Ultraschall‑gesteuertes Bioprinting: Eine neue Grenze in der Präzisionsmedizin

Das Gesundheits- und Medizinsystem hat im letzten Jahrhundert einen weiten Weg zurückgelegt. In frühen Zeiten waren die Menschen auf Heilpflanzen angewiesen. Aber natürlich fehlten ihnen Konsistenz und Spezifität bei der Verabreichung des Medikaments.

Dann wurden Pillen und Kapseln populär, um Arzneimittel zu lagern. Sie lösen sich, wenn sie mit den gastrointestinalen Flüssigkeiten in Kontakt kommen, durchdringen die Darmwand und werden dann über Blutkapillaren in den Blutkreislauf aufgenommen, ohne dass die Freisetzung des Medikaments kontrolliert wird. 

Der Einsatz von Beschichtungen auf Medikamenten, um ihren bitteren Geschmack zu maskieren, veränderte weiter die Freisetzungsrate des Medikaments. Im Laufe der Zeit entwickelten sich die Beschichtungsmaterialien von Gold und Silber zu Perlen, Zucker und magensaftresistenten Beschichtungen.

Eine magensaftresistente Beschichtung ist eine äußere Polymerbeschichtung für orale Medikamente. Diese Barriere verhindert, dass das Medikament in der Magensäure unseres Magens gelöst wird, und ermöglicht so eine kontrollierte Freisetzung. Weitere Fortschritte bei diesen Beschichtungen im Laufe der Jahre haben die Arzneimittelabgabe noch weiter verbessert.

Das erste nanopartikelbasierte Therapeutikum in Form eines Polymer‑Drug‑Konjugats wurde in den 1950er Jahren berichtet, während die erste Nanotechnologie, bekannt als Liposom, erst in den 1960er Jahren entdeckt wurde. Beide markierten den Ursprung von Nanoträgern.

Im Laufe der Zeit wurden intelligente Polymere und Hydrogele entwickelt, um Arzneimittelabgabesysteme zu stabilisieren, während Bemühungen unternommen wurden, gezielte nanotechnologische Arzneimittelabgabesysteme zu entwickeln.

In den letzten Jahren wurden bedeutende Fortschritte bei der erfolgreichen Entwicklung lokalisierter Arzneimittelabgabegeräte erzielt, die eine präzise Kontrolle der Medikamentenfreisetzung ermöglichen. Techniken wie Mizellen, Hydrogele, Liposomen und Nanopartikel bieten eine nachhaltige Freisetzung therapeutischer Wirkstoffe an spezifischen Orten.

Diese Ansätze erhöhen die Behandlungseffektivität, während sie die Gewebetoxizität minimieren, indem sie die systemische Zirkulation der therapeutischen Wirkstoffe vermeiden. 

Implantierbare Arzneimittelabgabegeräte liefern insbesondere Medikamente effektiv in lokalisierte Regionen. Diese Geräte bestehen aus biokompatiblen und biologisch abbaubaren Komponenten und können so konzipiert werden, dass sie Medikamente mit unterschiedlichen Dosierungen sowie für kontinuierliche und intermittierende Abgabe freisetzen. 

Ein besonderer Fokus liegt auf nichtinvasiven Tiefgewebe‑Implantaten, auch bekannt als intelligente Implantate oder minimalinvasive Implantate. Diese Geräte, die zur Überwachung von Körperfunktionen, zur Medikamentenabgabe oder sogar zur Unterstützung der Geweberegeneration entwickelt wurden, werden ohne umfangreiche chirurgische Eingriffe im Körper platziert.

Jetzt hat ein Team von Caltech‑Wissenschaftlern bedeutende Fortschritte in Richtung des ultimativen Ziels erzielt, Ärzten die Möglichkeit zu geben, präzise Miniaturkapseln zu drucken, die Zellen für die Gewebereparatur an exakt der gewünschten Stelle, beispielsweise im Inneren eines schlagenden Herzens, liefern können.

