Räumliche Biologie: Nanostring gegen 10x Genomics

Neue Forschungsfelder in der Biologie

In früheren Artikeln haben wir den Aufstieg des Next‑Generation‑Sequencing (NGS) und sein Potenzial, die Medizin zu revolutionieren, diskutiert. Biotechnologie und Medizin werden täglich präziser dank günstigerer Werkzeuge zum Sequenzieren von DNA, zur Nutzung von RNA und zur Synthese von Proteinen. Die Hersteller dieser Werkzeuge wurden in “Illumina vs Pacific Bioscience: Auswahl des Unternehmens für Next‑Generation‑Genomsequenzierung” besprochen.

Es fehlen dennoch wichtige Informationen. Bei der Bulk-Sequenzierung werden Daten aus Tausenden oder Millionen Zellen zusammengeführt. Unterschiede zwischen Zellen und ihre Position im Gewebe können dabei verloren gehen. Forscher möchten jedoch häufig einzelne Zellen und den Ort bestimmter Moleküle untersuchen. Welche räumliche Auflösung erreichbar ist, hängt von der Methode ab.

Dies wird durch die Weiterentwicklung eines Forschungsgebiets möglich: der räumlichen Biologie.

Räumliche Biologie

Anstatt das „Gemisch“ von Molekülen in einer Probe zu betrachten, kann die räumliche Biologie bestimmen, wo in einem Gewebe oder einer einzelnen Zelle ein Molekül von Interesse, etwa eine spezifische RNA‑Sequenz, sich befindet. Und das kann entweder in 2D oder 3D geschehen.

Damit erfahren Forscher, wie Zellen miteinander interagieren, wie Abwehrmechanismen aktiviert werden, wie eine Zelle auf den Kontakt mit einem Virus reagiert und vieles mehr.

Dies hat zudem den Vorteil, deutlich empfindlichere Daten zu liefern. Während Daten, die nur in wenigen Zellen auftreten, in einer größeren Probe untergehen könnten, kann der zielgerichtete Ansatz der räumlichen Biologie die Schlüsselrollen lokalisierter Phänomene oder seltener Zelltypen aufdecken.

Sie können die einzigartigen Vorteile der räumlichen Biologie in diesem FAQ von Nanostring ausführlicher lesen.

Quelle: Yahoo Finance

Das Investitionspotenzial der räumlichen Biologie

Fortschritte in der Genomsequenzierung seit den 2000er-Jahren haben Gentherapien, Geneditierung und mRNA-Impfstoffe unterstützt. Illumina ging im Jahr 2000 zu 16 Dollar je Aktie an die Börse und erreichte 2021 einen Kurs um 495 Dollar. Die im Artikel genannte Spanne von 190–220 Dollar bezieht sich auf die Situation um die Veröffentlichung 2023, nicht auf einen aktuellen Kurs.

Nature Methods wählte die räumliche Transkriptomik zur Methode des Jahres 2020; die Bekanntgabe erschien im Januar 2021.

Die ersten spezialisierten Geräte für räumliche Biologie könnten den Beginn einer Entwicklung markieren, die sich bis Ende der 2030er-Jahre breit durchsetzt. Frühe Investitionen in neue Technik können Chancen bieten, sichern aber keinen Ertrag.

Neue Methoden eröffnen jungen Unternehmen die Möglichkeit, etablierte Wettbewerber herauszufordern. Ein Unternehmen wie Illumina, im hier beschriebenen Marktüberblick mit etwa 35 Milliarden Dollar bewertet, ist auf seinem eigenen NGS-Gebiet schwer zu schlagen. Bei räumlicher Biologie kann die Ausgangslage anders sein; daraus folgt jedoch nicht, dass relevante Patente oder Konkurrenz fehlen.

Einige Schätzungen setzen den adressierbaren Gesamtmarkt für räumliche Biologie auf 16 Mrd. $, da ein Großteil der genetischen und molekularbiologischen Forschung noch mit älteren, weniger leistungsfähigen Technologien durchgeführt wird.

Quelle: Nanostring

Im hier beschriebenen Marktbild von 2023 waren 10x Genomics (TXG ) und NanoString zwei wichtige Anbieter in diesem Segment.

10x Genomics Technologie

10x Genomics wurde 2012 gegründet. Mitgründer Serge Saxonov hatte zuvor Forschung und Entwicklung beim Gentestunternehmen 23andMe geleitet. Das Unternehmen konzentrierte sich zunächst auf Genexpression in einzelnen Zellen und erweiterte sein Angebot später mit Visium Spatial auf die räumliche Biologie.

