Intelligenza artificiale
La Modellazione Prospettica Indica un Futuro Brillante per la Scoperta di Farmaci Basata sull’IA
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Prevedere le Interazioni Chimiche
La scoperta di farmaci può partire da composti naturali, screening sperimentali o dalla ricerca di molecole capaci di legarsi a una proteina bersaglio. Una molecola che si lega a un bersaglio è detta ligando; il legame, da solo, non la rende un farmaco sicuro ed efficace.
Individuare ligandi utili richiede sperimentazione. I metodi computazionali possono aiutare a prevedere strutture e interazioni, ma non equivalgono a simulare completamente ogni proteina e ogni sua funzione.
L’apprendimento profondo può accelerare alcune previsioni. I risultati rimangono stime da verificare e non semplici risposte corrette ottenute evitando ogni calcolo fisico.
Un esempio è AlphaFold, sviluppato da Google DeepMind, parte di Alphabet (GOOG ). AlphaFold 3 fu presentato nel maggio 2024. Lo studio qui discusso riguarda invece l’uso di strutture previste da AlphaFold 2 per cercare nuovi ligandi. Codice, pesi e servizi delle diverse versioni hanno condizioni di accesso e licenza differenti.
Come Funziona AlphaFold?
AlphaFold apprende da informazioni sulle sequenze e da strutture proteiche sperimentali. Produce previsioni della struttura tridimensionale, accompagnate da indicatori di affidabilità.
La struttura contribuisce alla funzione di una proteina insieme alla sua dinamica, all’ambiente e alle interazioni. Conoscere la sequenza non basta sempre a descrivere questi aspetti.
Fonte: News Medical
Cristallografia a raggi X, risonanza magnetica nucleare e microscopia crioelettronica sono importanti metodi sperimentali. Presentano limiti e requisiti diversi, e le previsioni computazionali non li sostituiscono in ogni situazione.
Le interazioni con piccole molecole aggiungono complessità. Affinità, selettività, distribuzione nell’organismo e tossicità devono essere valutate separatamente.
Il numero di proteine e delle loro varianti dipende dalla definizione e dal database. Non è corretto presentare 300.000 proteine umane e 300 milioni sulla Terra come conteggi fissi e direttamente confrontabili.
Verifica di AlphaFold 2 nella scoperta di ligandi
I ricercatori hanno esaminato queste possibilità nello studio “Le strutture di AlphaFold2 guidano la scoperta prospettica di ligandi”.
Il lavoro ha coinvolto ricercatori di più università e organizzazioni, tra cui University of California, University of North Carolina, Stanford, Harvard Medical School e Chemspace.
Sono stati studiati i recettori sigma-2 e 5-HT2A, confrontando strutture previste e sperimentali. Il test non va descritto come una deduzione completamente priva di dati precedenti: previsione strutturale e docking utilizzano conoscenze e metodi già sviluppati.
Studio Retrospettivo
I ricercatori hanno prima eseguito il docking di ligandi noti sulle strutture previste da AlphaFold 2. AlphaFold 2 fornisce la struttura; non è il programma che, da solo, calcola tutte le interazioni con i ligandi.
In queste verifiche retrospettive le strutture sperimentali potevano dare risultati migliori. Questo non determina necessariamente la capacità di trovare nuovi composti con strutture chimiche diverse.
La fase successiva ha quindi cercato nuovi ligandi da verificare sperimentalmente.
Studio Prospettico
Le campagne di docking hanno esaminato circa 490 milioni di molecole per sigma-2 e oltre 1,6 miliardi per 5-HT2A, non 1,6 milioni. Sono stati poi selezionati piccoli sottoinsiemi per sintesi e test.
Il processo ha prioritizzato potenziali ligandi; non ha dimostrato che fossero farmaci pronti per l’uso.
I composti selezionati sono stati valutati con esperimenti di laboratorio.
Per sigma-2, 64 dei 119 composti selezionati dalla campagna AlphaFold2 soddisfacevano il criterio di attività, circa il 54%. Il confronto con la struttura cristallina dava il 51%, senza differenza statisticamente significativa tra i due tassi.