Dafür haben sie die Deep Tissue In Vivo Sound Printing (DISP)-Plattform entwickelt. Die neue bildgeführte In‑Vivo‑3D‑Drucktechnik¹ wurde in der Zeitschrift Science veröffentlicht.

DISP: Bildgeführter Schall‑Druck für Tiefgewebe‑Therapeutika

Der dreidimensionale (3D) Druck oder die additive Fertigung gewinnt dank seiner Vielseitigkeit, der Fähigkeit, komplexe Designs zu erstellen, und der Anpassungsoptionen stark an Bedeutung.

Bei diesem Fertigungsverfahren werden 3D‑Objekte aus einer digitalen Datei erstellt, indem Materialschichten aufgetragen werden. Dies ermöglicht schnelles Prototyping, reduzierte Herstellungskosten und personalisierte Produkte, was seine weit verbreitete Einführung vor allem in Bereichen wie Fertigung, Gesundheitswesen und sogar Mode vorangetrieben hat.

Im Gesundheitswesen revolutioniert der 3D‑Druck die Produktion medizinischer Implantate. Er ist zu einem äußerst wertvollen Werkzeug geworden, um patientenspezifische Implantate zu erzeugen, sowohl extern als auch direkt im Körper.

Allerdings stößt dieses Versprechen individueller Implantate auf die Einschränkungen, dass invasive chirurgische Eingriffe erforderlich sind. Implantate für das Innere des Körpers sind zusätzlich durch die Notwendigkeit von Vorläufermaterialien und einer Polymerisationsmethode, die für den Einsatz im menschlichen Körper sicher ist und von außen präzise aktiviert werden kann, eingeschränkt. Um diese Probleme zu lösen, wenden Wissenschaftler den Ultraschall‑Druck an.

Zum Beispiel präsentierten Forscher der Technion Faculty of Biomedical Engineering im vergangenen Jahr in einer Studie² eine nichtinvasive Technik zum Bioprinten von Geweben und Zellen tief im Körper durch externe Schallwellenausstrahlung, die von einem externen Ultraschall‑Transducer ausgestrahlt wird.

Jetzt hat das Team von Wissenschaftlern des California Institute of Technology eine Plattform entwickelt, die bildgeführten Ultraschall‑Druck nutzt und damit viel tiefer gehen kann als andere Methoden.

Statt des herkömmlichen 3D‑Drucks mit Düsen gibt es in dieser Studie fokussierte Schallbündel, die kontrollierte Temperaturspitzen erzeugen, um einen druckähnlichen Prozess zu initiieren.

Finanziert von den National Institutes of Health, der American Cancer Society, dem Heritage Medical Research Institute und der Challenge Initiative an der UCLA, kombiniert die Studie Ultraschall mit Niedrigtemperatur‑Liposomen (LTSLs), die mit Vernetzungs‑Agentien beladen sind.

Ein Liposom oder eine Lipidvesikel ist eine kleine geschlossene Struktur, die in lebenden Zellen vorkommt und Lipide enthält, eine Gruppe von Verbindungen wie Fette, Wachse, Monoglyceride und Diglyceride, die verschiedene Funktionen in unserem Körper erfüllen, darunter Energiespeicherung, Signalübertragung, Vitaminaufnahme, Hormonproduktion und als strukturelle Bestandteile von Zellmembranen.

Diese Vesikel werden in verschiedenen Anwendungen eingesetzt, darunter die gezielte Medikamentenabgabe, die Arzneimittelabgabe und In‑Vitro‑Studien zur Dynamik von Zellmembranen.

Die Liposomen in der Studie sind in einer Polylösung eingetaucht, die die Monomere des gewünschten Polymers und die zu transportierende Fracht, wie ein therapeutisches Medikament, enthält.

Das Polymer ist ein bildgebender Kontrastmittel, das bei erfolgter Vernetzung sichtbar wird. In der Studie werden dafür Gasvesikel verwendet. Durch Echtzeit‑Überwachung ermöglicht die auf Gasvesikeln (GVs) basierende Ultraschall‑Bildgebung die Erstellung maßgeschneiderter Muster in lebenden Tieren.