10x Genomics wuchs durch eine Mischung aus Forschung und Entwicklung (über 1 Mrd. $ in F&E bisher) und Übernahmen. Besonders bemerkenswert ist, dass seine Visium‑Plattform durch die Übernahme von Spatial Transcriptomics im Jahr 2018 erworben wurde.

Zeitplan der 10x Genomics Übernahmen

Die Übernahmen von ReadCoor und Cartana im Jahr 2020 lieferten Technik für die Entwicklung der Xenium-Plattform, deren kommerzielle Auslieferung Ende 2022 begann.

Die ursprüngliche Chromium-Plattform erschien 2016. Im Jahr 2020 folgte das automatisierte Chromium Connect, 2021 die Chromium-X-Serie. Zum Angebot gehören auch Lösungen für die Genexpressionsanalyse einzelner Zellen.

Durch die Übernahme von Tetramer Shop im Jahr 2021 startete 10x Genomics zudem BEAM im Jahr 2022.

Visium

Visium ist eine wichtige Technologie für die räumliche Analyse von Gewebe. Die im Artikel verwendete Übersicht nannte Tausende Nutzer und 440 Publikationen. Im dritten Quartal 2022 verkaufte 10x Genomics mehr als 100 kurz zuvor eingeführte Visium-CytAssist-Instrumente.

Chromium

Chromium analysiert Genexpression und weitere Eigenschaften einzelner Zellen. Es ist kein bildgebendes System, das die Position von Molekülen im Gewebe mit Nanometerauflösung erfasst. In der hier verwendeten Übersicht waren 4.150 Instrumente verkauft worden; sie bildeten den größten Teil der installierten Gerätebasis von 10x Genomics.

Xenium

Xenium ermöglicht räumliche Analysen innerhalb von Zellen. Beim kommerziellen Start Ende 2022 konnte die Plattform Hunderte RNA-Zielsequenzen im Gewebe lokalisieren. Die gemeinsame Erfassung von RNA und Proteinen im selben Gewebeschnitt war damals als Weiterentwicklung angekündigt, keine bereits verfügbare gleichzeitige Analyse Tausender verschiedener RNA- und Proteinziele. Die Plattform zeigte die geplante Entwicklungsrichtung des Unternehmens.

BEAM

BEAM (Barcode Enabled Antigen Mapping) ist eine neue Technologie, die es Forschern ermöglichen würde, Komponenten des Immunsystems im Detail zu identifizieren. Dies könnte in der Forschung zu Immunität, Krankheitserregern und neuen Krankheiten wie Covid‑19 sehr wirkungsvoll sein.

(Sie können die technischen Details in diesem Dokument lesen)

Software

10x Genomics bietet ein komplettes Software‑Set zur Analyse der von seinen Geräten erzeugten Daten in 5 verschiedenen Kategorien und stellt zudem Cloud‑Funktionen und kundenspezifische Designs bereit.

Nanostring Technologie & Produkte

Nanostring wurde 2003 gegründet, um die digitale molekulare Barcoding‑Technologie zu nutzen, die am Seattle Institute for Systems Biology erfunden wurde.

nCounter

Bis 2008 hatte es sein erstes Produkt, nCounter, auf den Markt gebracht.

nCounter brachte Fortschritte in der Transkriptomik, der Untersuchung von RNA-Transkripten. Die gezielte Messung von Genexpression nutzt einen anderen Arbeitsablauf als Sequenzierung oder qPCR. NanoString beschrieb sein Produkt mit „Schneller als NGS (Next-Generation-Sequencing), einfacher als qPCR“. Das war ein Herstellervergleich, kein allgemeiner Nachweis minderwertiger Ergebnisse aller Alternativmethoden.

Quelle: Nanostring

GeoMx & CosMX

nCounter trieb das Unternehmen voran, während es die nächsten Schritte entwickelte. 2019 wurde der GeoMx DSP eingeführt, gefolgt vom CosMx SMI.

GeoMx analysiert RNA-Expression und Proteine in ausgewählten Bereichen intakten Gewebes. Das beschriebene Angebot umfasste die Analyse von über 150 Proteinen. Die Zahl der Ziele hängt vom Panel ab, und die Methode untersucht üblicherweise Bereiche mit mehreren Zellen. Sie ist deshalb nicht unmittelbar mit Xeniums Bildgebung auf Einzelzellebene gleichzusetzen.