Questi risultati riguardano composti selezionati e specifici saggi. Non rappresentano la probabilità che una molecola scelta casualmente diventi un farmaco approvato.
Lo screening virtuale può ridurre il numero di composti da sintetizzare e testare. La riduzione dei costi complessivi di sviluppo dipende però dai risultati successivi, compresi studi preclinici e clinici.
Anche il riposizionamento di un farmaco già approvato richiede prove per la nuova indicazione. Una storia di utilizzo precedente non elimina i controlli di sicurezza, dose ed efficacia.
I risultati prospettici mostrano che strutture previste possono essere utili per scoprire ligandi. Un legame misurato al recettore non va descritto automaticamente come attivazione terapeutica o successo clinico.
La conclusione riguarda l’utilità di un metodo di ricerca, non la validazione di ogni previsione dell’IA.
L’Ingresso dell’IA nella Sanità
Scoperta di Farmaci
La scoperta di farmaci è un possibile campo di applicazione dell’IA. I costi di sviluppo variano molto e le stime possono raggiungere miliardi di dollari quando includono programmi falliti e costo del capitale.
AlphaFold è uno degli strumenti disponibili. L’IA può anche supportare valutazioni di sicurezza e processi produttivi, senza sostituire gli esperimenti richiesti. Alcuni strumenti sono resi disponibili con licenze aperte, come discusso in “Editing genetico assistito dall’IA con OpenCRISPR-1”.
La ricerca può riguardare anche bersagli microbici e nuove classi di antibiotici, come nell’articolo “MRSA negli ambienti sanitari: l’IA può aiutare a contrastarlo?”.
Diagnosi AI e Gestione del Paziente
L’IA può supportare l’analisi delle immagini mediche. Risultati elevati in uno studio sulla diagnosi di infezioni dell’orecchio non dimostrano una superiorità universale sui medici. Ne parliamo in “L’IA come possibile strumento di supporto alla diagnosi medica”.
Modelli di ricerca possono anche studiare la selezione dei pazienti per l’acido tranexamico (TXA) dopo un trauma. Le decisioni cliniche dipendono da protocolli validati, come discusso in “Apprendimento automatico e aggiornamento dei protocolli di emergenza”.
I grandi modelli linguistici possono supportare alcune attività informative e cliniche, ma accuratezza, supervisione e validazione restano essenziali. Non vanno presentati come sostituti autonomi già affidabili del medico.
Gestione dei Dati AI
I dati sanitari comprendono cartelle cliniche, immagini, esami e note dei professionisti.
A questi possono aggiungersi informazioni sullo stile di vita, misure da dispositivi indossabili e dati genomici. Qualità, consenso e protezione dei dati sono determinanti.
L’IA può assistere la documentazione clinica e l’integrazione di fonti diverse. I professionisti devono controllare la correttezza delle informazioni prodotte.
Combinare dati può aiutare la ricerca e l’assistenza, ma correlazioni e previsioni richiedono validazione prima di orientare decisioni cliniche.
Su scala di popolazione, questi strumenti possono suggerire relazioni tra malattie, esposizioni e comportamenti. Una correlazione osservata non dimostra automaticamente un nesso causale.
Robotica
La chirurgia robot-assistita è utilizzata in diversi ambiti. Precisione, benefici clinici e costi dipendono dal sistema, dalla procedura e dall’esperienza dell’équipe.
Fonte: Grand View Research
Il controllo chirurgico a distanza è tecnicamente possibile in determinate condizioni, ma richiede infrastrutture, gestione della latenza e presidi clinici adeguati. Per le aziende del settore si veda “Cinque azioni legate alla chirurgia robotica”.
Impianti Avanzati
Un altro settore comprende protesi, dispositivi impiantabili e interfacce uomo-macchina. Sono tecnologie differenti, con indicazioni e livelli di maturità distinti.
Gli esoscheletri vengono studiati o utilizzati per alcune necessità di assistenza e riabilitazione, come descritto in “Indipendenza e mobilità attraverso la robotica: esoscheletri e malattia di Parkinson”.
Le interfacce cervello-computer, come quelle sviluppate da Neuralink, mirano a trasformare segnali neurali in comandi. Gli impianti cerebrali sperimentali non equivalgono a una capacità illimitata di leggere il pensiero.
