De Volgende Blockbuster-therapieën: Neurologische Aandoeningen Genezen

Geneeskunde is de afgelopen decennia sterk verbeterd in de behandeling van vele ziekten. Van antibiotica tot hartchirurgie of insuline, bijna elk deel van het lichaam kan beter worden gerepareerd of hersteld dan één of twee generaties geleden. Zelfs kanker en genetische aandoeningen worden steeds beter behandelbaar, en dat nog vóór genbewerking of synthetische biologie de kans hebben gekregen om de succespercentages hiervoor te verhogen. Maar één orgaan is het meest resistent tegen behandeling, en het is een belangrijk orgaan: de hersenen en neurologische aandoeningen.

Hoewel er steeds meer aandacht is voor “geestelijke gezondheid”, worden mentale en neurologische aandoeningen grotendeels behandeld met dezelfde soort medicijnen als in de jaren zeventig. Veel dodelijke en ronduit vreselijke ziekten zijn volledig onbehandelbaar, zoals de ziekte van Parkinson, de ziekte van Alzheimer, multiple sclerose, of levensvernietigende aandoeningen zoals schizofrenie en depressie.

Een Enorme Markt

Neurologie is al een enorme markt ter waarde van meer dan $33 mrd, maar groeit langzaam met een 3,5% CAGR. Momenteel wordt de markt geleid door behandelingen voor multiple sclerose, die maken 7 van de 15 topbehandelingen voor het centrale zenuwstelsels. Andere belangrijke segmenten zijn antipsychotica, anti-epileptica en antidepressiva.

Een verouderende bevolking ondersteunt de groei, maar over het algemeen is de wetenschappelijke vooruitgang traag geweest en heeft deze de groei van de markt beperkt, aangezien veel neurologische ziekten nog steeds slecht of helemaal niet behandelbaar zijn.

Het is ook een medisch segment waarin ziekten ofwel dodelijk zijn of zeer schadelijk voor het welzijn van de patiënt. Dus het is veilig te veronderstellen dat de totale adresseerbare markt VEEL groter is, maar ondergewaardeerd door het gebrek aan adequate behandelingen.

Waarom zijn neurologische aandoeningen zo moeilijk te behandelen?

Neurologie is misschien een van de meest complexe vakgebieden binnen de biologie en biochemie. Dit komt omdat we, zelfs vandaag de dag, nog maar net beginnen te begrijpen hoe de hersenen werken. Dus wanneer ze het niet doen, is het moeilijk te achterhalen waarom.

We weten ruwweg hoe neuronen met elkaar communiceren en welk deel van de hersenen welke functie heeft. Het blijft echter onduidelijk waarom neuronen beginnen te degenereren, zoals bij Alzheimer en andere vormen van dementie.

We staan ook nog ver van een volledig begrip van hoe de hersenen bewustzijn kunnen genereren uit chemische en elektrische signalen. Daarom blijven mentale ziekten zoals schizofrenie of depressie moeilijk te behandelen.

Een andere reden is dat de hersenen zeer moeilijk te bereiken zijn. De hersen-bloedbarrière scheidt de hersenen van de rest van het lichaam. Deze barrière blokkeert veel potentieel nuttige medicijnen en andere therapieën om hun doelwit te bereiken. En elke invasieve methode kan schadelijk zijn voor de patiënten.

Het laatste punt is dat de hersenen zeer weinig eigen regeneratiecapaciteit hebben. Hoewel het dogma “er worden geen nieuwe neuronen gevormd” nu als onjuist is bewezen, blijft het feit bestaan dat dit orgaan zeer moeilijk te “repareren” is. En om voor de hand liggende redenen zijn transplantaties geen optie, zoals bij een hart of een lever.

Nieuwe Hoop voor Nieuwe Geneesmiddelen

Geavanceerde nieuwe methoden zoals genomica, transcriptie‑multi‑omics, of zelfs 3D/ruimtelijke biologie geven onderzoekers nieuwe inzichten in hoe neuronen werken. Dit biedt hen geheel nieuwe reeksen potentiële doelwitten voor nieuwe geneesmiddelen.

Verschillende bedrijven volgen deze strategie.

1. Neurocrine Biosciences

NBIX Prijsgrafiek

Dit is een redelijk groot bedrijf, met een marktkapitalisatie die tussen 2018 en 2022 schommelt tussen $8 mrd en $10 mrd.  Het heeft al 2 goedgekeurde medicijnen, evenals 2 andere die zijn gelicentieerd aan AbbVie in ruil voor royalty‑betalingen (ABBV ).

