AstraZeneca haalt primair eindpunt niet in HPP-studie met efzimfotase alfa

AstraZeneca maakte op 11 oktober 2026 de volledige resultaten bekend van de HICKORY-fase III-studie naar efzimfotase alfa (ALXN1850), een experimentele enzymvervangende therapie voor adolescenten en volwassenen van 12 jaar en ouder met hypofosfatasie (HPP) die niet eerder waren behandeld met Strensiq (asfotase alfa). De studie haalde het primaire eindpunt niet met statistische significantie: in week 25 bedroeg het verschil in kleinste-kwadraten-gemiddelde ten opzichte van placebo in de verandering ten opzichte van de uitgangswaarde op de zesminutenwandeltest (6MWT) 17,05 meter (SE 12,223; p=0,1675) in de totale populatie. De resultaten werden diezelfde dag gepresenteerd tijdens een mondelinge sessie op de jaarlijkse bijeenkomst van de American Society for Bone and Mineral Research (ASBMR) in 2026, in Boston, Massachusetts.

AstraZeneca (AZN ) Volgens het bedrijf was het uitblijven van statistische significantie grotendeels te wijten aan de beter dan verwachte resultaten in de placebogroep met HPP met aanvang op volwassen leeftijd. Bij de analyse na 25 weken werden 84 patiënten die met efzimfotase alfa waren behandeld vergeleken met 40 patiënten die placebo kregen. In een post-hocanalyse na 25 weken bereikte 45,2% van de met efzimfotase alfa behandelde patiënten vanaf de uitgangswaarde de minimaal klinisch relevante verandering (MCID) op de 6MWT. Die was vastgesteld op 43 meter voor adolescenten en 31,1 meter voor volwassenen. In de placebogroep was dit 30,0%; de oddsratio bedroeg 2,50 (95%-BI: 1,06; 5,91; nominale p=0,0363). Het bedrijf omschreef dit resultaat als 2,5 keer zo grote odds op een klinisch betekenisvolle respons op de 6MWT.

Voor de belangrijkste secundaire eindpunten na 25 weken meldde het bedrijf een nominaal significante verbetering op FACIT-Fatigue, met een verschil in LS-gemiddelde van 5,74 (SE 1,733; nominale p=0,0016) ten opzichte van placebo. De overige belangrijke secundaire eindpunten vielen numeriek gunstiger uit voor efzimfotase alfa: op de 30-secondenzit-naar-standtest (30s-STS) bedroeg het verschil in LS-gemiddelde 0,42 (SE 0,455; nominale p=0,3581), op de Lower Extremity Functional Scale (LEFS) 3,56 (SE 2,173; nominale p=0,1055) en op de pijnernstschaal van de BPI-SF -0,60 (SE 0,300; nominale p=0,0508).

Vooraf vastgestelde subgroepen en open-labelverlenging

In een combinatie van vooraf vastgestelde subgroepen van adolescenten en volwassenen met HPP die op kinderleeftijd was begonnen (n=60), bedroeg het verschil in LS-gemiddelde voor efzimfotase alfa op de 6MWT na 25 weken 35,6 meter (SE 16,87; nominale p=0,0386). AstraZeneca omschreef dit als nominaal significant en klinisch betekenisvol. Het bedrijf meldde in deze subgroep ook nominale significantie op de 30s-STS (verschil in LS-gemiddelde 1,3; SE 0,61; nominale p=0,0384) en de pijnernstschaal van de BPI-SF (verschil in LS-gemiddelde -1,0; SE 0,45; nominale p=0,0260). Op de LEFS en FACIT-Fatigue bedroegen de verschillen in LS-gemiddelde in deze subgroep respectievelijk 3,7 (SE 3,31; nominale p=0,2645) en 3,5 (SE 2,64; nominale p=0,1876).

In de vooraf vastgestelde subgroep van volwassenen met HPP die op volwassen leeftijd was begonnen (n=64), bedroeg het verschil in LS-gemiddelde op de 6MWT -2,70 meter (SE 17,32; nominale p=0,8764). AstraZeneca omschreef de verbetering op FACIT-Fatigue in deze subgroep als nominaal significant en klinisch betekenisvol (verschil in LS-gemiddelde 7,41; SE 2,29; nominale p=0,0021), en de verbetering op de LEFS als klinisch betekenisvol (verschil in LS-gemiddelde 3,5; SE 2,91; nominale p=0,2376). De eindpunten 30s-STS en pijnernst op de BPI-SF lieten verschillen in LS-gemiddelde zien van respectievelijk -0,43 (SE 0,62; nominale p=0,4927) en -0,26 (SE 0,40; nominale p=0,5222).

Kathryn Dahir, arts, directeur van het Programme for Metabolic Bone Disorders bij Vanderbilt Health en hoofdonderzoeker van de HICKORY-studie, zei: “Deze resultaten van de HICKORY-fase III-studie wijzen op voordelen op meerdere klinisch relevante eindpunten en vormen een belangrijke stap in de richting van mogelijke beschikbaarheid van deze geavanceerde enzymvervangende therapie voor een brede groep mensen die er baat bij kan hebben.”