CosMx Spatial Molecular Imager (SMI) untersucht RNA- oder Proteinziele mit Einzelzell- oder subzellulärer Auflösung. Das damals verfügbare Proteinpanel umfasste 64 Ziele; die Plattformbeschreibung nannte bis zu 68 einschließlich zusätzlicher Marker. Eine Erweiterung auf 120 Proteinziele war ein Entwicklungsziel, das der Artikel für 2024 erwartete.

Beide brachten einen leistungsstarken und automatisierten Prozess in die räumliche Biologie. Davor mussten weniger empfindliche, teurere und arbeitsintensivere Methoden eingesetzt werden. In diesem Segment ist GeoMx der marktführende räumliche Profiler.

Sie können zudem FFPE‑Gewebeproben verwenden, die am häufigsten in der medizinischen Forschung hergestellte Gewebeprobe. Das bedeutet, dass Millionen bereits vorhandener, von Forschern weltweit archivierter Proben erneut für neue Erkenntnisse analysiert werden können. Dieses Know‑how stammt direkt aus Nanostrings Erfahrung in diesem Bereich durch das nCounter‑Legacy‑Produkt.

So war Nanostring maßgeblich an der Explosion wissenschaftlicher Publikationen beteiligt, die räumliche Biologie nutzen. Mindestens 7.117 Publikationen erwähnen Nanostring‑Maschinen aus verschiedenen Bereichen wie Krebsforschung, Infektionskrankheiten (einschließlich Covid‑19), Immunologie, Landwirtschaft oder Neurologie.

AtoMx

Das Unternehmen entwickelt zudem dedizierte Software, um Forschern zu helfen. Es brachte AtoMx, eine SaaS‑Lösung (Software as a Service), im vierten Quartal 2022 auf den Markt. Diese soll Forschern ermöglichen, ihre Daten zu analysieren, sie mit Kollegen zu teilen und große öffentlich oder privat zugängliche Datenbanken für räumliche Biologieforschung zu erstellen.

Finanzen und Bewertungen

10x Genomics

10x Genomics war in diesem Marktüberblick von 2023 das deutlich größere der beiden Unternehmen. Es hatte rund 1.200 Beschäftigte und zum beschriebenen Zeitpunkt einen Börsenwert von etwa 5,7 Milliarden Dollar.

10x Genomics erzielte im vierten Quartal 2022 einen Umsatz von 156,2 Millionen Dollar, 9 % mehr als im Vorjahresquartal. Der Jahresumsatz betrug 516,4 Millionen Dollar, ein Plus von 5 %. Verbrauchsmaterialien lieferten etwa 84 % des Jahresumsatzes. Der Nettoverlust lag im Quartal bei 17,2 Millionen und im Gesamtjahr bei 166 Millionen Dollar. Das Unternehmen hatte somit nicht erstmals die Gewinnzone erreicht.

10x Genomics investierte 2022 stark in Forschung, Entwicklung und Sachanlagen. Die Sachanlageinvestitionen betrugen 131,7 Millionen Dollar. Zusammen mit einem operativen Mittelabfluss von 33,6 Millionen ergab sich ein freier Cashflow von rund -165,3 Millionen Dollar. Zahlungsmittel, Zahlungsmitteläquivalente und handelbare Wertpapiere summierten sich Ende 2022 auf 430 Millionen Dollar. Die im Artikel verwendete Nettoliquidität von etwa 335 Millionen nach Abzug unter anderem von Leasingverbindlichkeiten war kleiner als die rund 505 Millionen im Jahr 2021. Der Puffer war also geschrumpft, nicht verbessert.

Das Kurs-Umsatz-Verhältnis lag laut dem Marktbild des Artikels bei etwa 11. Darin zeigten sich hohe Wachstumserwartungen, keine bereits erreichte Profitabilität. Weitere Aktienausgaben könnten bestehende Anteile verwässern, falls Wachstum, Forschung und Investitionen zusätzliches Kapital erforderten. Der Zeitraum von ein bis zwei Jahren war eine Einschätzung des Artikels.

Insgesamt wird 10x Genomics wahrscheinlich erst dann wirklich profitabel, wenn räumliche Genomik in den meisten Forschungslabors allgemein eingesetzt wird, anstatt die derzeit fortschrittlichste verfügbare Technologie zu sein. Ein weiterer Wachstumsschritt kann in Zukunft erwartet werden, wenn räumliche Genomik für medizinische Diagnostik eingesetzt wird.