Impianti, esoscheletri e protesi sono alcuni degli argomenti discussi in “Nuove tecnologie per il corpo umano: anthrobot, transistor organici e impianti cerebrali”.
Aziende di Scoperta di Farmaci con IA
(Le aziende in questa lista utilizzeranno strumenti IA, come hardware NVIDIA (NVDA ). Tuttavia, ci concentriamo qui esclusivamente su aziende di scoperta di farmaci e non sull’IA in generale o su aziende tecnologiche come Google.)
1. Schrödinger, Inc.
SDGR Grafico dei prezzi
Schrödinger sviluppa modelli basati sulla fisica e strumenti computazionali per ottimizzare proprietà molecolari come potenza, solubilità, stabilità e sintesi.
Combina apprendimento automatico e modelli fisici. Schrödinger (SDGR ) può così esaminare grandi librerie e selezionare candidati, ma un esempio di riduzione da un miliardo a otto molecole non è una prestazione garantita per ogni programma né prova di efficacia clinica.
Fonte: Schrodinger
Nel 2020 Schrödinger e Bayer annunciarono una collaborazione tecnologica quinquennale, con circa 10 milioni di euro previsti per Schrödinger. L’accordo riguardava lo sviluppo congiunto di strumenti di progettazione de novo e modelli predittivi.
Un’altra collaborazione fu annunciata con Lilly nel 2022, con un pagamento iniziale e fino a 425 milioni di dollari in pagamenti condizionati al raggiungimento di obiettivi, oltre a royalties.
Le collaborazioni hanno incluso Takeda, Sanofi (SNW.DE ) (SNY ), Bristol Myers Squibb e altre aziende. I progetti e le condizioni cambiano nel tempo.
L’azienda sviluppa sia programmi propri sia collaborazioni. Il numero di candidati e la fase clinica del portafoglio proprietario devono essere riferiti alla data dei relativi documenti, anziché presentare conteggi storici come dati attuali.
Fonte: Schrodinger
Schrödinger genera ricavi, ma i costi di ricerca e sviluppo possono comportare perdite. La liquidità disponibile e la durata finanziaria stimata non eliminano il rischio di fabbisogni futuri o diluizione.
La piattaforma ha applicazioni anche nella scienza dei materiali, tra cui sostanze chimiche, batterie e polimeri. Le opportunità commerciali devono essere valutate separatamente.
Fonte: Schrodinger
Nuove collaborazioni possono indicare interesse industriale, ma non dimostrano da sole il successo clinico o commerciale. Sono importanti anche dati sperimentali, termini economici e avanzamento dei programmi.
2. Exscientia
Exscientia ha utilizzato l’IA per sviluppare terapie di precisione, con software e automazione in più fasi della scoperta. Nel novembre 2024 è diventata una controllata interamente posseduta da Recursion, quindi la descrizione come azienda indipendente va collocata nel tempo.
Fonte: Exscientia
La piattaforma Precision Design AI progettava molecole per bersagli individuati tramite Precision Target AI. Le molecole richiedono comunque sintesi, test e sviluppo successivo.
Riduzioni del 70% dei tempi o dell’80% dei costi erano affermazioni aziendali relative a determinate comparazioni, non risultati universali né riduzioni dimostrate dell’intero sviluppo clinico.
Una parte dell’approccio riguarda l’automazione, con “sistemi robotici nelle fasi sperimentali”.
I conteggi storici di candidati clinici e i miliardi di potenziali pagamenti per obiettivi non sono ricavi garantiti. Lo stato dei programmi deve essere verificato nei documenti della rispettiva data.
Fonte: Exscientia
Il quadro finanziario di Exscientia va distinto prima e dopo la combinazione con Recursion. Stime storiche di liquidità per diversi anni non descrivono automaticamente la situazione corrente.
Le collaborazioni con aziende farmaceutiche indicano interesse nella piattaforma, ma non garantiscono efficacia o approvazione dei farmaci. Il riferimento originale a “BMI” appare errato e non va utilizzato per attribuire una partnership non verificata.