GVs sind luftgefüllte Protein‑Nanostrukturen, die als Bildgebungs‑ und Therapeutika‑Agenten für Ultraschall, Magnetresonanz und optische Techniken fungieren. Sie werden zunehmend als Kontrastmittel in der Ultraschall‑Bildgebung eingesetzt, da ihre einzigartigen Eigenschaften ihnen ermöglichen, unter Ultraschall nichtlinearen Kontrast zu erzeugen. GVs können genetisch codiert und modifiziert werden, was sie zu vielseitigen Bildgebungsagenten macht.

Die Einbindung von LTSLs, die mit Vernetzungs‑Agentien beladen sind, in Bio‑Tinte ermöglicht der neuen Plattform, eine schnelle und präzise Vernetzung verschiedener funktionaler Biomaterialien auf Abruf mittels fokussiertem Ultraschall zu bieten.

Das Team validierte ihre Plattform, indem sie erfolgreich in der Nähe von Krebsbereichen in der Mausblase und tief in den Beinmuskeln von Kaninchen in vivo druckten.

Durch den Einsatz der DISP‑Plattform zum Drucken von Polymeren, die mit einem Chemotherapeutikum (Doxorubicin) beladen sind, in der Nähe eines Blasentumors bei Mäusen, erzielte das Team über mehrere Tage hinweg deutlich mehr Tumorzelltod als bei denjenigen, die das Medikament durch direkte Injektion von Lösungsmitteln erhielten.

Sicherheit, Präzision und Biokompatibilität: Das klinische Potenzial von DISP

Das Caltech‑Team hat eine Technik entwickelt, um Polymere an spezifischen Stellen tief im Inneren lebender Tiere zu 3D‑drucken. Elham Davoodi, Assistenzprofessorin für Maschinenbau an der University of Utah, ist die Hauptautorin der Studie, die sie während ihrer Postdoc‑Zeit an der Caltech abgeschlossen hat.

Diese Methode nutzt Schall zur Lokalisierung. Sie wurde bereits eingesetzt, um klebstoffartige Polymere zu drucken, die innere Wunden versiegeln, sowie Polymerkapseln für die selektive Medikamentenabgabe.

Wissenschaftler nutzten zuvor Infrarotlicht, um die Polymerisation zu aktivieren, den Prozess, bei dem kleine Einheiten, sogenannte Monomere, zu größeren Molekülen, den Polymeren, verknüpft werden, innerhalb lebender Tiere.

Allerdings hat Infrarot eine sehr begrenzte Eindringtiefe. „Es erreicht nur direkt unter der Haut“, bemerkte Wei Gao, Professor für Medizintechnik an der Caltech und Forscher am Heritage Medical Research Institute.

Im Gegensatz dazu kann die neue Technik tiefes Gewebe erreichen und zudem verschiedene Materialien für ein breites Anwendungsspektrum drucken, während sie „ausgezeichnete Biokompatibilität“ beibehält.

Um das In‑Vivo‑Drucken von tiefem Gewebe zu realisieren, wandte das Team Ultraschall an, eine Plattform, die in der Biomedizin weit verbreitet für diesen Zweck genutzt wird. 

Aber sie benötigten eine Methode, um die Bindung von Monomeren, also die Vernetzung, an einem spezifischen Ort und nur bei Bedarf zu aktivieren.

Daher stellte das Team einen neuen Ansatz vor, bei dem Ultraschall mit (LTSLs) kombiniert wird, die mit Vernetzungs‑Agentien beladen sind und anschließend in einer Polylösung, die Polymer‑Monomere und die Fracht enthält, eingebettet werden. Weitere Komponenten, wie Zellen und leitfähige Materialien wie Silber oder Kohlenstoff‑Nanoröhren, können hier ebenfalls eingebracht werden. Die resultierende Bio‑Tinte wurde dann direkt in den Körper injiziert.

