Bioteknologia
BAG3:n manipulointi – Tutkimus valottaa voimaharjoittelun merkitystä sydämen terveydelle, avaruusmatkailulle ja muille alueille
Lisää Securities.io suosikkilähteisiisi Google-palvelussa
Sydämen terveyteen liittyvien tavoitteiden saavuttaminen usein vaikuttaa monimutkaiselta prosessilta. Se sisältää useiden parametrien seuraamisen, mukaan lukien verenpaineesi, kolesteroli, diabeteksen taipumukset, verensokeritasot, ja paljon muuta. Saattaa myös olla tarpeen harkita noudatettavan ruokavalion tyyppiä ja sen vaikutusta BMI-indeksiin.
Kaikista näistä seikoista huolellisesti huolehtimisen jälkeenkin voi epäonnistua toivottujen sydämen terveyteen liittyvien tavoitteiden saavuttamisessa. Samanaikaisesti, toisaalta, kehomme sisäiset muutokset voivat johtaa tyydyttäviin tuloksiin.
Terveyden tieteet kehittyvät jatkuvasti, ja uusi kokeilu osoittaa, että vaurioituneiden solukomponenttien säännelty hajoaminen voi estää sydämen vajaatoimintaa ja hermostoa sairauksia. Tulevassa osiossa syvennymme tarkemmin tähän Bonnin yliopiston tutkimukseen.
Solun jätteen poistomekanismit: Voimaharjoittelu aktivoi näitä mekanismeja
Bonni yliopiston tutkijaryhmän tekemä tutkimus otettiin innokkaasti vastaan sen jälkeen, kun se julkaistiin viimeisimmässä lehtitilauksessaCurrent Biology lehden löydökset, joilla on potentiaalia luoda uusia hoitoja sydämen vajaatoimintaan ja hermostoa sairauksiin. Ja kuinka kauaskantoinen se kuulostakin, tulokset voisivat hyödyttää miehitettyjä avaruuslennoja.
Tutkimuksen merkitys ja BAG3-proteiinin rooli
Rooli sydämen terveydessä
Tutkimuksen merkitys piilee BAG3-proteiinin roolin tunnistamisessa kehomme, lihasten, hermojen ja korkean suorituskyvyn elinten vaurioituneiden komponenttien poistamisessa, joiden solukomponentit ovat jatkuvan kulumisen alaisia.
Tapa, jolla BAG3 toteuttaa poistoprosessin, on kiehtova esimerkki siitä, kuinka hienovaraisia kehomme sisäiset toiminnot voivat olla. Vaurioituneet komponentit tunnistamisen jälkeen BAG3 varmistaa, että ne kapseloidaan solukalvojen sisään muodostaen “autofagosomin”, ikään kuin roskakassin solujätteelle, joka kerätään myöhemmin murskattavaksi ja kierrätettäväksi.
Kuitenkin tutkimuksen laajempi merkitys on se, että se on tunnistanut tavan aktivoida BAG3 lihaksissa – ja se tapa on voimaharjoittelu. BAG3:n aktivoinnin tunteminen on ratkaisevaa, koska se auttaa tehokkaasti sitomaan vaurioituneet solukomponentit ja edistämään kalvojen ympäröintiä, mikä johtaa aktiiviseen poistoon tai puhdistusjärjestelmään. Tulos on lihaskudoksen pitkäaikainen säilyminen.
Lähde: Rheinische Friedrich-Wilhelms-Universität Bonn
Kun professori Jörg Höhfeld, Bonnin yliopiston johtava tutkija, selitti, kuinka tärkeä BAG3:n puuttuminen on, hän sanoi seuraavaa:
“BAG3-järjestelmän heikentymä aiheuttaa todellakin nopeasti etenevää lihasheikkoutta lapsilla sekä sydämen vajaatoimintaa – yksi teollistuneiden länsimaiden yleisimmistä kuolinsyistä.”
