Salvando sinapsis de la enfermedad de Alzheimer con Nutlin

¿De fármaco contra el cáncer a terapia para el Alzheimer?

Cuantas más moléculas novedosas se descubren para necesidades médicas específicas, como terapias contra el cáncer, mayor es el potencial para nuevas aplicaciones de esas moléculas.

Un buen ejemplo es el reciente descubrimiento de que el fármaco experimental contra el cáncer Nutlin podría ayudar a reducir el impacto de la enfermedad de Alzheimer.

Esto fue logrado por investigadores de la Universidad de Colorado Anschutz Medical Campus, con Tyler Martinez, estudiante de doctorado y autor principal del estudio científico.

Este estudio encontró que Nutlin puede reducir la poda de las sinapsis vinculada a la acumulación de la proteína amiloide‑β en las neuronas del paciente, a menudo considerada una causa clave del Alzheimer.

Este es un enfoque verdaderamente innovador, ya que la mayor parte de la investigación del Alzheimer se centra en eliminar o prevenir la acumulación de proteínas amiloides. Sin embargo, parece que prevenir los efectos de la acumulación de amiloide también podría funcionar. Por lo tanto, esto abre un nuevo ámbito de posibles terapias contra el Alzheimer.

¿Cómo funciona Nutlin?

Nutlin es un fármaco relativamente nuevo que fue descubierto en 2004. Inhibe la interacción entre una proteína llamada MDM2 y el importante supresor del cáncer p53. Nutlin se encontró gracias al cribado de una biblioteca química.

MDM2 puede perjudicar la actividad de p53, lo que explica por qué bloquear las interacciones de MDM2 con p53 puede ayudar en algunos tipos de cáncer.

Pero MDM2 también está involucrado en un fenómeno llamado “poda de sinapsis”, que es normal en el cerebro postnatal pero puede acelerarse anormalmente en el Alzheimer.

MDM2 está especialmente activo en presencia de proteínas amiloides. Esta poda anormal de sinapsis a su vez causa pérdida de memoria y aprendizaje, especialmente cuando afecta al hipocampo.

El estudio se realizó en un modelo animal de roedor utilizado para el Alzheimer. Demostró que inhibir la unión de MDM2 a p53 “bloqueó por completo la pérdida de espinas dendríticas provocada por la amiloide‑β. Por lo tanto, inhibir esta proteína claramente funciona”.

El siguiente paso

La ventaja de usar Nutlin es que ya es un fármaco bien estudiado gracias a su aplicación anticancerígena y su conocido perfil de seguridad y toxicidad. Por lo tanto, convertirlo en una terapia para el Alzheimer debería ser más fácil que desarrollar una molécula completamente nueva.

Sin embargo, es posible que otro compuesto químico pueda inhibir MDM2 de manera aún más eficiente y con un perfil de seguridad aún mejor. El problema es encontrarlo.

¿Puede ayudar la IA?

La medicina de precisión hoy se potencia con IA para analizar un volumen de datos que sería imposible de manejar manualmente. Considerando que Nutlin se descubrió gracias a un cribado laborioso de una biblioteca química en 2004, es probable que el mismo tipo de proceso, dos décadas después, impulsado por IA, pueda resultar en aún más descubrimientos.

También es posible que la química computacional pueda diseñar desde cero una molécula que afecte específicamente a MDM2.

La IA también puede ayudar a comprender mejor los efectos de la acumulación de proteínas amiloides y descubrir objetivos distintos a MDM2.

En general, es probable que los avances en computación e IA nos ayuden tanto a hacer nuevos descubrimientos como a acelerar el ritmo de descubrimiento, tanto en la búsqueda de nuevos fármacos como en la innovación en general. Discutimos este tema con más detalle en nuestros artículos “Cambiando la línea de tiempo para los descubrimientos mediante el uso de Inteligencia Artificial (IA)” y “Industrias disruptivas convergiendo alrededor de una tecnología central – Inteligencia Artificial (IA)”.

Acciones biotecnológicas de Alzheimer y neurología

1. NVIDIA

NVidia inicialmente tenía una posición dominante en el mercado de tarjetas gráficas (GPU), usadas mayormente para juegos de alta gama y modelado 3D. Las GPU pueden ejecutar cálculos en paralelo y difieren en ese aspecto de los procesadores (CPU).

Parece que es igualmente potente para entrenar IA, convirtiendo el hardware de Nvidia en la columna vertebral de la revolución de la IA.

