Bioteknologia
BAG3:n manipulointi – Tutkimus valottaa voimaharjoittelun merkitystä sydämen terveydelle, avaruusmatkailulle ja muille alueille
Lisää Securities.io suosikkilähteisiisi Google-palvelussa
Sydämen terveyttä koskevien tavoitteiden saavuttaminen vaikuttaa usein monimutkaiselta prosessilta. Se edellyttää monien tekijöiden seuraamista, kuten verenpainetta, kolesterolia, diabetestaipumusta ja verensokeria. Lisäksi voi olla tarpeen arvioida ruokavaliota ja sen vaikutusta painoindeksiin.
Vaikka kaikista näistä asioista huolehtisi tarkasti, toivottuja sydänterveyden tavoitteita ei välttämättä saavuteta. Toisaalta kehon sisäiset muutokset voivat tuottaa hyviä tuloksia.
Terveystieteet kehittyvät jatkuvasti. Uusi koe osoittaa, että vaurioituneiden solun osien säädelty hajottaminen voi estää sydämen vajaatoimintaa ja hermoston sairauksia. Seuraavaksi tarkastelemme tätä Bonnin yliopiston tutkimusta.
Solun jätteen poistomekanismit: Voimaharjoittelu aktivoi näitä mekanismeja
Bonnin yliopiston tutkijaryhmän työ herätti suurta kiinnostusta, kun se julkaistiin uusimmassa numerossaCurrent Biology -lehdessä. Tulokset voivat johtaa uusiin hoitoihin sydämen vajaatoimintaan ja hermoston sairauksiin. Vaikka ajatus kuulostaa kauaskantoiselta, niistä voi olla hyötyä myös miehitetyillä avaruuslennoilla.
Tutkimuksen merkitys ja BAG3-proteiinin rooli
Rooli sydämen terveydessä
Tutkimuksen merkitys perustuu BAG3-proteiinin tehtävän tunnistamiseen: se auttaa poistamaan vaurioituneita osia lihaksista, hermoista ja voimakkaasti kuormittuvista elimistä, joiden solujen osat kuluvat jatkuvasti.
BAG3:n toteuttama poistoprosessi havainnollistaa kehon sisäisten toimintojen hienovaraisuutta. Tunnistettuaan vaurioituneet osat BAG3 huolehtii niiden sulkemisesta kalvorakenteen sisään. Näin syntyy autofagosomi, eräänlainen solujätteen roskapussi, jonka sisältö myöhemmin hajotetaan ja kierrätetään.
Tutkimuksen laajempi merkitys perustuu kuitenkin siihen, että siinä tunnistettiin tapa aktivoida BAG3 lihaksissa: voimaharjoittelu. Aktivointitavan tunteminen on ratkaisevaa, sillä BAG3 auttaa sitomaan vaurioituneita solun osia ja ympäröimään ne kalvolla. Näin käynnistyy aktiivinen poisto- eli puhdistusjärjestelmä, joka auttaa säilyttämään lihaskudoksen pitkällä aikavälillä.
Lähde: Rheinische Friedrich-Wilhelms-Universität Bonn
Bonnin yliopiston tutkimusta johtanut professori Jörg Höhfeld kuvasi BAG3:n toiminnan puutteen vakavuutta näin:
”BAG3-järjestelmän heikentyminen aiheuttaa lapsilla nopeasti etenevää lihasheikkoutta sekä sydämen vajaatoimintaa, joka on yksi teollistuneiden länsimaiden yleisimmistä kuolinsyistä.”
Rooli hermoston terveydessä
Sydänterveys on kuitenkin vain yksi tutkimuksen hyötyalueista. Lisäksi tutkimuksella on laajempia terveysvaikutuksia. BAG3-järjestelmään vaikuttavat mutaatiot voivat aiheuttaa Charcot–Marie–Toothin tautia. Nykyinen BAG3-tutkimus on myös parantanut ymmärrystä taudin syistä. Charcot–Marie–Toothin tauti aiheuttaa käsivarsien ja jalkojen hermosyiden kuolemaa. Tämän seurauksena ihminen voi menettää kykynsä liikuttaa käsiään tai jalkojaan. BAG3:n toimintaan perehtyneet tutkijat ovat nyt osoittaneet, että tietyissä taudin muodoissa BAG3:n ohjaamat poistoprosessit ovat virheellisesti säädeltyjä.
BAG3:n vaikutukset sydämeen ja hermostoon sopivat luontevasti terveydenhuollon yhteyteen, mutta yksi sen tutkimusalueista ulottuu avaruustieteeseen.
