Räumliche Biologie: Nanostring gegen 10x Genomics

Still some New Frontiers In Biology

In früheren Artikeln haben wir den Aufstieg des Next‑Generation‑Sequencing (NGS) und sein Potenzial, die Medizin zu revolutionieren, diskutiert. Biotechnologie und Medizin werden täglich präziser dank günstigerer Werkzeuge zum Sequenzieren von DNA, zur Nutzung von RNA und zur Synthese von Proteinen. Die Hersteller dieser Werkzeuge wurden in “Illumina vs Pacific Bioscience: Auswahl des Unternehmens für Next‑Generation‑Genomsequenzierung” besprochen.

Dennoch fehlen noch einige Daten. Werkzeuge wie NGS‑Sequenzierer aggregieren nach wie vor die Daten von Tausenden oder sogar Millionen von Zellen gleichzeitig. Forscher müssen jedoch häufig herausfinden, was in einer einzelnen Zelle auf Nanometer‑Präzisionsebene geschieht.

This is now becoming possible thanks to the emergence of a new field of science: spatial biology. → Dies wird jetzt dank des Aufkommens eines neuen Wissenschaftsfeldes möglich: räumliche Biologie.

Räumliche Biologie

Anstatt das „Gemisch“ von Molekülen in einer Probe zu betrachten, kann die räumliche Biologie bestimmen, wo in einem Gewebe oder einer einzelnen Zelle ein Molekül von Interesse, etwa eine spezifische RNA‑Sequenz, sich befindet. Und das kann entweder in 2D oder 3D geschehen.

Damit erfahren Forscher, wie Zellen miteinander interagieren, wie Abwehrmechanismen aktiviert werden, wie eine Zelle auf den Kontakt mit einem Virus reagiert und vieles mehr.

Dies hat zudem den Vorteil, deutlich empfindlichere Daten zu liefern. Während Daten, die nur in wenigen Zellen auftreten, in einer größeren Probe untergehen könnten, kann der zielgerichtete Ansatz der räumlichen Biologie die Schlüsselrollen lokalisierter Phänomene oder seltener Zelltypen aufdecken.

Sie können die einzigartigen Vorteile der räumlichen Biologie in diesem FAQ von Nanostring ausführlicher lesen.

Quelle: Yahoo Finance

Das Investitionspotenzial der räumlichen Biologie

In den 2000er‑Jahren löste die Genomsequenzierung eine Revolution aus, die sich jetzt in Gen‑Therapien, Gen‑Editierung, mRNA‑Impfstoffen usw. in den 2020er‑Jahren manifestiert. Das brachte den Aktienkurs von Illumina von 16 $ pro Aktie bei seinem Börsengang in den 2000er‑Jahren auf 495 $ pro Aktie im Jahr 2021 (und liegt seitdem bei 190‑220 $).

In 2020, Nature Methods bezeichnete räumliche Transkriptomik als „Methode des Jahres“.

Es ist möglich, dass die ersten dedizierten Geräte für die räumliche Biologie unserer Zeit als frühe Phase einer weiteren Revolution gesehen werden, die bis Ende der 2030er‑Jahre vollständig übernehmen wird. Es zahlt sich in der Regel aus, bei neuer Technologie früh dabei zu sein.

Dies ist auch ein Weg für Start‑ups und Innovatoren, etablierte Wettbewerber zu überholen. Es kann sehr schwer sein, ein 35 Mrd. $‑Unternehmen wie Illumina in seinem eigenen Gebiet wie NGS zu schlagen. Aber das Spielfeld ist ausgeglichener für neue Techniken, bei denen der größere Konkurrent keine Schlüssel‑Patente besitzt, wie bei der räumlichen Biologie.

Einige Schätzungen setzen den adressierbaren Gesamtmarkt für räumliche Biologie auf 16 Mrd. $, da ein Großteil der genetischen und molekularbiologischen Forschung noch mit älteren, weniger leistungsfähigen Technologien durchgeführt wird.

Quelle: Nanostring

Derzeit sind die beiden führenden Unternehmen in diesem Segment 10x Genomics (TXG ) und Nanostring.

10x Genomics Technologie

Das Unternehmen wurde 2012 gegründet, unter den Gründern war Serge Saxonov, der Leiter der Forschung und Entwicklung des personalisierten Genom‑Testunternehmens 23andMe. Das Unternehmen konzentrierte sich zunächst auf die Einzelzell‑Genexpression, bevor es mit Visium Spatial in die räumliche Biologie expandierte.

10x Genomics wuchs durch eine Mischung aus Forschung und Entwicklung (über 1 Mrd. $ in F&E bisher) und Übernahmen. Besonders bemerkenswert ist, dass seine Visium‑Plattform durch die Übernahme von Spatial Transcriptomics im Jahr 2018 erworben wurde.

Zeitplan der 10x Genomics Übernahmen

So erwarb 10x Genomics auch seine Xenium‑Plattform durch die Übernahme von Readcoor und Cartana im Jahr 2020.

Im Jahr 2020 brachte es außerdem die Chromium‑Plattform auf den Markt, die ein Jahr später zu Chromium X aktualisiert wurde.

Durch die Übernahme von Tetramer Shop im Jahr 2021 startete 10x Genomics zudem BEAM im Jahr 2022.

Visium

Visium gehört zu den führenden Technologien für räumliche Biologie von Geweben. Es wird derzeit von Tausenden Kunden genutzt und in 440 Publikationen erwähnt. Im dritten Quartal 2022 verkaufte 10x Genomics mehr als 100 Visium‑Geräte.