Zijn pijplijn bevat:

• 7 potentiële neuropsychiatrische behandelingen, waarvan één voor schizofrenie zich in fase 3 bevindt.
• 1 potentiële neuro‑endocrinologische (hersenhormonen) behandeling in fase 3.
• 5 potentiële neurologische behandelingen, waarvan twee zich in fase 3 bevinden; één voor de ziekte van Huntington en één voor cerebrale parese.

Bron: Neurocrine

Het bedrijf is winstgevend met zowel positieve winst als vrije kasstroom, maar wordt verhandeld tegen een P/E van meer dan 60, wat veel marktenthousiasme voor zijn pijplijn weerspiegelt. Het vormt een interessante optie voor conservatieve beleggers die op zoek zijn naar een gevestigd en al winstgevend bedrijf met een smalle focus op neurologie.

2. Acadia Pharmaceuticals

ACAD Prijsgrafiek

Acadia is een middelgroot farmaceutisch bedrijf met een marktkapitalisatie van ongeveer $3 mrd tot $5 mrd. Het heeft al 2 goedgekeurde medicijnen, één voor een complicatie van de ziekte van Parkinson (goedgekeurd in 2016) en één voor het Rett‑syndroom (goedgekeurd in maart 2023).

Het Rett‑syndroom treft voornamelijk vrouwelijke baby’s, belemmert de ontwikkeling en betreft 6.000‑9.000 patiënten in de VS, en had voorheen geen enkele goedgekeurde behandeling. De gemiddelde behandelingsprijs zal ongeveer $575.000 tot $595.000 per patiënt bedragen.

Zijn onderzoeks‑pijplijn bevat:

• Een fase‑3 klinische proef voor symptomen van schizofrenie. Indien effectief, kan dit tot 700.000 patiënten in de VS interesseren.
• Drie andere programma’s bevinden zich nog in fase 1.

Bron: Acadia

Het bedrijf had in 2022 een negatieve nettowinst van -$215 M en een negatieve vrije kasstroom van -$114 M, voortvloeiend uit een enorme R&D‑investering van $369 M alleen al in 2022.

Hoewel er geen verkoopprognose werd gegeven voor de Rett‑syndroombehandeling, zou de doorbraak van een eerste behandeling voor deze ziekte extra inkomsten voor het bedrijf moeten opleveren tegen eind 2023.

Over het geheel genomen blijft Acadia een klein en innovatief biotechbedrijf met een lager risico dan de meeste, dankzij een eerder goedgekeurd medicijn en recent nieuws over een goedgekeurde behandeling dat de markt niet heeft bewogen. De schizofreniemedicijnen hebben ook potentie, maar de rest van de portefeuille is relatief klein.

3. Intra-Cellular Therapies

Intra‑Cellular Therapies heeft één goedgekeurde behandeling, CALYPTA, voor schizofrenie en bipolaire depressie. De autorisatie voor de behandeling van bipolaire stoornissen is recent (2022) en heeft de verkoopgroei van het medicijn sterk versneld, waardoor de omzet in 2022 verdrievoudigde.

Het medicijn heeft slechts één concurrent in deze toepassing. Dit is een probleem dat 11 miljoen volwassenen in de VS treft. Het bedrijf hoopt het label van CALYPTA in de toekomst uit te breiden naar andere stemmingsstoornissen, wat tot 21 miljoen volwassenen in de VS zou kunnen bereiken.

De pijplijn van Intra‑Cellular richt zich op neuropathologie, inclusief een fase‑3 klinische proef voor ernstige depressieve stoornissen en 6 andere proeven in fase 1 en 2.

Bron: Intra‑Cellular Therapies Het bedrijf had in september 2022 $630 M aan contanten en geen schulden. Voorlopig is het nog niet winstgevend, en de nettowinst was -$256 M in 2022, met grote uitgaven voor de promotie van CALYPTA aan 58.000 artsen. Gezien de recente verkoopgroei lijkt dit geen probleem te zijn en vertegenwoordigt het een langetermijninvestering in de verkoop van het medicijn.

Intra‑Cellular Therapies groeien snel in een winstgevend nichemarkt met momenteel weinig concurrentie. Toekomstige uitbreiding van CALYPTA‑voorschriften en -labels zou de omzetgroei moeten ondersteunen. De veelbelovende pijplijn zou solide synergieën moeten hebben in het verkoopnetwerk met het reeds goedgekeurde medicijn.

Beleggers zullen rekenen op goedkeuring van delen van de pijplijn en op dalende verkoopkosten zodra de medicijnen van het bedrijf stevig op de markt staan.

4. Karuna Therapeutics

Karuna heeft nog geen enkel goedgekeurd medicijn en bevindt zich dus volledig in de pre‑inkomstenfase.