Rooli avaruustieteessä
BAG3:n merkitystä avaruudessa auttaa ymmärtämään professori Höhfeldin kysymys:
”BAG3 aktivoituu mekaanisen voiman vaikutuksesta. Mutta mitä tapahtuu, jos mekaanista ärsykettä ei ole? Näin on esimerkiksi painottomuudessa elävillä astronauteilla tai liikkumattomilla, hengityskoneessa olevilla tehohoitopotilailla.”
Mekaanisen kuormituksen puute on astronauteille huolenaihe. Lihaskatoa eli lihasmassan vähenemistä ja ohenemista syntyy osittain siksi, ettei BAG3 aktivoidu.
Siksi BAG3:ta aktivoivat lääkkeet voisivat olla ratkaisu tilanteissa, joissa astronautit kokevat lihaskatoa.
Tutkimuksen johtaja, professori Höhfeld, saa rahoitusta Saksan avaruusvirastolta, koska tutkimus on merkityksellinen miehitettyihin avaruuslennoihin. Tiimi on valmis suorittamaan kokeita Kansainvälisellä avaruusasemalla.
Muita löydöksiä BAG3-tutkimuksesta
Tutkimuksen vaikutukset ulottuvat useille aloille: sydänterveyteen, hermoston terveyteen ja avaruustieteeseen. Sillä on myös merkittäviä vaikutuksia urheiluvalmennukseen ja fysioterapiaan.
Urheiluun liittyvien vaikutusten vuoksi tutkimukseen osallistui liikuntafysiologeja Kölnin Saksan urheilukorkeakoulusta ja Hildesheimin yliopistosta. Professori Sebastian Gehlert kuvasi tutkimuksen merkitystä liikuntatieteelle selkeästi:
”Tiedämme nyt, millä voimaharjoittelun kuormitustasolla BAG3-järjestelmä aktivoituu. Voimme siten optimoida huippu-urheilijoiden harjoitusohjelmia ja auttaa fysioterapiapotilaita kasvattamaan lihaksia paremmin.”
Tutkimuksen saavutukset ovat siis huomattavia. Tutkijat eri puolilla maailmaa selvittävät uusia tapoja torjua sydämen vajaatoimintaa. BAG3:n tehtävän tunnistaminen ja ymmärtäminen täydentää merkittävästi näitä keinoja.
Maailman terveysjärjestön WHO:n virallisten tietojen mukaan sydän- ja verisuonitaudit ovat maailman yleisin kuolinsyy. Niiden tehokas torjuminen voi myös edistää ihmisten pitkäikäisyyttä. Tutkimus koskee lisäksi yhtä merkittävää sairausryhmää: neurologisia sairauksia.
Tietojen mukaan neurologiset sairaudet ovat nykyisin maailman johtava terveyshaittojen ja toimintakyvyn heikkenemisen syy, ja ne koskettavat jopa 3,4 miljardia ihmistä. Tutkimus auttaa osaltaan ratkaisemaan tätäkin laajaa ongelmaa. Lisäksi sillä on vaikutuksia kahteen yhä kilpaillumpaan alaan: avaruustieteeseen ja urheiluun.
Ihmisen pyrkimys valloittaa avaruus edellyttää entistä pidempiä miehitettyjä avaruuslentoja. Tutkimus osoittaa, miten niistä voidaan tehdä turvallisempia. Se edistää myös urheilijoiden terveyttä, joka on monille läheinen aihe.
Jos BAG3 on näin tärkeä, miksi läpimurto saavutettiin vasta nyt? Tiedeyhteisö on itse asiassa tutkinut BAG3:a pitkään. Julkisesti saatavilla on runsaasti tutkimustuloksia, ja aiheelle on omistettu myös BAG3-tutkimussäätiö.
Seuraavissa osioissa syvennymme tarkemmin tämän säätiön toimintaan ja muutamiin tärkeimpiin tutkimusprojekteihin, joita on toteutettu tällä alalla viime vuosina.
BAG3-tutkimussäätiö
Tutkimussäätiön ilmoitettu tehtävä on “tarjota apua ja tukea BAG3 P209L -mutaatioilla syntyneille lapsille.”
Säätiön mukaan maailmassa on tällä hetkellä noin 20 lasta, joilla on äärimmäisen harvinainen heterotsygoottinen BAG3 P209L c.626C>T -mutaatio. Se aiheuttaa harvinaisen vaikean hermo-lihassairauden, myofibrillaarisen myopatian tyypin 6 (MFM6).
Taudilla on tavallisesti tyypillinen etenemiskulku. Siihen kuuluu nopeasti etenevä lihasheikkous, johon liittyy sydänlihassairautta, monihermosairautta, nuoruusiässä ilmenevää hengitysvajausta, lihasheikkouteen liittyviä luuston epämuodostumia ja joillakin potilailla selkärangan jäykkyyttä.
