Viimeisin lähestymistapa “superbakteereja” vastaan – Synteettiset antibiootit ja antibakteeriset polymerit

Antibioottiresistenssin uhka

Äskettäin julkaistussa artikkelissa käsittelimme sitä, miten antibioottiresistenssi muodostaa kasvavan uhan kansanterveydelle.

“Antimikrobinen resistenssi (AMR) on aiheuttanut suoraan 1,27 miljoonaa kuolemaa vuonna 2019, joista yksi viidestä uhri oli alle 5-vuotias lapsi. Ja 4,95 miljoonaa ihmistä, jotka kuolivat vuonna 2019, kärsivät lääkeainevastaisista infektioista, kuten alempien hengitysteiden, verenkierron ja vatsan sisäisten infektioiden.”

Artikkelissa tarkastelimme, miten tekoäly voi auttaa löytämään uusia antibioottiluokkia bakteeriresistenssin voittamiseksi. Käsittelimme myös virusten eli bakteriofagien käyttöä artikkelissa ”Elävien antibioottien luominen: BiomX vastaan Armata (PHGE )”.

Nykykehityksellä antibioottiresistenssin aiheuttamat kuolemat voivat nousta vuoteen 2050 mennessä kymmeneen miljoonaan vuodessa. Yksi syy on se, että viimeinen markkinoille päätynyt uusi antibioottiluokka löydettiin vuonna 1987. Bakteeri-infektioita voidaan kuitenkin ehkä pysäyttää myös muilla tavoilla, kuten synteettisen biologian ja synteettisten polymeerien avulla.

Synteettiset proteiinit

Uusi antibiootti?

Biologisen tutkimuksen uusi ala luo tai muokkaa proteiineja aminohapoilla, joita elävät solut eivät tavallisesti käytä. Proteiineja voidaan teoriassa rakentaa sadoista erilaisista aminohapoista. Se, että eliöt käyttävät vain 20:tä aminohappoa, on darvinistisen evoluution erityispiirre.

Tätä menetelmää voidaan käyttää muokkaamaan yhdisteitä, joilla on mielenkiintoisia ominaisuuksia, ja tehdä niistä paljon voimakkaampia.

Tämä on se, mitä Dr Ishwar Singh on tehnyt mahdollisen uuden antibiootin kanssa, joka löydettiin maaperäbakteereista. Se tuottaa molekyylin nimeltä teixobactin, jonka on osoitettu tappavan Staphylococcus aureus, mukaan lukien antibioottiresistentti MRSA.

Lähde: Science Direct

Resistenssin syntymisen estäminen

Teixobactin saattaa olla vähemmän altis resistenssin kehittymiselle, koska sen vaikutusmekanismi kohdistuu bakteerin solukalvon lipideihin eikä sopeutuvampiin proteiineihin. Kuitenkin huolia on, että teixobactinin laajamittainen kliininen käyttö voisi aiheuttaa resistenssiä.

Tämän riskin vähentämiseksi antibiootti voidaan tehdä paljon voimakkaammaksi, mikä vähentää bakteerien määrää, jotka pystyvät selviytymään siitä, ja siten sopeutumaan siihen. Dr Singhin tiimi on havainnut, että he voivat vaihtaa osan teixobactinin proteiinirakenteen rakennuspalikoista halvempiin ja kaupallisesti saatavilla oleviin proteiinittomiin aminohappoihin.

Tämä lisäsi myös antibakteerista potentiaalia 16–32-kertaisesti.

Tällaiset vaikuttavat tulokset voisivat avata kokonaan uuden tutkimusalueen antibioottikehityksessä:

• Aikaisemmin riittämättömästi aktiivisia yhdisteitä voitaisiin uudelleensuunnitella luomaan kokonaan uuden antibioottiluokan.
• Laajalle levinneestä resistenssistä kärsiviä antibiootteja voitaisiin muokata ohittamaan resistenssimekanismit.
• Uusia molekyylejä voitaisiin luoda alusta alkaen käyttäen synteettisiä proteiinisuunnitelmia, mahdollisesti tekoälyn avulla suunnittelemaan ja seulomaan antibakteerista aktiivisuutta.