Rooli hermoston terveydessä
Kuitenkin sydämen terveys on vain yksi alue, josta tutkimus hyötyy. Lisäksi, tutkimuksella on laajempia vaikutuksia terveyden kokonaisalueella. BAG3-järjestelmä voi mutatoitua aiheuttaen Charcot-Marie-Tooth -oireyhtymän. Lisäksi, nykyinen BAG3-tutkimus on johtanut parempaan ymmärrykseen taudin syystä. Charcot-Marie-Tooth -oireyhtymä aiheuttaa käsivarren ja jalkavarren hermokuitujen kuoleman. Seurauksena, yksilöt voivat menettää kyvyn liikuttaa käsiään tai jalkojaan. Tutkijat, jotka ovat syventyneet BAG3:n toimintaan, ovat nyt osoittaneet, että tietyt oireyhtymän ilmenemismuodot aiheuttavat BAG3:n poistoprosessien virheellisen säätelyn.
Ja jos sen roolit sydämen terveydessä ja hermostossa on hyvin kuviteltu terveysalan kontekstissa, yksi BAG3:n osa-alue ulottuu avaruustieteeseen.
Rooli avaruustieteessä
Jotta voimme ymmärtää avaruustilannetta ja BAG3:n monimutkaista roolia siinä paremmin, aloitetaan lainauksella professori Höhfeldiltä, joka sanoo seuraavaa:
“BAG3 aktivoituu mekaanisen voiman alaisena. Mutta mitä tapahtuu, jos mekaanista stimulaatiota ei tapahdu? Esimerkiksi painottomassa ympäristössä elävillä astronauttien tai immobilisoiduilla tehohoidossa olevilla potilailla, jotka ovat ventiloinnin alaisina?”
Mekaanisen stimulaation puute astronautin ympäristössä on huolenaihe. Osittain BAG3:n ei-aktivoinnin vuoksi ilmenee lihaskatoa, lihasmassan vähenemistä tai ohentumista.
Siksi BAG3:ta aktivoivat lääkkeet voisivat olla ratkaisu tilanteissa, joissa astronautit kokevat lihaskatoa.
Tutkimuksen johtaja, professori Höhfeld, saa rahoitusta Saksan avaruusvirastolta, koska tutkimus on merkityksellinen miehitettyihin avaruuslennoihin. Tiimi on valmis suorittamaan kokeita Kansainvälisellä avaruusasemalla.
Muita löydöksiä BAG3-tutkimuksesta
Tutkimuksella oli monitieteisiä vaikutuksia. Olemme jo nähneet sen osallistumisen sydämen terveyden, hermostojärjestelmämme terveyden ja avaruustieteen aloilla. Kuitenkin sillä on myös tärkeitä vaikutuksia urheiluharjoitteluun ja fysioterapiaan.
Tutkimuksen vaikutukset urheiluun inspiroivat urheilu-fysiologien osallistumista Saksan urheiluuniversiteettiin Kölnissä ja Hildesheimin yliopistoon. professori Sebastian Gehlert ei voinut olla yksinkertaisempi selittäessään, mitä tämä tutkimus merkitsee urheilutieteelle, kun hän sanoi:
“Me tiedämme nyt, millä voimaharjoittelun intensiteettitasolla BAG3-järjestelmä aktivoituu, joten voimme optimoida harjoitusohjelmia huippu-urheilijoille ja auttaa fysioterapia-potilaita rakentamaan lihasta paremmin.”
Yhteenvetona, jos tarkastelemme tutkimusta uudelleen, huomaamme, että sen saavutukset olivat valtavat. Tutkijat ympäri maailmaa tutkivat monia uusia tapoja torjua sydämen vajaatoimintaa. BAG3:n roolin tunnistaminen ja ymmärtäminen lisää merkittävästi näitä torjuntastrategioita.
Virallisten Maailman terveysjärjestön (WHO) julkaiseman tiedon mukaan sydän- ja verisuonitaudit ovat maailmanlaajuisesti johtava kuolinsyy. Ponnistelut, jotka merkittävästi auttavat taistelemaan näitä sairauksia vastaan, ovat yhtä lailla apuvälineitä ihmisen eliniän pidentämiseen. Tutkimus vaikuttaa myös toiseen sairausalueeseen, joka ei ole vähemmän merkittävä kuin CVD:t: neurologisiin ongelmiin. ihmisen pitkäikäisyyteen.