NVidia ahora está desarrollando sistemas informáticos personalizados para diferentes aplicaciones de IA, desde coches autónomos hasta reconocimiento de voz y IA conversacionales, IA generativas, o ciberseguridad.

Probablemente, Nvidia no ha terminado de encontrar nuevos casos de uso para su hardware de IA. Por ejemplo, NVidia ahora está desarrollando una gama completa de soluciones para el descubrimiento de fármacos, así como dispositivos médicos impulsados por IA y imágenes médicas asistidas por IA.

Así, Nvidia probablemente será un actor esencial en el descubrimiento de fármacos impulsado por IA, ya sea a través de su hardware vendido o directamente.

Fuente: NVidia

Debido a su experiencia en hardware, Nvidia ha podido crear muchas asociaciones con compañías innovadoras de descubrimiento de fármacos impulsadas por IA, incluyendo Plataforma computacional de descubrimiento de fármacos y base de datos químicas de Schrödinger, Genentech de Roche, Centro de IA de GSK (incluyendo vacunas), Amgen para modelos de IA generativa, Laboratorio húmedo y seco integrado de Recursion, y Spin-off de Alphabet, SandBoxAQ, para software basado en quantum.

2. Intra-Cellular Therapies

Intra-Cellular Therapies tiene un tratamiento aprobado, CALYPTA, para la esquizofrenia y la depresión bipolar. La autorización para tratar trastornos bipolares es reciente (2022) y ha acelerado fuertemente el crecimiento de ventas del fármaco, triplicándose en 2022.

El fármaco solo tiene un competidor en esta aplicación. Esto es un problema que afecta a 11 millones de adultos en EE. UU. La compañía espera ampliar la indicación de CALYPTA para otros trastornos del estado de ánimo en el futuro, lo que podría alcanzar hasta 21 millones de adultos en EE. UU.

La cartera de Intra-Cellular se centra en neuropatología, incluyendo un ensayo clínico de fase 3 para trastornos depresivos mayores y 6 ensayos adicionales en fases 1 y 2 que incluyen terapias potenciales para la enfermedad de Alzheimer.

Fuente: Intra-Cellular Therapies

Intra-Cellular Therapies está creciendo rápidamente en un nicho rentable con poca competencia por ahora. La futura expansión de las prescripciones y etiquetas de CALYPTA debería respaldar el crecimiento de ingresos. La prometedora cartera debería tener sólidas sinergias en la red de ventas con el fármaco ya aprobado.

3. Karuna Therapeutics

Karuna aún no tiene ningún fármaco aprobado, por lo que está totalmente en fase pre‑ingresos.

La cartera de Karuna incluye un fármaco investigado en tres ensayos clínicos diferentes, todos en fase 3, para la esquizofrenia y la psicosis derivada de la enfermedad de Alzheimer. La posible aprobación y lanzamiento del fármaco para esquizofrenia están programados para finales de 2024.

Fuente: Karuna Pharmaceuticals

Al poder llegar tanto a algunos pacientes con Alzheimer como a pacientes con esquizofrenia, esto eleva el mercado total direccionable para el fármaco en ensayo de fase 3 a entre 10 y 15 millones de personas.

Los inversores en Karuna están apostando a la aprobación de su fármaco más avanzado para 2024. La financiación para alcanzar ese hito es adecuada, pero no obtener la aprobación de la FDA probablemente tendría un efecto negativo en el precio de la acción.

4. BrainStorm Cell Therapeutics

BrainStorm se centra en enfermedades neurológicas como esclerosis múltiple, Alzheimer, Parkinson, enfermedad de Huntington o trastorno del espectro autista. El tratamiento para ALS es el único en fase 3, con la esperanza de obtener su aprobación rápidamente, y los resultados preliminares parecen indicar que podría ayudar si se usa de forma preventiva.

Fuente: Brainstorm Cell

BrainStorm Cell utiliza su plataforma tecnológica celular autóloga (NurOwn®): la compañía toma las células de médula ósea del paciente y las convierte en neuronas y otras células nerviosas. Este es un proceso bastante corto, que lleva solo 7 días.

En general, BrainStorm parece una empresa interesante desde el punto de vista tecnológico, pero con algunos riesgos financieros. Los inversores que asumen riesgos podrían querer monitorear la situación de cerca y comprar solo cuando comprendan tanto la ciencia como la situación financiera de la empresa.