Viimeisin lähestymistapa “superbakteereja” vastaan – Synteettiset antibiootit ja antibakteeriset polymerit

Antibioottiresistenssin uhka

In a recently published article, we discussed how resistance to antibiotics is a growing threat to public health.

“Antimikrobinen resistenssi (AMR) on aiheuttanut suoraan 1,27 miljoonaa kuolemaa vuonna 2019, joista yksi viidestä uhri oli alle 5-vuotias lapsi. Ja 4,95 miljoonaa ihmistä, jotka kuolivat vuonna 2019, kärsivät lääkeainevastaisista infektioista, kuten alempien hengitysteiden, verenkierron ja vatsan sisäisten infektioiden.”

In that article, we saw how AI could help find new classes of antibiotics to beat bacteria resistance. We also discuss how viruses (bacteriophages) could be used in our article “Elävien antibioottien luominen: BiomX vs Armata”.
As it stands, though, by 2050 the deaths from antibiotic resistance could amount to 10 million per year. This is partly due to the fact that the latest discovery of a new antibiotic class that reached the market was back in 1987.  But there are other possible ways we could manage to stop bacterial infections, including synthetic biology, and synthetic polymers.

Synteettiset proteiinit

Uusi antibiootti?

An emergent field in biological research is creating and/or modifying proteins with amino acids that are not normally used in living cells. The central idea is that proteins can theoretically be built with hundreds of different amino acids.  The fact that only 20 amino acids are used by living organisms is just a quirk of Darwinian evolution.

Tätä menetelmää voidaan käyttää muokkaamaan yhdisteitä, joilla on mielenkiintoisia ominaisuuksia, ja tehdä niistä paljon voimakkaampia.

Tämä on se, mitä Dr Ishwar Singh on tehnyt mahdollisen uuden antibiootin kanssa, joka löydettiin maaperäbakteereista. Se tuottaa molekyylin nimeltä teixobactin, jonka on osoitettu tappavan Staphylococcus aureus, mukaan lukien antibioottiresistentti MRSA.

Lähde: Science Direct

Resistenssin syntymisen estäminen

Teixobactin saattaa olla vähemmän altis resistenssin kehittymiselle, koska sen vaikutusmekanismi kohdistuu bakteerin solukalvon lipideihin eikä sopeutuvampiin proteiineihin. Kuitenkin huolia on, että teixobactinin laajamittainen kliininen käyttö voisi aiheuttaa resistenssiä.

Tämän riskin vähentämiseksi antibiootti voidaan tehdä paljon voimakkaammaksi, mikä vähentää bakteerien määrää, jotka pystyvät selviytymään siitä, ja siten sopeutumaan siihen. Dr Singhin tiimi on havainnut, että he voivat vaihtaa osan teixobactinin proteiinirakenteen rakennuspalikoista halvempiin ja kaupallisesti saatavilla oleviin proteiinittomiin aminohappoihin.

Tämä lisäsi myös antibakteerista potentiaalia 16–32-kertaisesti.

Tällaiset vaikuttavat tulokset voisivat avata kokonaan uuden tutkimusalueen antibioottikehityksessä:

• Aikaisemmin riittämättömästi aktiivisia yhdisteitä voitaisiin uudelleensuunnitella luomaan kokonaan uuden antibioottiluokan.
• Laajalle levinneestä resistenssistä kärsiviä antibiootteja voitaisiin muokata ohittamaan resistenssimekanismit.
• Uusia molekyylejä voitaisiin luoda alusta alkaen käyttäen synteettisiä proteiinisuunnitelmia, mahdollisesti tekoälyn avulla suunnittelemaan ja seulomaan antibakteerista aktiivisuutta.

Synteettiset polymerit

Yleiset bakteerien tappajat

On olemassa kemiallisia vaikutuksia, joihin bakteerit eivät kehitä merkittävää resistenssiä. Esimerkiksi puhdas alkoholi pystyy desinfioimaan pintoja yhtä hyvin tänä päivänä kuin vuosisatoja sitten. Tämä johtuu siitä, että antibakteerinen vaikutus liittyy perusfysiikan ilmiöihin. Alkoholissa etanolin kyky tuhota proteiinien kolmiulotteinen rakenne vahingoittaa kaikkia elämänmuotoja.
Ongelma näiden mekanismien käyttämisessä antibiooteissa on, että niiden yleisluontoisuus tekee niistä myös erittäin myrkyllisiä ihmissoluja kohtaan. Tämä tarkoittaa, että ne eivät yleensä ole käyttökelpoisia potilaan kehon sisällä infektion yhteydessä.

Selektiiviset synteettiset polymerit

Yksi yleinen kemiallinen ilmiö, joka on myrkyllinen bakteerisoluja kohtaan, on solukalvojen häiriintyminen. Tämä voidaan saavuttaa kationisilla polymeereilla, jotka tuhoavat bakteerisolun sisä- ja ulkopuolisen kemiallisen gradientin.

Ongelma näiden molekyylien avulla kehitettävissä antibiooteissa on, että ne ovat myrkyllisiä nisäkässoluille (eli ihmisille).

A Texas A&M Team led by Dr. Quentin Michaudel thinks they have found a way to solve the problem. They discovered that you could modify the polymer to be harmful to bacteria but not (or at least much less) to mammalian cells.

“Kationisten ryhmien sijoittaminen polymerin arkkitehtuurin ytimeen sen sijaan, että ne olisivat lisättyinä sivuketjuina, saattaa parantaa sekä niiden bioaktiivisuutta että selektiivisyyttä bakteerisoluja kohtaan verrattuna nisäkässoluihin.” – PNAS

Luonnollisesti kemiallisempi kuin biologinen, tätä prosessia voitaisiin laajentaa moniin muihin samankaltaisia ominaisuuksia omaaviin polymeereihin. Pitkällä aikavälillä tämä saattaa olla yksi lupaavimmista keinoista kehittää antibakteerinen/antibioottituote, joka ei aiheuttaisi resistenssiä pitkällä aikavälillä.

Yritykset, jotka hyötyvät näistä löydöksistä

Teixobactin on lisensoitu yritykselle Novobiotic. Kuitenkin tämä on yksityinen yritys, joten se ei ole suurimman osan sijoittajista saavutettavissa.

Synteettisiä polymeereja todennäköisesti valmistaa parhaiten teollisuuden jättiläiset, joilla on kokemusta monimutkaisesta polymerituotannosta, kuten BASF (BASFY) tai Dow (DOW). Tietenkin tämä voi riippua tulevista patenteista ja lisensoinnista yliopistoilta ja tutkijoilta, jotka löysivät tuotteen. Joka tapauksessa pitkällä aikavälillä tällaiset antibiootit vanhenevat patentoista ja muuttuvat kemialliseksi hyödykkeeksi, mikä hyödyttää kemianteollisuuden jättiläisiä tai geneeristen lääkkeiden valmistajia, kuten Sandoz Group AG (SDZNY)

Jos tekoäly osoittautuu hyödylliseksi varhaisessa toksisuuden tarkistamisessa tai uusien yhdisteiden löytämisessä näiden synteettisen biologian löytöjen ideoiden pohjalta, aiemmin esittelemämme yritykset, kuten Schrödinger, Inc. (SDGR), Exscientia (EXAI), ja Recursion Pharmaceuticals (RXRX), Inc todennäköisesti pystyvät myös osallistumaan.