Seuraavan sukupolven opioidit vs. Merisienet – Kipulääkkeiden tulevaisuuden uudelleenkuvittelu

Opioidit – Jatkuva kriisi

In the last 20 years, the number of deaths by drug overdose, including opioids, in the USA went from below 20,000/year to more than 100,000. While this has mostly affected men, women’s overdoses are rising as well.

Lähde: NIDA

Tämä viidenkertainen kasvu johtuu pitkälti opioidien lisääntyneestä väärinkäytöstä, joka usein alkaa laillisista lääkärin määräämistä resepteistä kipuun. Vuonna 2022 opioidit olivat mukana 81 806 yliannostumiskuolemassa, yhteensä 107 941:stä, eli noin 4/5 kokonaismäärästä. Tämä sisälsi myös 14 716 kuolemaa laillisista opioideista.

Syynä siihen, että opioidit liittyvät niin vahvasti yliannostumiskuolemiin ja huumeiden väärinkäyttöön yleisesti, on niiden äärimmäinen riippuvuuspotentiaali. Viktoriaanisen Englannin oopiumikahviloista nykypäivän opioidikriisiin, lääke on aiheuttanut lukuisia yhteiskunnallisia ongelmia.

Ja tilanne paheni viimeisen vuosikymmenen aikana, kun kemiallisesti muokatut opioidit, kuten heroineja ja fentanylia, tulivat esiin; ne ovat paljon riippuvuutta aiheuttavampia kuin vanhemmat oopiumi- ja morfiinilääkkeet. Fentanyli ja sen variantit ovat erityisen vaarallisia. Vaikka 200 milligramman annos heroinia on tappava, pelkät kaksi milligrammaa fentanylia voivat tappaa.

Lähde: Wex Pharma

Mutta samalla opioidit, lääkeryhmä, johon kuuluu morfiini, ovat ihmiskunnan parhaimpia kipulääkkeitä ja elintärkeitä välineitä nykyaikaisissa lääketieteellisissä hoidoissa. Ja jos olemme rehellisiä, opioidit ovat aina olleet suuri liiketoiminta, alkaen kahdet oopiumisodat, jotka pakottivat lääkkeen Kiinaan 19^s vuosisata äskettäin Yhdysvaltain korkeimman oikeuden hylkäämä 6 miljardin dollarin sovinto opioidien myyjälle Purdue Pharma ja siihen liittyvälle Sackler-perheelle.

Osa ratkaisusta on parempi opioidien hallinta, vältellen tarpeettomia reseptejä ja auttaen potilaita voittamaan riippuvuuden opioidien määräytymisen jälkeen. Mutta ehkä kestävämpi ratkaisu olisi löytää vaihtoehtoisia kipulääkkeitä, jotka eivät sisällä yhtä suurta riippuvuusriskiä.

Seuraavan sukupolven opioidit

Kaikki opioidit toimivat sitoutumalla hermosolujen reseptoreihin, jotka vähentävät kipusignaalia. Mutta sama biokemiallinen vaikutus liittyy myös riippuvuuden syntymiseen. Tämä tuo mukanaan vieroitusoireita, kuten lihaskipua, pahoinvointia ja oksentelua.

Pahimmillaan opioidit voivat hidastaa ja pinnallistaa hengitystä, mikä on sivuvaikutus, joka voi olla kuolettava yliannostustapauksissa.

Siksi tutkijat ovat tarkastelleet opioidimolekyylien “hienosäätöä” sitoutumaan hermosolureseptoreihin eri tavalla, toivoen haittavaikutusten vähentämistä samalla kun kipulääketeho säilyy.

Molekyyli nimeltä C6 guano osoitti lupaavan profiilin, hyvän kipua lievittävän potentiaalin ja paljon helpomman vieroituksen sekä hengityksen muutoksen kuin perinteisillä opioideilla. Kuitenkin lääke ei pystynyt ylittämään veri-aivoesteitä, mikä teki siitä hyödyttömän todellisten potilaiden hoidossa.

Fentanyliperäinen lääke opioidikriisin ratkaisemiseksi?

St. Louisin yliopiston, Washington Universityn, Stanfordin ja Floridan yliopiston tutkijat saattavat olla löytäneet ratkaisun, jonka he ovat julkaisseet otsikolla “Signaalin modulointi ligandin vesiyhteyksien välityksellä natriumsivustolla μOR:ssä“.