Data viittaavat siihen, että neurologiset tilat ovat nyt maailmanlaajuisesti terveyden ja toimintakyvyn johtava syy, vaikuttaen jopa 3,4 miljardiin ihmiseen maailmanlaajuisesti. Tutkimus auttaa ratkaisemaan myös tämän laajemman ongelman osan. Lisäksi se jättää vaikutuksensa kahteen muuhun alueeseen, jotka kasvavat kilpailullisesti jokaisena päivänä: avaruustieteeseen ja urheiluun.
Ihmisen pyrkimys valloittaa avaruus vaatii miehitettyjen avaruuslentojen lähettämistä pidemmiksi ajanjaksoiksi. Tämä tutkimus osoittaa, miten tehdä nämä tehtävät turvallisemmiksi osallistujille. Lopuksi se edistää urheilijoiden terveyden parantamista – ala, joka ehkä emotionaalisesti sitoo jokaisen ihmisen, joka on koskaan elänyt tällä planeetalla.
Kysymys, joka tästä nousee, on: Jos BAG3 on näin tärkeä, miksi kesti niin kauan saavuttaa tämä läpimurto? No, yksinkertainen vastaus on, että tieteellinen yhteisö on aina ollut aktiivinen BAG3:n parissa – niin paljon, että julkisessa tiedossa on lukuisia tutkimustuloksia, ja lisäksi on olemassa BAG3-tutkimussäätiö.
Seuraavissa osioissa syvennymme tarkemmin tämän säätiön toimintaan ja muutamiin tärkeimpiin tutkimusprojekteihin, joita on toteutettu tällä alalla viime vuosina.
BAG3-tutkimussäätiö
Tutkimussäätiön ilmoitettu tehtävä on “tarjota apua ja tukea BAG3 P209L -mutaatioilla syntyneille lapsille.”
The foundation says that there are about 20 children in the world with the ultra-rare heterozygous BAG3 P209L c.626C>T mutation at present. The mutation leads to an unfamiliar version of severe neuromuscular disorder – myofibrillar myopathy 6 (MFM6).
This disease typically follows a typical course, beginning with the onset of rapidly progressive muscle weakness associated with cardiomyopathy, polyneuropathy, respiratory insufficiency during adolescence, skeletal deformities related to muscle weakness, and a rigid spine in some patients.
Initially, these symptoms manifest by making children tired quickly and causing trouble walking due to contracture of the Achilles’ tendons. As the disease progresses, the second decade of their lives sees them affected the most, where they may require a cardiac transplant, ventilation, and/or a wheelchair due to rapidly deteriorating motor and respiratory systems.
The mission aims to intervene by ultimately developing a therapy that would stop the progression of the disease and restore proper muscle function.
BAG3:n genetiikka: Pelin muuttava tiekartta AHA-lehdessä
Marraskuun 2023 numerossa Journal of American Heart Association esitettiin ehdotuksia tarkkuuslääkkeistä, kun he havaitsivat BAG3:een liittyvien hoitojen sydämen vajaatoiminnassa siirtyvän laboratoriosta kliiniseen käyttöön. Heidän tarkka ymmärryksensä ja suosituksensa oli seuraava:
“Tarkkuuslääkkeiden tarjoamisen kyky riippuu suurelta osin perusteellisesta ymmärryksestä sekä yleisten että harvinaisten geneettisten varianttien mahdollisista vaikutuksista näihin kohdeproteiineihin.”
Seuraavissa artikkelin osioissa he tarkensivat BAG3-geeniä, sen rakennetta ja toimintoja sydänlihassoluissa, sydämen lihaskudoksessa tai myokardissa. Sydänlihassolut näyttelevät keskeistä roolia sydämen rytmisessä lyönnissä ja veren pumppaamisessa verenkiertojärjestelmässä. Listatessaan BAG3-geenivarianttien patogeneesiä ja kliinisiä ilmenemismuotoja, lehti mainitsi laajentuneen sydänlihassairauden, myokardiitin, peripartaalisen sydänlihassairauden, onkogeneesin ja syöpäkemoterapian.