Aluksi lapset väsyvät nopeasti ja heidän on vaikea kävellä akillesjänteiden kiristymisen vuoksi. Tauti pahenee yleensä voimakkaimmin toisella elinvuosikymmenellä. Liikunta- ja hengitystoimintojen nopea heikkeneminen voi johtaa sydämensiirron, hengityskonehoidon tai pyörätuolin tarpeeseen.
Säätiön tavoitteena on kehittää hoito, joka pysäyttäisi taudin etenemisen ja palauttaisi lihasten normaalin toiminnan.
BAG3:n genetiikka: merkittävä etenemissuunnitelma AHA:n lehdessä
Marraskuun 2023 numerossa Journal of American Heart Association -lehdessä esitettiin ehdotuksia täsmälääkkeistä, kun BAG3:een liittyvät sydämen vajaatoiminnan hoidot olivat siirtymässä laboratoriosta kliiniseen käyttöön. Keskeinen havainto ja suositus oli seuraava:
”Kyky tarjota täsmälääkkeitä riippuu suurelta osin siitä, kuinka perusteellisesti ymmärrämme yleisten ja harvinaisten geneettisten varianttien mahdolliset vaikutukset näihin kohdeproteiineihin.”
Artikkelin seuraavissa osissa käsiteltiin BAG3-geeniä sekä sen rakennetta ja tehtäviä sydänlihassoluissa eli sydänlihaskudoksen soluissa. Sydänlihassolut ovat keskeisiä sydämen rytmiselle supistumiselle ja veren pumppaamiselle verenkiertoon. BAG3-varianttien tautimekanismeja ja kliinisiä ilmentymiä käsitellessään julkaisu mainitsi laajentavan sydänlihassairauden, sydänlihastulehduksen, synnytyksen yhteydessä ilmenevän sydänlihassairauden, syövän synnyn ja syöpäkemoterapian.
BAG3:n rooli gynekologisissa syövissä
Toinen tutkimus julkaistiin Nature-lehdessä, ja se käsitteli BAG3:n roolia gynekologisissa syövissä. BAG3 kuvattiin BAG-perheen apukaperoniksi, monidomeeniseksi proteiiniksi, joka osallistuu useisiin soluprosesseihin. Erityisesti mainittiin sen tehtävät solukuoleman, autofagian ja solun tukirangan dynaamisten prosessien säätelyssä.
Lähde: Nature
Kuten artikkelin alussa mainitussa tutkimuksessa, tutkijat korostivat, että BAG3:n ilmentyminen on useimmissa soluissa vähäistä mutta voi lisääntyä stressiärsykkeiden tai pahanlaatuisen muuntumisen yhteydessä. He tarkastelivat BAG3:n ilmentymisen roolia gynekologisissa syövissä, kuten munasarja-, kohdun limakalvo- ja kohdunkaulansyövässä.
Joissakin kasvaimissa BAG3 edisti solujen eloonjäämistä ja hoitoresistenssiä. Sen ilmentyminen korreloi myös kohdunkaulan levyepiteelin dysplasian vaikeusasteen kanssa. Tutkijat korostivat lisätutkimusten tarvetta BAG3:n biokemiallisten ja toiminnallisten vuorovaikutusten ymmärtämiseksi ihmisen papilloomaviruksen eli HPV:n proteiinien kanssa.
Tutkimukset osoittavat, että BAG3:n merkitys ulottuu useille lääketieteen aloille, kuten kardiologiaan, neurologiaan, onkologiaan ja gynekologiaan. Tämä on kannustanut lääkeyrityksiä investoimaan BAG3:een liittyviin hoitoihin. Seuraavaksi tarkastelemme muutamia niistä.
#1. Rocket Pharmaceuticals Inc.
Syyskuussa 2022 Rocket Pharmaceuticals, Inc. (RCKT ) (NASDAQ: RCKT) solmi lopullisen sopimuksen Renovacor, Inc. (NYSE: RCOR) kanssa, jonka perusteella Rocket päätti hankkia Renovacorin kokonaan osakekaupalla, jonka implisiittinen arvo oli noin 2,60 dollaria per osake. Näiden kahden yrityksen yhdistyminen sisälsi BAG3:een liittyvät hoidot keskeisenä kohteena.