De Karuna‑pijplijn omvat één medicijn dat in drie verschillende klinische proeven wordt onderzocht, allemaal in fase 3, voor schizofrenie en psychose bij de ziekte van Alzheimer. De potentiële goedkeuring en lancering van het schizofreniemedicijn staan gepland voor eind 2024.

Bron: Karuna Pharmaceuticals

Het bedrijf had begin 2023 $1,1 Mrd aan contanten, genoeg om de activiteiten tot 2025 te financieren. Een deel van dit geld kwam voort uit een openbare aandelenemissie in maart 2023, ter waarde van $460 M.

Door mogelijk zowel enkele Alzheimer‑patiënten als schizofreniepatiënten te bereiken, wordt de totale adresseerbare markt voor het medicijn in de fase‑3‑proef geschat op 10‑15 miljoen mensen.

Beleggers in Karuna wedden op goedkeuring van haar meest gevorderde medicijn tegen 2024. De financiering om die mijlpaal te bereiken is voldoende, maar het niet verkrijgen van FDA‑goedkeuring zou waarschijnlijk negatief uitpakken voor de aandelenkoers.

Nieuwe Technologieën Als Redding.

Niet alle neurowetenschappelijke biotechbedrijven rekenen op nieuwe geneesmiddelen. Anderen proberen letterlijk de hersenen direct te repareren, onder meer door verse nieuwe cellen aan het zenuwstelsel van de patiënt toe te voegen via stamceltherapie.

BrainStorm Cell Therapeutics

BCLI Prijsgrafiek

Brainstorm richt zich op neurologische aandoeningen zoals multiple sclerose, Alzheimer, Parkinson, de ziekte van Huntington of autismespectrumstoornissen. De ALS‑behandeling is de enige in fase 3, met de hoop deze snel goedgekeurd te krijgen, en voorlopige resultaten lijken erop te wijzen dat het kan helpen bij preventief gebruik.

Bron: Brainstorm Cell

Brainstorm Cell gebruikt zijn autologe cellulaire technologieplatform (NurOwn®): het bedrijf haalt de beenmergcellen van de patiënt en zet ze om in neuronen en andere zenuwcellen. Dit is een relatief kort proces, dat slechts 7 dagen duurt.

Het bedrijf lijkt krap bij kas, met slechts $4 M aan contanten op 31 december 2022. Dit is verontrustend in vergelijking met een nettoverlies van $19 M in het laatste kwartaal. Het is dus duidelijk dat er meer geld moet worden opgehaald, via aandelen en/of schulden, om de commercialisering van de ALS‑behandeling te realiseren en de andere R&D‑programma’s voort te zetten.

Over het algemeen lijkt Brainstorm een interessant bedrijf vanuit technologisch oogpunt, maar met serieuze financiële risico’s. Risicovolle beleggers willen de situatie wellicht nauwlettend volgen en kopen na een aandelenval veroorzaakt door deze onmiddellijke financiële zorgen.

Investeren in Neurologie Biotechbedrijven

Lezers hebben wellicht opgemerkt dat veel van de toonaangevende bedrijven in dit segment vaak op vergelijkbare ziekten mikken. Dit kan tot verschillende mogelijke uitkomsten leiden:

1. Een van de opkomende geneesmiddelen of behandelingen blijkt veruit superieur aan de andere, waardoor het grootste deel van de markt wordt overgenomen.
2. Alleen enkele van de fase‑3‑proeven worden goedgekeurd, waardoor het bestaande goedgekeurde medicijn de markt domineert.
3. Meer behandelingen worden goedgekeurd, waardoor de markt wordt verdeeld.

In elk geval zal de totale omzet van het segment waarschijnlijk sterk groeien, aangezien de meeste van deze ziekten momenteel slecht of helemaal niet worden behandeld.

Omdat het moeilijk is te beoordelen welke uitkomst het meest waarschijnlijk is, willen beleggers hun portefeuille wellicht diversifiëren met een mix van goedgekeurde medicijnen en een pijplijn van fase‑2‑ en fase‑3‑klinische proeven; zo kunnen ze profiteren van de algehele marktgroei en meer patiënten efficiënter behandelen, onafhankelijk van de marktstructuur tegen 2026‑2030.

Meer geconcentreerde weddenschappen zijn ook een hoog‑risico, hoog‑opbrengst optie. Het focussen op minder verzadigde behandelingen en meer innovatieve therapieën, die waarschijnlijk de langetermijn‑dominante medische oplossing worden, zal waarschijnlijk meer opleveren dan conventionele wetenschappelijke benaderingen.