BAG3:n rooli gynekologisissa maligniteeteissa
Toinen tutkimus julkaistu Nature-lehdessä tarkensi BAG3:n roolia gynekologisissa maligniteeteissa. Tutkimus tarkasteli BAG3:ta BAG-perheen co‑käsittelijänä, monialaisena proteiinina, joka osallistuu useisiin soluprosesseihin. Erityisesti se mainitsi sen roolin solukuoleman, autofagian ja sytoskelettin dynaamisten prosessien säätelyssä.
Lähde: Nature
Kuten artikkelissamme alussa viitattu tutkimus, tutkijat korostivat, että BAG3:n ilmentymä, joka on muuten vähäinen useimmissa soluissa, voidaan indusoida stressiärsykkeillä tai malignin muuntumisen yhteydessä. Tutkijat huomauttivat BAG3:n ilmentymän roolin gynekologisissa tapauksissa, kuten munasarja-, kohdunkaula- ja kohdunkaulansyöpässä.
Joissakin kasvaimissa BAG3 edisti solujen selviytymistä ja hoitoon vastustuskykyä. BAG3:n ilmentymä korreloi myös kohdunkaulan kuorikerroksen dysplasian asteen kanssa. Tutkijat tunnistivat tarpeen tutkia BAG3:ta tarkemmin ymmärtääkseen sen biokemiallista ja toiminnallista vuorovaikutusta HPV:n tai ihmisen papilloomavirusproteiineihin.
Kuten kaikki merkittävät tähän mennessä viitatut tutkimukset osoittavat, BAG3:n rooli ulottuu moniin lääketieteen ja terveydenhuollon aloihin, mukaan lukien kardiologia, neurologia, onkologia, gynekologia ja muut. Tämä monialainen BAG3:n osallistuminen on inspiroinut monia lääkeyrityksiä investoimaan lisää BAG3:een liittyviin hoitoihin. Loppuosa-alueilla tarkastelemme muutamia tällaisia yrityksiä.
#1. Rocket Pharmaceuticals Inc.
Syyskuussa 2022 Rocket Pharmaceuticals, Inc. (RCKT ) (NASDAQ: RCKT) solmi lopullisen sopimuksen Renovacor, Inc. (NYSE: RCOR) kanssa, jonka perusteella Rocket päätti hankkia Renovacorin kokonaan osakekaupalla, jonka implisiittinen arvo oli noin 2,60 dollaria per osake. Näiden kahden yrityksen yhdistyminen sisälsi BAG3:een liittyvät hoidot keskeisenä kohteena.
Kuvailessaan, miten Rocketin ja Renovacorin välinen synergia olisi hyödyllinen tässä asiassa, Rocketin MD ja toimitusjohtaja Gaurav Shah sanoi:
“Rakentaen menestyksemme Danon-sairaudessa tähän mennessä, olen erityisen innostunut laajentamaan kardiologista fokusamme ja kykyjämme sekä vastaamaan selkeään täyttämättömään lääketieteelliseen tarpeeseen BAG3-assosioidussa laajentuneessa sydänlihassairaudessa. Yhdistämällä Renovacorin vaikuttavan esikliinisen työn yhteiseen kliiniseen, sääntely- ja CMC-asiantuntemukseemme uskomme, että olemme hyvin asemoituneet tuomaan suurimman vaikutuksen geeniterapian, jolla on paras mahdollisuus menestyä näille potilaille mahdollisimman tuottavasti ja tehokkaasti.”
Tarkemmin sanottuna Renovacorin hankinta tehtiin ajatellen yhtiön edistyneintä ohjelmaa, REN-001:ä, AAV-pohjaista geeniterapiaa, joka kohdistuu BAG3-assosioituun laajentuneeseen sydänlihassairauteen (DCM), vakavaan sydämen vajaatoiminnan muotoon. Yhteistyö Renovacorin kanssa auttoi Rocketia pääsemään sen tarkkuushoitojen kyvykkyyksiin, jotka kohdistuvat geneettisesti ohjattuihin sydänsairauksiin, sen maailmanluokan tieteellisten yhteistyökumppaneiden vahvaan immateriaalioikeuksien portfolioon sekä henkilöstöön, jolla on BAG3-DCM-asiantuntemusta.