Synteettiset polymerit

Yleiset bakteerien tappajat

On olemassa kemiallisia vaikutuksia, joihin bakteerit eivät kehitä merkittävää resistenssiä. Esimerkiksi puhdas alkoholi pystyy desinfioimaan pintoja yhtä hyvin tänä päivänä kuin vuosisatoja sitten. Tämä johtuu siitä, että antibakteerinen vaikutus liittyy perusfysiikan ilmiöihin. Alkoholissa etanolin kyky tuhota proteiinien kolmiulotteinen rakenne vahingoittaa kaikkia elämänmuotoja.

Ongelma näiden mekanismien käyttämisessä antibiooteissa on, että niiden yleisluontoisuus tekee niistä myös erittäin myrkyllisiä ihmissoluja kohtaan. Tämä tarkoittaa, että ne eivät yleensä ole käyttökelpoisia potilaan kehon sisällä infektion yhteydessä.

Selektiiviset synteettiset polymerit

Yksi yleinen kemiallinen ilmiö, joka on myrkyllinen bakteerisoluja kohtaan, on solukalvojen häiriintyminen. Tämä voidaan saavuttaa kationisilla polymeereilla, jotka tuhoavat bakteerisolun sisä- ja ulkopuolisen kemiallisen gradientin.

Ongelma näiden molekyylien avulla kehitettävissä antibiooteissa on, että ne ovat myrkyllisiä nisäkässoluille (eli ihmisille).

Tohtori Quentin Michaudelin johtama Texas A&M -ryhmä uskoo löytäneensä ratkaisun. Ryhmä havaitsi, että polymeeriä voidaan muokata haitalliseksi bakteereille mutta vaarattomaksi tai ainakin paljon vähemmän haitalliseksi nisäkässoluille.

“Kationisten ryhmien sijoittaminen polymerin arkkitehtuurin ytimeen sen sijaan, että ne olisivat lisättyinä sivuketjuina, saattaa parantaa sekä niiden bioaktiivisuutta että selektiivisyyttä bakteerisoluja kohtaan verrattuna nisäkässoluihin.” – PNAS

Luonnollisesti kemiallisempi kuin biologinen, tätä prosessia voitaisiin laajentaa moniin muihin samankaltaisia ominaisuuksia omaaviin polymeereihin. Pitkällä aikavälillä tämä saattaa olla yksi lupaavimmista keinoista kehittää antibakteerinen/antibioottituote, joka ei aiheuttaisi resistenssiä pitkällä aikavälillä.

Yritykset, jotka hyötyvät näistä löydöksistä

Teixobactin on lisensoitu yritykselle Novobiotic. Kuitenkin tämä on yksityinen yritys, joten se ei ole suurimman osan sijoittajista saavutettavissa.

Synteettisiä polymeereja todennäköisesti valmistaa parhaiten teollisuuden jättiläiset, joilla on kokemusta monimutkaisesta polymerituotannosta, kuten BASF (BASFY) tai Dow (DOW). Tietenkin tämä voi riippua tulevista patenteista ja lisensoinnista yliopistoilta ja tutkijoilta, jotka löysivät tuotteen. Joka tapauksessa pitkällä aikavälillä tällaiset antibiootit vanhenevat patentoista ja muuttuvat kemialliseksi hyödykkeeksi, mikä hyödyttää kemianteollisuuden jättiläisiä tai geneeristen lääkkeiden valmistajia, kuten Sandoz Group AG (SDZNY)

Jos tekoäly osoittautuu hyödylliseksi varhaisessa toksisuuden tarkistamisessa tai uusien yhdisteiden löytämisessä näiden synteettisen biologian löytöjen ideoiden pohjalta, aiemmin esittelemämme yritykset, kuten Schrödinger, Inc. (SDGR) (SDGR ), Exscientia (EXAI), ja Recursion Pharmaceuticals (RXRX )  (RXRX), Inc todennäköisesti pystyvät myös osallistumaan.