Jetzt, um den Druck zu initiieren, nutzten Wissenschaftler fokussierten Ultraschall, der die Temperatur in einem Zielbereich um einige (etwa 5) Grad erhöhte. Dies führt dazu, dass die Liposomen ihren Inhalt freisetzen, sodass der Polymer‑Druck an einer präzisen Stelle beginnen kann. Laut Gao:

„Eine Erhöhung der Temperatur um ein paar Grad Celsius reicht aus, damit das Liposomen‑Partikel unsere Vernetzungs‑Agentien freisetzt. Dort, wo die Agentien freigesetzt werden, findet die lokalisierte Polymerisation bzw. der Druck statt.“

Die Gasvesikel, die hier aus Bakterien gewonnen und als Bildgebungs‑Kontrastmittel verwendet werden, zeigen uns, dass alles wie beabsichtigt funktioniert, indem sie stark in der Ultraschall‑Bildgebung erscheinen. Sie reagieren empfindlich auf chemische Veränderungen, die auftreten, wenn die flüssige Monomer‑Lösung vernetzt und ein Gel‑Netzwerk bildet.

Wenn die Umwandlung stattfindet, ändern die Vesikel ihren Kontrast, was durch Ultraschall‑Bildgebung erkannt wird. Dies ermöglicht Wissenschaftlern, leicht zu erkennen, wann und exakt wo die Polymerisations‑Vernetzung stattgefunden hat, sodass sie die in lebenden Tieren gedruckten Muster anpassen können.

Neben bioadhäsiven Gelen und Polymeren beschreibt die Studie auch die Anwendung der Technik zum Drucken bioelektrischer Hydrogele, Polymere mit eingebetteten leitfähigen Materialien, die zur internen Überwachung physiologischer Vitalzeichen verwendet werden. 

Jetzt zeigt die Verifizierung der DISP‑Plattform durch erfolgreiche Experimente an Mäusen und Kaninchen ohne Anzeichen von Entzündungen oder Gewebeschäden das Potenzial der Plattform für lokalisierte Medikamentenabgabe, Gewebeersatz und Bioelektronik. Da der Körper die nicht polymerisierte Tinte innerhalb einer Woche beseitigt, unterstreicht dies zusätzlich das Sicherheitsprofil der Plattform.

Darüber hinaus zeigt ihre Fähigkeit, zellbeladene, medikamentenbeladene, bioadhäsive und leitfähige Materialien zu drucken, ihre Vielseitigkeit für verschiedene medizinische Anwendungen. Natürlich muss die Plattform jedoch für den klinischen Einsatz weiter verfeinert werden.

„Es ist eine neue Forschungsrichtung im Bereich des Bioprintings. Unser nächster Schritt ist, den Druck in einem größeren Tiermodell zu versuchen, und hoffentlich können wir dies in naher Zukunft beim Menschen evaluieren.“

– Gao

Das Team zielt darauf ab, die Fähigkeit der DISP‑Plattform zur präzisen Lokalisierung zu verbessern und fokussierten Ultraschall mithilfe von maschinellem Lernen anzuwenden.

„In Zukunft möchten wir mit Hilfe von KI in der Lage sein, autonom einen hochpräzisen Druck in einem sich bewegenden Organ wie einem schlagenden Herzen auszulösen.“

– Gao

Investition in 3D‑Bioprinting

Ein früher Akteur in der 3D‑Druck‑Industrie, 3D Systems (DDD ) ist einer der führenden Namen, die man beobachten sollte, während sich dieses Feld entwickelt. Das Unternehmen bietet umfassende 3D‑Druck‑ und digitale Fertigungslösungen, einschließlich 3D‑Druckern für Metalle, Materialien und Kunststoffe, Software und Dienstleistungen. Von Dentallabors und Automobilherstellern bis hin zu Halbleiter‑Designern und Medizinprodukteherstellern entwickelt es Software und Drucker für alle Arten von Branchen und Materialien.

3D Systems (DDD )

3S Systems operiert über zwei Segmente: Healthcare Solutions, das Dental-, regenerative Medizin, Medizinprodukte und personalisierte Gesundheitsdienste bedient, und Industrial Solutions, das Transport, Luft- und Raumfahrt, Verteidigung und die allgemeine Fertigung bedient. 

