전기 펄스로 유전자 치료를 초고속 충전하기

유전자 치료 개선

In 2023년 12월, FDA가 겸상 적혈구 질환에 대한 최초 인간 유전자 치료제를 승인하며 역사를 만들었습니다. This was quite a revolution and opened the way for much more 유전자 치료 for other incurable diseases.

모든 유전자 치료 절차에서 한 가지 어려움은 목표 세포에 충분한 양의 의도된 유전 물질을 전달하는 것입니다. 이는 약으로서 효율적일 만큼 유전자 변형이 충분히 이루어지지 않거나, 비표적 세포가 변형되거나, 과도한 용량으로 인한 면역 반응 및 부작용 등 여러 문제를 일으킬 수 있습니다. 물론, 필요 이상으로 유전자 편집 약물을 사용하는 것은 비용이 많이 듭니다.

다행히도, 연구자들은 전기 펄스를 사용해 유전자 변환 효율을 40배 향상시키는 방법을 찾은 것 같습니다.

유전자 편집을 위한 전기

Using electricity for gene modification is not really a new concept in itself, 전기천공은 유전자 변형 생물을 만들 때 사용된 매우 오래된 방법입니다. However, in the case of this method, the damage inflicted on the cells by the very high voltage makes it only fit for modifying cell culture, bacteria, or plants, and not the gene inside a living animal or human.

출처: Thermo Fisher

위스콘신 대학교 매디슨 캠퍼스 연구진이 발견한 바에 따르면, 유전자 치료는 짧은 전기 펄스를 사용함으로써 개선될 수 있습니다. 이는 위스콘신 대학교 매디슨 연구진( Susan Hagness와 John Booske 및 박사과정 학생 Yizhou Yao)과 세계적으로 유명한 이식 외과 의사 Hans Sollinger와의 협업으로 이루어졌습니다.

출처: University of Wisconsin-Madison

보다 거친 전기천공 방법과 달리, 전기 펄스는 매우 짧아 단 80밀리초에 불과합니다. 이는 특정 세포만을 표적화할 수 있게 합니다. 치료 기간 동안 외과적으로 삽입된 마이크로 전극 덕분에, 유전자 치료는 전기로 처리된 장기와 세포에만 주로 영향을 미칠 수 있습니다.

“우리가 처음 논의한 것은 국소적이고 표적화된 전달이며, 치료용 DNA를 전신을 통과시키지 않고 직접 간에 전달하여 면역 시스템을 자극하지 않을 방법이 있는지였습니다.

그리고 전기 펄스를 사용해 이 전달 과정을 보다 효율적으로 만들고 필요한 용량을 크게 줄일 수 있는지 여부였습니다.” – Pr. Susan Hagness

전기 유전자 치료로 당뇨병을 치료할 수 있을까?

Many new gene therapies rely on CRISPR, a new gene editing tool allowing for the modification of existing genes in a very controlled fashion, often changing just one genetic base. But for the insertion of an entire gene, it is often as good if not  …

연구자들이 목표로 하는 것은 인간 간 세포에 인슐린 생산을 담당하는 유전자를 삽입하는 것입니다. 이를 통해 1형 당뇨병 환자의 인슐린 생산 기능을 복구할 수 있습니다. 즉, 환자의 간이 필요한 인슐린을 생산하게 되어 췌장이 아닌 간이 인슐린을 만들게 됩니다.

전기가 유전적 변환을 촉진할 수 있는지 테스트하기 위해, 연구진은 형광 단백질을 코딩하는 유전자를 사용했습니다. 세포가 변환되어 새로운 유전자를 보유하면 전용 현미경에서 형광을 발하게 됩니다.

출처: PLOS

바이러스 벡터만 사용했을 때(“b”), 간 세포 중 변환된 비율이 매우 낮았으며, 이는 이러한 치료가 의료적으로 유용해지는 것을 방해하는 잘 알려진 문제입니다.

그러나 전기 펄스에 노출되었을 때(“c”), 새로운 유전 물질을 도입한 세포 수가 40배 증가했습니다.

이론적으로, 이 방법은 형광 단백질 유전자가 아니라 인슐린 생산 유전자를 전달하도록 적용될 수 있습니다.

다음 단계

다음 단계에서는 향상된 변환이 실제 의료 프로토콜에 적용될 수 있는지를 확인해야 합니다.

이 개념 증명은 페트리 접시에서 배양된 세포를 대상으로 수행되었습니다. 따라서 전체 간 및 살아있는 동물 모델에서도 작동한다는 증명이 필요합니다. 마찬가지로, 향후 인간의 살아있는 간에 사용할 만큼 안전하다는 증명도 필요합니다.

출처: PLOS

또한 간 세포의 변환이 지속적이고 안정적이며 자체 조절되는 인슐린 생산을 유도하는지 테스트해야 합니다. 그렇게 될 때 비로소 1형 당뇨병 치료의 유망한 후보가 될 수 있습니다.

다양한 길이와 강도의 전기 펄스를 사용하고 다른 장기와 세포 유형에 대해 테스트하는 것도, 간 이외의 세포와 장기에 적용 가능한지를 이해하는 데 도움이 될 것입니다.

