dat waren verwachtingen, geen vaststaande goedkeuring of lanceringsdatum.

Bron: Karuna Pharmaceuticals

Per 31 december 2022 had Karuna ongeveer 1,1 miljard dollar aan geldmiddelen, kasequivalenten en beleggingen. Volgens de toenmalige bedrijfsprognose kon dat de activiteiten tot en met 2025 financieren. De aandelenemissie van 460 miljoen dollar bruto in maart 2023 kwam daar later bij; zij maakte geen deel uit van het bedrag per eind 2022.

Door mogelijk zowel enkele Alzheimer‑patiënten als schizofreniepatiënten te bereiken, wordt de totale adresseerbare markt voor het medicijn in de fase‑3‑proef geschat op 10‑15 miljoen mensen.

Beleggers in Karuna wedden op goedkeuring van haar meest gevorderde medicijn tegen 2024. De financiering om die mijlpaal te bereiken is voldoende, maar het niet verkrijgen van FDA‑goedkeuring zou waarschijnlijk negatief uitpakken voor de aandelenkoers.

Nieuwe Technologieën Als Redding.

Niet alle biotechbedrijven in de neurologie richten zich uitsluitend op nieuwe geneesmiddelen. Sommige onderzoeken celtherapieën om beschadigde zenuwstelsels te ondersteunen of te herstellen. Dat kan de toediening van nieuwe cellen omvatten, maar niet iedere celtherapie vervangt neuronen rechtstreeks.

BrainStorm Cell Therapeutics

BCLI Prijsgrafiek

BrainStorm onderzocht zijn technologie voor neurologische aandoeningen, waaronder multiple sclerose, Alzheimer, Parkinson, Huntington en autismespectrumstoornissen, in uiteenlopende ontwikkelingsfasen. Het ALS-programma had een fase-3-studie doorlopen die de primaire en secundaire werkzaamheidseindpunten niet statistisch significant behaalde. Het bedrijf wees vervolgens op verkennende analyses met mogelijke effecten bij minder vergevorderde ziekte. Dat was geen bewijs van preventieve werking. De onderneming zocht in 2023 verdere FDA-beoordeling; goedkeuring was niet verzekerd.

Bron: Brainstorm Cell

BrainStorm gebruikt het autologe celtherapieplatform NurOwn®. Mesenchymale stamcellen uit het beenmerg van de patiënt worden buiten het lichaam vermeerderd en aangezet tot uitscheiding van neurotrofe factoren; ze worden niet omgezet in neuronen. De genoemde zeven dagen betroffen volgens de bedrijfsbeschrijving de fase van ontdooien tot toediening. De eerdere isolatie en vermeerdering duurden ongeveer twaalf dagen, zodat het beschreven volledige traject circa negentien dagen besloeg.

De financiële positie was krap. Per 31 december 2022 had BrainStorm ongeveer 3 miljoen dollar aan geldmiddelen, kasequivalenten en kortlopende bankdeposito’s. Het nettoverlies over heel 2022 bedroeg ongeveer 24,3 miljoen dollar. Die combinatie wees op de noodzaak van aanvullende financiering, via aandelen en/of schulden, voor het ALS-programma en ander onderzoek.

BrainStorm bood vanuit technologisch oogpunt een onderzoeksproject met aanzienlijke klinische en financiële risico’s. Beleggers met een hoge risicotolerantie konden de financieringssituatie en eventuele koersdalingen volgen bij hun beoordeling van een mogelijke instap; een lagere koers op zichzelf nam die risico’s niet weg.

Investeren in Neurologie Biotechbedrijven

Lezers hebben wellicht opgemerkt dat veel van de toonaangevende bedrijven in dit segment vaak op vergelijkbare ziekten mikken. Dit kan tot verschillende mogelijke uitkomsten leiden:

1. Een van de opkomende geneesmiddelen of behandelingen blijkt veruit superieur aan de andere, waardoor het grootste deel van de markt wordt overgenomen.
2. Slechts enkele kandidaat-geneesmiddelen uit fase-3-studies worden goedgekeurd, waardoor bestaande goedgekeurde middelen een sterke marktpositie behouden.
3. Meer behandelingen worden goedgekeurd, waardoor de markt wordt verdeeld.

In elk geval zal de totale omzet van het segment waarschijnlijk sterk groeien, aangezien de meeste van deze ziekten momenteel slecht of helemaal niet worden behandeld.

Omdat het moeilijk is te beoordelen welke uitkomst het meest waarschijnlijk is, willen beleggers hun portefeuille wellicht diversifiëren met een mix van goedgekeurde medicijnen en een pijplijn van fase‑2‑ en fase‑3‑klinische proeven; zo kunnen ze profiteren van de algehele marktgroei en meer patiënten efficiënter behandelen, onafhankelijk van de marktstructuur tegen 2026‑2030.

Meer geconcentreerde weddenschappen zijn ook een hoog‑risico, hoog‑opbrengst optie. Het focussen op minder verzadigde behandelingen en meer innovatieve therapieën, die waarschijnlijk de langetermijn‑dominante medische oplossing worden, zal waarschijnlijk meer opleveren dan conventionele wetenschappelijke benaderingen.