Jokseenkin ironista, että testaamalla 10 eri molekyyliä tutkijat löysivät RO76:n, fentanyliperäisen molekyylin, joka toimi samankaltaisesti kuin C6 Guano, mutta pystyi saavuttamaan hermosolut ylittämällä veri-aivoesteen.

Koska RO76 sitoo molekyylejä aktivoidun reseptorin läheisyydessä, se toimii eri tavalla kuin muut opioidit.

Lähde: ACS

Tuloksena syntynyt vuorovaikutus hermostossa, kun sitä testattiin hiirillä, tuotti saman kipua tukahduttavan vaikutuksen kuin morfiini, mutta hengityksen hidastuminen oli merkittävästi vähäisempää, mikä tekee lääkkeestä luontaisesti turvallisemman. Vieroitusoireet olivat myös vähentyneet.

Viimeinen etu on, että lääke voidaan myös antaa suun kautta, vain hieman heikommin kipua lievittävällä vaikutuksella, mikä avaa mahdollisuuden suun kautta annettavaan lääkkeeseen ihmisille tämän molekyylin avulla, ja voi olla keskeinen tekijä sen korvaamisessa nykyisissä opioideissa.

Vaikka se ei ole vielä täydellinen, tällainen parannus nykyisiin opioideihin verrattuna voi olla hyvä askel eteenpäin vähentäen riippuvuuteen ajautuvien potilaiden määrää sekä vähentäen käyttäjän, laillisen tai laittoman, yliannostumiskuoleman riskiä.

Sieniperäiset kipulääkkeet

Neula heinäsuovassa

Opioidit ovat olleet johtava kipulääke vakavan kivun hoidossa sen jälkeen, kun ne tulivat moderniin farmakooppiaan morfiinin muodossa, joka on peräisin oopiumia sisältävästä unikkokasvista. Tämä luonnollinen alkuperä tarkoittaa, että ehkä jossain luonnossa on yhtä voimakas kipulääke, jossa on vähemmän sivuvaikutuksia. Tämä on se, mitä saksalaiset tutkijat Johannes Gutenberg -yliopistosta, Heidelbergin yliopistollisesta sairaalasta ja Würzburgin yliopistosta ehdottavat.

Tutkijat aloittivat 40 000 luonnollisen kemialliset yhdisteet sisältävällä tietokannalla. He alkoivat tarkistaa, miten kukin sitoutuisi kipulääkereseptoriin hermosoluilla, joita opioidilääkkeet käyttävät.

He suorittivat myös likimääräisiä laskelmia tunnetusta kemiallisesta profiilista tarkistaakseen, olisiko molekyylit sopivia lääkkeiksi, esimerkiksi vesiliukoisuudessa. Tätä varten he käyttivät MOGON-supertietokonetta Johannes Gutenberg -yliopistossa.

Lopulta he kavensivat valikoiman 100 ehdokaslääkkeeseen, joihin he tekivät lisää testejä. Tämä johti heidät kymmenen parhaan ehdokaslääkkeen joukkoon, ja ne kävivät biokemiallisessa analyysissä:

• Ensimmäinen tarkistus oli toksisuuden arviointi altistamalla ihmisen munuaisoluja sille.
• Seuraavaksi tarkistettiin, tapahtuuko tietokonesimulaation ennustama vahva sitoutuminen reseptoriin todellisissa olosuhteissa.
• Lopuksi tarkistettiin, että sitoutuminen todella käynnistää halutun kipua lievittävän vaikutuksen.

Lähde: Chemistry Europe

Tämän vaativan prosessin lopussa he löysivät yhden molekyylin, joka täyttää kaikki turvallisuuden, sitoutumisen ja kipulääketehosteen kriteerit: aniquinazolin B. Aine tuotetaan merisienestä Aspergillus nidulans, mikä selittää, miksi sitä ei olisi koskaan voitu löytää perinteisellä lähestymistavalla, jossa tutkittiin perinteisesti käytettyjä kasveja kuten oopiumunikkia.

Mielenkiintoisempaa on, että transkriptomikanalyysin (mikroarrayt, q‑PCR, Western blot) käyttö, eli mitkä geenit molekyyli aktivoituu, osoittaa, että vaikutusmekanismi eroaa opioideista.