Nanostring

Nanostring ist kleiner als 10x Genomics, mit weniger als 800 Mitarbeitenden. Seine Marktkapitalisierung beträgt zudem ein 13‑tel von 10x Genomics, also 413 Mio. $.

NanoString erzielte im vierten Quartal 2022 einen Umsatz von 34,4 Millionen Dollar und einen Nettoverlust von 44,1 Millionen. Im Gesamtjahr betrugen der Umsatz 127,3 Millionen und der GAAP-Nettoverlust 159,5 Millionen Dollar. nCounter einschließlich Dienstleistungen und weiterer zugeordneter Erlöse trug 82,6 Millionen bei, räumliche Biologie 44,7 Millionen: etwa 65 % gegenüber 35 %. Verbrauchsmaterialien und Dienstleistungen lieferten zusammen rund 70 % des Jahresumsatzes. Der Artikel nannte für das vierte Quartal einen freien Cashflow von rund -31 Millionen Dollar. Für 2021 und 2022 zusammen betrug der operative Cashflow abzüglich Investitionen in Sachanlagen etwa -239,9 Millionen. Die hier verwendete Nettoverschuldung einschließlich unter anderem Leasingverbindlichkeiten lag bei etwa 114 Millionen Dollar.

Zahlungsmittel und kurzfristige Anlagen gingen von etwa 410 Millionen Dollar im ersten Quartal 2021 auf 196,5 Millionen Ende 2022 zurück. Bei anhaltendem Mittelverbrauch in gleicher Höhe erwartete der Artikel innerhalb von 12–18 Monaten zusätzlichen Finanzierungsbedarf.

Das Kurs‑zu‑Umsatz‑Verhältnis von Nanostring ist mit 3,1 relativ niedrig. Es spiegelt wahrscheinlich die jüngsten Verluste, den negativen Cashflow und den bevorstehenden Bedarf an zusätzlichem Kapital wider. Der dramatische Kursrückgang seit 2021 könnte eine größere als geplante Verwässerung der bestehenden Aktionäre erzwingen.

Ähnlich wie bei 10x Genomics liegt der Weg zur Rentabilität darin, dass die meisten Forschungslabore räumliche Biologie routinemäßig in ihren Arbeitsablauf integrieren.

Nanostring oder 10x Genomics?

Beide Unternehmen verfügen über beeindruckende Technologie, die ein revolutionäres neues Verständnis von RNA‑ und Proteomanalysen ermöglicht. Es besteht kaum Zweifel, dass räumliche Biologie bald das bevorzugte Werkzeug für Forscher in der Onkologie, Neurologie und anderen Bereichen wird, in denen örtlich begrenzte und vorübergehende Genexpression der Schlüssel zur Lösung tödlicher Krankheiten ist.

Die Wettbewerbssituation der beiden Unternehmen scheint ähnlich wie die frühe Rivalität zwischen Illumina und PacBio zu sein. Wenn diese Analogie zutrifft, könnte der kleinere Konkurrent Schwierigkeiten haben, mitzuhalten und profitabel zu werden, da er trotz geringerer Gesamteinnahmen das R‑& D‑Budget erreichen muss. Das höhere Einkommen ermöglicht es dem größeren Konkurrenten zudem, vielversprechende Start‑ups zu übernehmen und deren Technologien in die eigenen Geräte zu integrieren.

Der Artikel betrachtete 10x Genomics wegen der größeren Belegschaft, des Liquiditätspuffers und des Forschungsbudgets als relativ stärkeres Investment. Das Unternehmen war Ende 2022 allerdings weiterhin verlustbringend und hatte einen negativen freien Cashflow. Der Vergleich betraf somit die relative Finanzlage und die Wachstumschancen, nicht eine bereits erreichte Profitabilität.

Es ist jedoch im Verhältnis Kurs‑zu‑Umsatz deutlich teurer als Nanostring. Daher wird Nanostring wahrscheinlich in Bezug auf die Rendite des investierten Kapitals besser abschneiden, WENN es gelingt, die Lücke im Gesamtumsatz zu 10x Genomics zu schließen. Wird diese Bedingung erfüllt, kann Nanostring seinen größeren Rivalen übertreffen und die durch neue Aktienausgaben entstehende Verwässerung ausgleichen.