Im Jahr 2021 erwarb es Allevi, um seine Initiative im Bereich regenerative Medizin zu erweitern, indem es das Wachstum in pharmazeutischen Forschungslabors beschleunigte. Wie das Unternehmen auf seiner Website feststellt, hat das 3D‑Bioprinting die Entwicklung von tierfreien präklinischen Modellen und 3D‑Krankheitsmodellen durch iterative Bioprint‑Designs und die Fähigkeit, die in‑vivo‑Menschliche Biologie nachzubilden, vorangetrieben.

Im selben Jahr erwarb es auch Additive Works GmbH, ein deutsches Softwareunternehmen, um seine Simulationsfähigkeiten für die schnelle Optimierung industrieller 3D‑Druckprozesse zu erweitern.

Die Aktien des Unternehmens werden derzeit zu $1,94 gehandelt, ein Rückgang von 22,26 % im Jahresverlauf. Auf diesem Preisniveau haben die Aktien von 3D Systems einen erheblichen Rückgang von ihrem Höchststand von etwa $48,60, der Anfang 2021 erreicht wurde, erfahren, ähnlich wie viele andere Aktien am Markt. 

3D Systems hat eine Marktkapitalisierung von $345,6 Millionen erreicht, und sein EPS (TTM) beträgt -1,93, sowie ein KGV (TTM) von -1,32.

Was die Finanzdaten des Unternehmens angeht, zeigen sie, dass 3D Systems im ersten Quartal 2025 einen Umsatz von $94,5 Millionen verzeichnete, was einem Rückgang von 8 % gegenüber dem gleichen Quartal des Vorjahres aufgrund geringerer Materialverkäufe entspricht.

Der Umsatz von Healthcare Solutions betrug $41,3 Millionen, während $53,2 Millionen auf Industrial Solutions entfielen.

Dies, sagte CEO Dr. Jeffrey Graves, spiegelt „eine Fortsetzung der herausfordernden Umsatzdrucke wider, da viele Kunden ihre Kapitalinvestitionen verzögern“, um mehr Klarheit über mögliche Zölle zu erhalten, zusätzlich zu den anhaltenden geopolitischen und breiteren makroökonomischen Unsicherheiten.

Die Bruttogewinnmarge für den Zeitraum betrug 34,6 %, und die nicht‑GAAP‑Bruttogewinnmarge lag bei 35 % aufgrund geringerer Volumina und ungünstiger Preise. Der Nettoverlust betrug hingegen $37 Millionen. Ende März 2025 beliefen sich die liquiden Mittel auf $135 Millionen, und die Gesamtschulden, abzüglich aufgeschobener Finanzierungskosten, betrugen $212,3 Millionen.

Das Unternehmen arbeitet jedoch an einer Kosteneinsparungsinitiative von $50 Millionen, die bis Mitte 2026 abgeschlossen sein wird. Es wird außerdem prognostiziert, dass es im letzten Quartal dieses Jahres auf EBITDA‑Basis die Gewinnschwelle erreichen wird.

Darüber hinaus wurde die Bilanz durch den Verkauf des Geomagic‑Portfolios gestärkt, was zu einer nach Steuern von über $100 Millionen erhöhten Kassenreserve von $250 Millionen zum 30. April 2025 führte.

Die positiven Aspekte von 3D Systems als Investitionsmöglichkeit sind, dass das Unternehmen ein stetiges Wachstum in den Luft‑ und Raumfahrt‑ und Verteidigungs­märkten verzeichnet und seine neuesten Hardwaresysteme ein Umsatzwachstum aufweisen. Außerdem ist die KI‑Infrastruktur ein weiterer Bereich, auf den sich 3D Systems konzentriert, um sein Vorankommen zu fördern.