Tämä selittää, miksi aniquinazolin B:llä on myös paljon vähemmän sivuvaikutuksia kuin opioideilla, tehden siitä erittäin hyvän ehdokkaan korvaamaan koko opioidiluokan.

 “Tutkimustemme tulokset osoittavat, että tällä aineella voi olla vaikutuksia, jotka ovat samankaltaisia opioidien kanssa. Samalla se aiheuttaa huomattavasti vähemmän ei‑toivottuja reaktioita.” – Roxana Damiescu – Johtava tutkija

Tämä löytö on hyvä esimerkki siitä, miten “multi‑ominen” analyysi tuottaa täysin uusia ratkaisuja aiemmin ratkaisemattomaan ongelmaan, mistä keskustelimme tarkemmin artikkelissamme “Multiomikat ovat seuraava askel bioteknologiassa”.

Yleiskatsaus

Opioidikriisi on käynnissä ja todellakin pahenee. Tämä tekee ratkaisuja, jotka menevät pelkän vahinkojen vähentämisen ohi, kiireellisiksi.

Todennäköinen vaihtoehto on löytää korvaava tuote nykyisten tuotteiden sijaan. Tämä voitaisiin toteuttaa muokkaamalla opioidimolekyyliä sivuvaikutusten vähentämiseksi tai löytämällä täysin erilainen lääkeryhmä luonnosta.

Sijoittaminen kipulääkkeisiin

Kipulääkkeet ovat $72,6 miljardia markkina, jonka odotetaan kasvavan $109,6 miljardiin vuoteen 2030 mennessä, tai 4,2 % CAGR.

Tämä on myös liiketoimintasektori, jota vaivaa riippuvuusongelma, mikä tarkoittaa, että mikä tahansa lääketieteellisesti parempi ratkaisu voisi kasvaa nopeasti ja viedä markkinaosuutta vakiintuneilta lääkkeiltä.

Voit sijoittaa kipulääkkeisiin liittyviin yrityksiin monien välittäjien kautta, ja voit löytää tällä verkkosivustolla suosituksemme parhaista välittäjistä USA:ssa, Kanadassa, Australiassa, Ison-Britannian, sekä monissa muissa maissa.

Jos et ole kiinnostunut valitsemaan tiettyjä lääkeyrityksiä, voit myös tarkastella ETF:iä, kuten iShares U.S. Pharmaceuticals ETF (IHE) tai VanEck Pharmaceutical ETF (PPH) hyödyntääksesi koko lääkealan kasvua.

Kipulääkkeiden yritykset

1. Vertex Pharmaceuticals Incorporated

Vertex on kystisen fibroosin hoidon johtaja, tappava geneettinen sairaus, ja sillä on neljä erilaista hoitoa, jotka kohdistuvat eri potilasprofiileihin. Potilaat, joita nykyinen hoito ei kata, voivat toivoa Vertexin lääkettä, joka on kliinisen tutkimuksen vaihe III:ssa, Vanzacaftor.

Se kehittää myös geeniterapiaa pysyvän parannuksen saavuttamiseksi kystiseen fibroosiin käyttäen mRNA-teknologiaa.

Lähde: Vertex

Vertex on myös äskettäin tehnyt historiaa ensimmäisen koskaan hyväksytyn geeniterapian kanssa, hoito sickle-solusairaukselle ja beeta‑thalassemialle, kehitetty yhteistyössä CRISPR Therapeuticsin kanssa.

Vertex on myös harvoista biotekniikkayrityksistä, joilla on edistynyt ohjelma kipukäsittelyssä. Sen VX‑548‑hoito akuuttiin kipuun on kehityksen viimeisessä vaiheessa ja saattaa olla uusi vaihtoehto opioideille ilman riippuvuusriskiä ja vähemmän sivuvaikutuksia.

Se tutkii myös pientä molekyyliä nimeltä VX‑993, joka on onnistuneesti läpäissyt kliinisen tutkimuksen vaiheen 1, ja siirtyy vaiheeseen 2 suun kautta otettavalle muodolleen, kun taas suonensisäisen muodon kliininen tutkimus (vaihe 1) alkaa vuonna 2024.