In de open-labelverlenging na 49 weken bleven patiënten die efzimfotase alfa voortzetten verbetering laten zien op de primaire en belangrijkste secundaire eindpunten. Patiënten die na de gerandomiseerde evaluatieperiode van 25 weken overstapten van placebo, vertoonden vergelijkbare verbeteringen in mobiliteit, lichamelijk functioneren, pijn en vermoeidheid, aldus het bedrijf. Bij patiënten die efzimfotase alfa bleven gebruiken, bedroeg de gemiddelde verandering op de 6MWT ten opzichte van week 1 44,1 meter (SD 60,3) na 37 weken en 61,9 meter (SD 78,4) na 49 weken. Bij patiënten die overstapten van placebo bedroeg de gemiddelde verandering ten opzichte van week 25 na 49 weken 43,0 meter (SD 71,0). AstraZeneca omschreef deze verbeteringen in de afgelegde afstand op de 6MWT als klinisch betekenisvol.

Veiligheid, onderzoeksopzet en fase III-programma

AstraZeneca meldde dat efzimfotase alfa een gunstig veiligheidsprofiel liet zien en in alle drie de klinische fase III-studies over het algemeen goed werd verdragen. In een gepoolde analyse van de MULBERRY- en HICKORY-studies, met inbegrip van gegevens uit de open-labelverlenging, was het jaarlijkse aantal reacties op de injectieplaats (ISR) bij efzimfotase alfa vijf keer lager dan bij Strensiq in de registratiestudies tijdens de eerste 24 behandelweken. Patiënten die met efzimfotase alfa werden behandeld, hadden bovendien mediaan 98,8% van de dagen geen ISR, aldus het bedrijf.

Gianluca Pirozzi, senior vicepresident en hoofd Ontwikkeling, Regelgeving en Veiligheid bij Alexion, AstraZeneca Rare Disease, zei: “De HICKORY-studie in fase III bouwt voort op de positieve resultaten van de MULBERRY- en CHESTNUT-studies en laat zien dat efzimfotase alfa mogelijk de uiteenlopende en complexe klinische verschijnselen van HPP kan aanpakken bij een brede patiëntenpopulatie.” Efzimfotase alfa heeft van de Amerikaanse Food and Drug Administration (FDA) de status van Priority Review gekregen voor de behandeling van patiënten met HPP van 2 jaar en ouder.

HICKORY is een wereldwijde, gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde multicenterstudie in fase III, waaraan 124 patiënten uit 17 landen in Noord-Amerika, Zuid-Amerika, Europa, Azië en Australië deelnamen. Om in aanmerking te komen, moesten patiënten de diagnose HPP hebben en ofwel een variant in ALPL, het gen dat codeert voor alkalische fosfatase (ALP), ofwel verhoogde plasmaspiegels van pyridoxal-5′-fosfaat, een biomarker voor HPP. Daarnaast moesten zij lage ALP-spiegels hebben en twee afzonderlijke 6MWT’s afleggen met een resultaat onder 85% van de voorspelde afstand, aangepast voor leeftijd, geslacht, gewicht en lengte, zonder waarschijnlijke oorzaak anders dan HPP. Patiënten werden in een verhouding van 2:1 gerandomiseerd naar efzimfotase alfa in een van de drie doses op basis van vooraf vastgestelde gewichtsklassen, of naar een placebo. De behandeling werd gedurende 24 weken eenmaal per twee weken toegediend via een subcutane injectie. Het primaire eindpunt, de verandering in de 6MWT ten opzichte van de uitgangswaarde, werd beoordeeld aan het einde van de gerandomiseerde evaluatieperiode op dag 169. Daarnaast werden belangrijke secundaire eindpunten gemeten voor lichamelijk functioneren, pijn, vermoeidheid, kwaliteit van leven en veiligheid.

Het bredere fase III-programma omvat MULBERRY, een gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde studie met 29 kinderen uit 14 landen die nog niet eerder waren behandeld en 2 tot jonger dan 12 jaar waren. Het primaire eindpunt was de Radiografische Algemene Indruk van Verandering (RGI-C). Ook omvat het programma CHESTNUT, een open-labelstudie met actieve controle, waaraan 43 kinderen uit zeven landen deelnamen die eerder gedurende ten minste zes maanden met Strensiq waren behandeld. Het primaire eindpunt van deze studie was het aantal bijwerkingen dat tijdens de behandeling optrad. De resultaten van beide studies werden gepresenteerd op de 12e Internationale Conferentie over Botgezondheid bij Kinderen; de open-labelverlengingsfasen lopen nog.

HPP is een zeldzame, chronische, erfelijke stofwisselingsziekte die wordt veroorzaakt door een tekort aan activiteit van het enzym alkalische fosfatase. De ziekte wordt gekenmerkt door een verstoorde botmineralisatie, een ontregelde calcium- en fosfaathuishouding en functionele beperkingen, waaronder spierzwakte, neurologische symptomen, algehele vermoeidheid en pijn. Het bedrijf schat dat de doelgroep van patiënten met HPP 13.800 mensen omvat in de VS, Duitsland, Frankrijk, het VK, Italië, Spanje, Japan en China. Op basis van een Amerikaans prevalentieonderzoek stelt het bedrijf dat ongeveer 80% van de mensen met HPP volwassen is. Strensiq, de enzymvervangende therapie van Alexion die in de VS, de EU, Japan en andere landen is goedgekeurd voor bepaalde patiënten met HPP, heeft van de FDA, het Europees Geneesmiddelenbureau en het Japanse ministerie van Volksgezondheid, Arbeid en Welzijn de aanwijzing als weesgeneesmiddel gekregen. Efzimfotase alfa wordt ontwikkeld als subcutane behandeling die elke twee weken wordt toegediend aan patiënten met HPP van 2 jaar en ouder, ook aan patiënten zonder duidelijke botverschijnselen. Alexion is de afdeling zeldzame ziekten van AstraZeneca en heeft haar hoofdkantoor in Boston.