Rocketin lääketieteen tohtori ja toimitusjohtaja Gaurav Shah kuvasi yritysten synergiaa näin:
”Danonin taudin hoidossa saavuttamamme menestyksen pohjalta olen erityisen innostunut mahdollisuudesta laajentaa sydänsairauksien osaamistamme ja vastata selkeään täyttämättömään hoitotarpeeseen BAG3:een liittyvässä laajentavassa sydänlihassairaudessa. Yhdistämällä Renovacorin vakuuttavan prekliinisen työn yhteiseen kliiniseen, sääntely- ja CMC-osaamiseemme uskomme voivamme tuoda näille potilaille mahdollisimman vaikuttavan ja menestymismahdollisuuksiltaan vahvan geeniterapian tehokkaasti ja tuottavasti.”
Renovacor hankittiin erityisesti sen edistyneimmän REN-001-ohjelman vuoksi. Kyseessä on AAV-pohjainen geeniterapia BAG3:een liittyvään laajentavaan sydänlihassairauteen (DCM), vakavaan sydämen vajaatoiminnan muotoon. Kauppa toi Rocketille Renovacorin geneettisiin sydänsairauksiin kohdistuvan täsmähoito-osaamisen, maailmanluokan tieteelliset yhteistyökumppanit, vahvan immateriaalioikeussalkun sekä BAG3-DCM:ään perehtyneen henkilöstön.
RCKT Hintakaavio
Rocket kirjasi 31. joulukuuta 2023 päättyneeltä tilikaudelta 245,6 miljoonan Yhdysvaltain dollarin nettotappion.
#2. Obsidian Therapeutics
Obsidian tekee mullistavaa työtä toteuttaakseen AAV-välitteistä geenimuokkausta niin, että geeniterapiaa voidaan säädellä pienen molekyylin lääkkeen tavoin. Koska Renovacorin uraauurtava BAG3-geeniterapia on sekin AAV-pohjainen, Obsidianin työ voi pitkällä aikavälillä täydentää sitä.
Obsidian tekee yhteistyötä Vertex Pharmaceuticalsin kanssa cytoDRiVE-teknologiansa hyödyntämiseksi. Teknologia säätelee geenimuokkausta sallimalla muokkaavan nukleaasin aktivoitumisen vain tietyn pienimolekyylisen lääkkeen läsnä ollessa. Kun lääke poistuu potilaan elimistöstä, muokkaus päättyy.
Obsidian erottuu siinä, että muiden teknologioiden käyttäessä katkaisukytkimiä hoidon käynnistämiseen tai pysäyttämiseen sen teknologia mahdollistaa toiminnan säätämisen sekä ylös- että alaspäin. Tämä auttaa toteuttamaan kohteen ulkopuolista muokkausta, pidentämään hoidon kestoa ja pienentämään immunogeenisuuden riskiä. Näin muokkausprosessiin saadaan lääkkeen kaltaisia ominaisuuksia.
Viimeisimpien tietojen mukaan Obsidian päätti huhtikuussa 2024 selvästi ylimerkityn 160,5 miljoonan dollarin C-sarjan rahoituskierroksen, jota johti terveysalan huippusijoittajien ryhmä uuden sijoittajan Wellington Managementin johdolla.
Loppupohdinnat
BAG3:n toiminnan parempi ymmärtäminen mahdollistaa sen täsmällisemmän säätelyn. Tämä voisi hyödyttää monia sydämeen, hermostoon ja muihin tärkeisiin elimiin kohdistuvia hoitoja.
Sen lisäksi, mitä olemme jo nähneet, vuosikymmenten mittainen asiaankuuluva tutkimus osoittaa, että BAG3 on keskeinen sydämen homeostaasin ylläpitämisessä. Se voi vaikuttaa ratkaisevasti iskemian ja reperfuusiovaurion tautimekanismeihin. BAG3:n aminohappoa muuttava mutaatio voi aiheuttaa myofibrillaarista myopatiaa. Proteiini osallistuu myös ihmisen immuunikatovirukseen liittyvään sydänlihassairauteen.
Mahdollisuus säädellä BAG3:a täsmällisesti voi siis olla erittäin hyödyllinen. Alussa käsitelty tutkimus osoitti, millä voimaharjoittelun kuormitustasolla BAG3-järjestelmä aktivoituu. Eri elimille kohdistettujen hoitojen lisäksi yksinkertaiset, tieteellisesti optimoidut harjoitusohjelmat voisivat auttaa monia kasvattamaan lihaksiaan. BAG3:a aktivoivat lääkkeet laajentaisivat hyötyjä auttamalla torjumaan lihaskatoa.
BAG3:een liittyvät hoidot voisivat siten sekä parantaa terveen elämän edellytyksiä että torjua monia monimutkaisia sairauksia, jotka ovat uhanneet ihmisiä jo pitkään.