RCKT Hintakaavio
Rocket rekisteröi 31. joulukuuta 2023 päättyneelle tilikaudelle nettotappion 245,6 miljoonaa Yhdysvaltain dollaria.
#2. Obsidian Therapeutics
Obsidian tekee mullistavaa työtä toimittaakseen geenimuokkausta AAV:n avulla tavalla, joka mahdollistaa geeniterapian säänneltynä kuin pieni molekyylilääke. Koska Renovacorin BAG3-geeniterapian edelläkävijäratkaisu on myös AAV-pohjainen, Obsidianin työ voi pitkällä aikavälillä täydentää Renovacorin ratkaisua.
Obsidian tekee yhteistyötä Vertex Pharmaceuticalsin kanssa toimittaakseen sen cytoDRiVE-teknologiaa, joka mahdollistaa sääntelyn sallimalla muokkausnukleaasin aktivoitumisen vain tietyn pienen molekyylilääkkeen läsnä ollessa. Kun lääke poistuu potilaan elimistöstä, muokkaustoiminta lopettaa.
Mikä tekee Obsidianista erottuvan, on se, että kun muut teknologiat käyttävät kill-switchiä terapian käynnistämiseen tai sammuttamiseen, Obsidian mahdollistaa sekä ylös- että alaspäin-säätelyn. Tämän seurauksena Obsidianin teknologia auttaa toteuttamaan kohdepoikkeamien muokkausta pidemmällä hoitokestolla ja vähentyneellä immunogeenisyyden riskillä, luoden lääkkeen kaltaisia ominaisuuksia muokkausprosessiin.
Viimeisimpien tietojen mukaan huhtikuussa 2024 Obsidian oli sulkenut merkittävästi yli-tilattua $160,5 miljoonan Series C -rahoituksen huippuluokan elintarvikealan sijoittajien syndikaatin johdolla, jonka johtajana toimi uusi sijoittaja Wellington Management. (VRTX )
Lopulliset ajatukset
BAG3:n toiminnan paremman ymmärtämisen avulla voidaan manipuloida sitä paremmin. Parempi manipulointi vaikuttaisi myönteisesti moniin terapeuttisiin aloihin, jotka koskevat sydäntä, hermoja ja monia muita kehomme tärkeitä elimiä.
Sen lisäksi, mitä olemme jo nähneet, vuosikymmenten mittainen asiaankuuluva tutkimus osoittaa, että BAG3:lla on kriittinen rooli sydämen kotiaineiston ylläpitämisessä. Tutkimus osoittaa, että BAG3 voi olla ratkaiseva iskemian tai reperfusio‑vamman patobiologiassa. BAG3:n ei‑synonyymi mutaatio voi johtaa myofibrillaarisen myopatian kehittymiseen. Se osallistuu myös ihmisen immuunipuolustuksen virusyhteyksien aiheuttamaan sydänlihassairauteen.
Kaiken kaikkiaan BAG3:n tarkka manipuloimisen kyky voi tehdä ihmeitä. Ja palatakseni tutkimukseen, jonka alussa aloitimme, tiedämme nyt, millä voimaharjoittelun intensiteettitasolla BAG3-järjestelmä aktivoituu. Vaikka hoito‑ohjelmat palvelevat tiettyjen elinten erityistarpeita, yksinkertaiset ja tieteellisesti optimoidut harjoitusohjelmat hyödyttäisivät suurta määrää ihmisiä auttaen heitä rakentamaan lihaksensa paremmin. BAG3:ta aktivoivat lääkkeet laajentaisivat tätä kattavuutta mahdollistamalla lihaskadon torjumisen.
Siksi BAG3:iin liittyvien hoitojen vaikutus koskee paitsi terveellisen elämän standardien parantamista myös monien monimutkaisten sairauksien torjumista, jotka ovat uhkaaneet meitä liian kauan.