„Unsere bewusste Bewahrung der F&E‑Investitionen in den letzten Jahren hat eine bedeutende Welle neuer Technologieneinführungen über das gesamte Produktportfolio hinweg hervorgebracht, einschließlich unserer Polymer‑ und Metallplattformen.“

– Gravel

Er bemerkte, dass dies zwar kurzfristig die Rentabilität negativ beeinflusst, starkes Kundeninteresse jedoch bedeutet, dass „unsere neuen Systeme zunehmend für die Fertigung von hochqualitativen/hochzuverlässigen Komponenten, für Anwendungen im menschlichen Körper und in fortschrittlichen Industriesystemen bevorzugt werden.“ Mehrere neue Produkte befinden sich nun in der kritischen Phase der Kommerzialisierung.

In diesem Jahr hat 3D Systems bisher mit dem führenden Nutzfahrzeughersteller Daimler Truck (DTG.DE ) zusammengearbeitet, um das Remote‑Drucken von Ersatzteilen zu ermöglichen. Der On‑Demand‑Druck soll Engpässe in der Lieferkette überwinden und die Lieferzeit um 75 % reduzieren. 

Seine klinisch validierten NextDent‑3D‑Druckharze decken nun über 30 Anwendungsbereiche ab, darunter solche, die sich auf die Reparatur von Zähnen konzentrieren. Das Unternehmen kündigte außerdem das erste 3D‑gedruckte PEEK‑Gesichtimplantat in seiner Point‑of‑Care‑Additive‑Manufacturing‑Lösung in Zusammenarbeit mit dem Universitätsspital Basel an.

Bei einer kürzlich stattgefundenen Veranstaltung stellte 3D Systems zudem mehrere neue Produkte vor, wie QuickCast® Diamond™ und PSLA 270, sowie ein neues Modul für großformatige EXT Titan Pellet‑Extrusions‑Drucker. Außerdem wurde ein Hochdurchsatz‑Präzisions‑Figure 4® 135‑3D‑Drucker und das Figure 4 Tough 75C FR Black‑Material eingeführt, um die Kosten der hochvariablen, geringvolumigen Fertigung zu senken. 

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Fazit

Das Gesundheitssystem hat in den letzten Jahrzehnten eine massive Transformation durchlaufen. Diese Reise von Kräutermischungen zu hochentwickelter Nanomedizin zeigt, dass die Entwicklung der Medikamentenabgabe von technologischem Fortschritt geprägt ist. 

Jetzt ist die neueste Entwicklung der Caltech‑Wissenschaftler ein bemerkenswerter Fortschritt in der medizinischen Revolution. Durch die Nutzung derselben Schallwellen, die derzeit zur Bildgebung im Körper eingesetzt werden, kann die DISP‑Plattform viel tiefer in Gewebe eindringen. Eine maßgeschneiderte Mischung aus Lösung (Bio‑Tinte) und fokussiertem Ultraschall‑Transducer (FUS) ermöglicht dabei den präzisen Druck.

Während die Technologie Fortschritte zu größeren Tiermodellen und klinischen Studien macht, birgt DISP mit seiner Biokompatibilität, Präzision und Anpassungsfähigkeit das Versprechen, die Medikamentenabgabe und die innere Heilung neu zu definieren.

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Studienreferenzen:

1. Davoodi, E., Li, J., Ma, X., Najafabadi, A. H., Yoo, J., Lu, G., Sani, E. S., Lee, S., Montazerian, H., Kim, G., Williams, J., Yang, J. W., Zeng, Y., Li, L. S., Jin, Z., Sadri, B., Nia, S. S., Wang, L. V., Hsiai, T. K., Weiss, P. S., Zhou, Q., Khademhosseini, A., Wu, D., Shapiro, M. G., & Gao, W. (2025). Bildgeführter In‑Vivo‑Schall‑Druck für tiefes Gewebe. Science, 388(6747), 616–623. https://doi.org/10.1126/science.adt0293

2. Debbi, L., Machour, M., Dahis, D., Shoyhet, H., Shuhmaher, M., Potter, R., Tabory, Y., Goldfracht, I., Dennis, I., Blechman, T., Fuchs, T., Azhari, H., & Levenberg, S. (2024). Ultraschallvermittelte Polymerisation für Zellabgabe, Medikamentenabgabe und 3D‑Druck. Small Methods, 8(6), 2301197. https://doi.org/10.1002/smtd.202301197