마지막으로, 연구자들과 FDA와 같은 규제 당국은 전기 펄스가 어떻게 작용하는지 이해하고자 할 것입니다. 전기 펄스가 세포막에 미세한 틈을 만들 수 있다는 것은 알려져 있지만, 사용되는 바이러스 입자는 그 틈보다 훨씬 큽니다. 따라서 정확히 무슨 일이 일어나고 있는지, 그리고 전기 펄스 덕분에 바이러스가 형광 단백질 유전자를 더 효율적으로 주입하는 이유가 명확하지 않습니다.

흥미롭게도, 이는 연구자들이 아직 알지 못한 완전히 다른 메커니즘이 작용하고 있음을 시사할 수도 있습니다.

유전자 치료 기업

전기 펄스가 바이러스 벡터 유전자 치료의 효율을 높이는 발견은 이 분야에 활력을 줄 수 있습니다. 최근에는 CRISPR 기반 치료의 성공에 가려 다소 주목받지 못했습니다.

이는 주로 바이러스 기반 치료의 낮은 변환 효율 때문이었습니다.

이 문제가 해결된다면, 바이러스 기반 유전자 치료는 유전자 치료의 잠재적 기적적 치료제 분야에서 예상치 못한 부활을 이룰 수 있습니다.

1. Voyager Therapeutics

이 바이오테크 스타트업은 아데노 관련 바이러스(AAV) 벡터 엔지니어링을 전문으로 하며, 차세대 AAV 캡시드를 유전자 치료용으로 개발하고 있습니다.

회사의 핵심 기술은 TRACER (Tropism Redirection of AAV by Cell-type-specific Expression of RNA)이며, 이는 혈뇌장벽을 강력히 관통하는 새로운 AAV를 빠르게 발견할 수 있게 하는 플랫폼입니다.

이는 전통적인 약물 및 유전자 치료로는 접근하기 어려운 뇌와 신경계에 초점을 맞춘 유전자 치료에서 Voyager에게 강력한 이점을 제공합니다.

Gene Therapy: 직접 주입 (Intra-Parenchymal, Intra-Cerebro Ventricular, Intra-Thecal, Intra-Cisterna Magna)은 불균일한 전달, 뇌 내 분포 부족, 낮은 전이 효율 및 안전성 문제를 초래할 수 있습니다.

이러한 집중은 Voyager의 프로필을 높였으며, Sangamo와 Novartis를 포함한 여러 대형 제약사와 파트너십을 체결했습니다. Novartis와의 협업 및 캡시드 라이선스 계약은 Voyager가 헌팅턴병 및 SMA에 대한 유전자 치료를 개발하기 위해 13억 달러 규모였습니다. 또한 Neurocrine Biosciences와의 두 파트너십은 모든 마일스톤을 달성할 경우 최대 55억 달러의 수익을 창출할 수 있습니다.

출처: Voyager

회사의 연구개발 파이프라인은 알츠하이머 질환에 가장 진전되어 있으며, ALS, 헌팅턴병, 파킨슨병, 프리드리히 운동실조증, SMA 및 프리온 질환에 대한 다른 연구 프로그램도 진행 중입니다.

출처: Voyager

전기 펄스 유전자 치료 실험에 아데노 관련 바이러스 벡터(AAV8)가 사용된 점을 고려하면, 향상된 효율성이 Voyager의 독점 AAV 균주에도 적용될 수 있을 것으로 예상됩니다.

하지만 대부분의 Voyager 잠재 치료제가 신경계를 표적으로 하기 때문에, 사용된 마이크로 전기 펄스의 안전성에 대한 추가 테스트가 필요합니다.

2. Bluebird Bio

CRISPR Therapeutics와 함께, Bluebird는 2023년 12월에 겸상 적혈구 질환에 대한 유전자 치료제 승인을 받았으며, 상업명은 Lyfgenia입니다. 동일한 치료제는 베타 지중체혈증에도 승인되었으며, 상업명은 Zynteglo입니다.

Lyfgenia는 CRISPR를 사용하지 않았습니다. 대신, 렌티바이러스 벡터(LVV)라는 바이러스 군을 활용해 유전자를 수정하는 전통적인 유전자 치료 방식을 택했습니다.

여기서 SDC 환자의 혈액 줄기세포는 특수 헤모글로빈 HbAT87Q를 생산하도록 유전적으로 변형되며, 이는 일반 성인 헤모글로빈과 유사하게 기능하지만 유전자 치료를 통해 유도되어 환자에게 전달됩니다.

Lyfgenia 승인이 회사의 주가 상승으로 직접 연결되지는 않았습니다. 그러나 LVV를 이용해 3개의 승인된 유전자 치료제를 확보한 것은 바이러스를 활용한 유전자 치료 전문성을 보여줍니다.

전기 펄스로 효율을 40배 높이고 유전자 치료의 표적화를 개선하는 것이 LVV를 더 많은 적용 분야에 활용할 수 있는 열쇠일 수 있습니다. 회사는 현재 $3.1M 규모의 Lyfgenia 치료제로 수익을 창출하고 있으며, 2026년까지 지속 가능한 현금 흐름을 확보하고 있습니다. 따라서 위험을 감수하는 투자자는 회사의 운명과 주가가 상승하는 모습을 볼 수 있을 것입니다.