Lähde: Vertex

Vertexillä on pitkä historia mullistavien hoitojen löytämisestä ja kaupallistamisesta, alkaen kystisestä fibroosista ja jatkaen geeniterapian parissa.

On lähes varmaa, että se saavuttaa saman kipukäsittelyssä, sillä lääkekehitys on luonteeltaan epävarma toiminta.

Kuitenkin, kun yhdistetään varhaisen kliinisen tutkimuksen alustavat raportit ja yrityksen aikaisempi menestys, on kohtuullinen olettamus, että Vertex voi jatkaa kasvuaan R&D‑putkensa ansiosta, mukaan lukien muut harvinaissairaudet ja ei‑opioidiset kipukäsittelyt.

Lähde: Vertex

2. WEX Pharmaceuticals

WEX on Hongkongissa ja NYSE:ssä listattu lääkeyritys, jonka omistaa CK Life Sciences Int’l (0775.HK). Biotekniikkahaaran (WEX) lisäksi CK Life Science on myös aktiivinen ravintolisä‑ ja funktionaalisen ruoan liiketoiminnassa (lisäravinteet, funktionaalinen ruoka, reseptivapaa lääke) sekä maataloudessa (viinitarha, suola, maatalouskemikaalit).

Yhtiö keskittyy kehittämään ei‑opioidista kipulääkettä, tetrodoksinia, tuotemerkillä Halneuron®. Lääke toimii estämällä natriumioni‑kanavan NAv 1.7 hermosolun pinnalla, vähentäen kipusignaalia.

NAv 1.7 on hyvin tunnettu kipusignaalien suoraan vastuullisena, mukaan lukien tilanteet, joissa geneettiset mutaatiot aiheuttavat synnynnäistä kipuherkkyyden puutetta tai yliherkkyyttä kipuun. Tämä tekee siitä lupaavan selityksen tetrodoksinin kipulääkitysvaikutukselle.

Lähde: WEX

Halneuron on testattu henkilöillä, joilla on kohtalainen–vakava syöpäkipu sekä henkilöillä, joilla on kohtalainen–vakava kemoterapian aiheuttama neuropaatinen kipu.

Vaiheen III kliininen tutkimus syöpään liittyvästä kivusta ja vaiheen II kemoterapian aiheuttamasta neuropaatisesta kivusta on tähän mennessä osoittanut:

• Ei merkkejä riippuvuudesta.
• Ei euforiaa tai huumaantumisen tunnetta.
• Ei merkkejä toleranssin kehittymisestä toistuvassa käytössä.
• Ei vieroitusoireita.
• Hyvä turvallisuusprofiili ilman vakavia sivuvaikutuksia.
• Pitkäkestoinen kivunlievitys.

Lääke näyttää myös pystyvän auttamaan potilaita vähentämään opioidien käyttöä kipulääkityseffektinsä kautta, vähentäen tarvetta jatkuvalle opioidien käytölle.

Lähde: WEX

Ehkä vaikuttavampaa on, että jotkut potilaat kertoivat kipulääkivaikutuksen kestävän jopa 30 päivää hoidon jälkeen, kun taas useimmat kaupalliset kipulääkkeet vaativat päivittäistä annostusta.

Lähde: WEX

Tetrodoksini on paremmin tunnettu kuolokalan myrkkinä. Alhaisilla annoksilla se saattaa olla erinomainen kipulääke ilman opioidien riippuvuus‑ ja vieroitusriskiä.

Se on kuitenkin voimakas myrkky, joten liiallinen annos voi olla vaarallinen. Kuitenkin, koska se ei aiheuta “huumaa”, on epätodennäköistä, että sitä käytettäisiin rekreasioaineena. Siksi lääkärin valvoma käyttö riittää pitämään sen turvallisena, sillä on monia muita hyväksyttyjä ja yleisesti käytettyjä lääkkeitä, jotka voivat olla tappavia, jos niitä otetaan liiallisina määrinä.

Koska molekyyli voidaan myös tuottaa bakteereilla, sen mittakaavassa tuotanto ei pitäisi olla ongelma, ja se voi myös tulla suhteellisen alhaisella hinnalla.

Tämä tekee tetrodoksin toiseksi esimeksi vaihtoehdosta opioideille, jonka voi löytää tutkimalla luonnon maailmaa, toivoen löytävänsä ei‑riippuvuutta aiheuttavan vaihtoehdon.