Chromium

Chromium konzentriert sich auf Einzelzell‑Daten und betrachtet die Nanometerskala. 4.150 Instrumente wurden verkauft und bilden den Großteil des installierten Maschinenparks von 10x Genomics.

Xenium

Xenium ist eine Plattform, die die gleichzeitige Analyse von sowohl RNA als auch Proteinen mit vollständigen und genauen räumlichen Daten ermöglicht. Das ist für Forscher äußerst leistungsstark, da tausende verschiedener Moleküle gleichzeitig untersucht werden können. Wahrscheinlich wird dies die zukünftige Richtung aller Analysen von 10x Genomics‑Maschinen sein.

BEAM

BEAM (Barcode Enabled Antigen Mapping) ist eine neue Technologie, die es Forschern ermöglichen würde, Komponenten des Immunsystems im Detail zu identifizieren. Dies könnte in der Forschung zu Immunität, Krankheitserregern und neuen Krankheiten wie Covid‑19 sehr wirkungsvoll sein.

(Sie können die technischen Details in diesem Dokument lesen)

Software

10x Genomics bietet ein komplettes Software‑Set zur Analyse der von seinen Geräten erzeugten Daten in 5 verschiedenen Kategorien und stellt zudem Cloud‑Funktionen und kundenspezifische Designs bereit.

Nanostring Technologie & Produkte

Nanostring wurde 2003 gegründet, um die digitale molekulare Barcoding‑Technologie zu nutzen, die am Seattle Institute for Systems Biology erfunden wurde.

nCounter

Bis 2008 hatte es sein erstes Produkt, nCounter, auf den Markt gebracht.

Dies war ein großer Fortschritt in der Transkriptomik (der Untersuchung von mRNA). Vorherige und alternative Methoden waren entweder langsamer oder komplexer. Sie führten zudem zu vielen Fehlern und lieferten Ergebnisse geringerer Qualität. Nanostring fasste es einfach zusammen: “Schneller als NGS (Next Generation Sequencing), einfacher als qPCR.”

Quelle: Nanostring

GeoMx & CosMX

nCounter trieb das Unternehmen voran, während es die nächsten Schritte entwickelte. 2019 wurde der GeoMx DSP eingeführt, gefolgt vom CosMx SMI.

GeoMx ist dafür konzipiert, die RNA‑Expression in ganzen Geweben zu untersuchen und kann zudem über 150 Proteine analysieren, mehr Ziele als Xenium von 10x.

CosMx Single Molecular Imager (SMI) kann hingegen eine einzelne Zelle und die darin stattfindenden Vorgänge für RNA und bis zu 64 Proteinziele untersuchen, möglicherweise bis zu 120 im Jahr 2024.

Beide brachten einen leistungsstarken und automatisierten Prozess in die räumliche Biologie. Davor mussten weniger empfindliche, teurere und arbeitsintensivere Methoden eingesetzt werden. In diesem Segment ist GEoMX der marktführende räumliche Profiler.

Sie können zudem FFPE‑Gewebeproben verwenden, die am häufigsten in der medizinischen Forschung hergestellte Gewebeprobe. Das bedeutet, dass Millionen bereits vorhandener, von Forschern weltweit archivierter Proben erneut für neue Erkenntnisse analysiert werden können. Dieses Know‑how stammt direkt aus Nanostrings Erfahrung in diesem Bereich durch das nCounter‑Legacy‑Produkt.

So war Nanostring maßgeblich an der Explosion wissenschaftlicher Publikationen beteiligt, die räumliche Biologie nutzen. Mindestens 7.117 Publikationen erwähnen Nanostring‑Maschinen aus verschiedenen Bereichen wie Krebsforschung, Infektionskrankheiten (einschließlich Covid‑19), Immunologie, Landwirtschaft oder Neurologie.

AtoMx

Das Unternehmen entwickelt zudem dedizierte Software, um Forschern zu helfen. Es brachte AtoMx, eine SaaS‑Lösung (Software as a Service), im vierten Quartal 2022 auf den Markt. Diese soll Forschern ermöglichen, ihre Daten zu analysieren, sie mit Kollegen zu teilen und große öffentlich oder privat zugängliche Datenbanken für räumliche Biologieforschung zu erstellen.

Finanzen und Bewertungen

10x Genomics

10x Genomics ist bei weitem das größte der beiden in diesem Artikel behandelten Unternehmen. Es hat insgesamt 1.200 Mitarbeitende und seine Marktkapitalisierung liegt bei 5,7 Mrd. $.

Seine Umsätze betrugen im letzten Quartal 516 Mio. $, ein Anstieg von 9 % gegenüber dem Vorjahr. 85 % seiner Einnahmen stammen aus Verbrauchsmaterialien, die für die zuvor verkauften Geräte verwendet werden. Der Nettogewinn betrug im 4. Quartal 2022 6 Mio. $, das erste Mal seit dem Börsengang 2019, dass ein positiver Nettogewinn erzielt wurde.

Aufgrund sehr hoher Investitionen in Forschung und Entwicklung sowie Capex (-131 Mio. $) weist das Unternehmen einen negativen freien Cashflow von -165 Mio. $ auf. Es verfügt über eine Liquiditätsreserve von 429 Mio. $. Das Unternehmen hat eine Netto‑Verschuldung von -335 Mio. $, besser als -505 Mio. $ im Jahr 2021.

Das Umsatz‑zu‑Preis‑Verhältnis des Unternehmens liegt bei 11, was nicht billig, aber für ein auf Wachstumspotenzial bewertetes Unternehmen zu erwarten ist. Seine Bewertung ist sogar recht angemessen für ein Wachstums‑Startup, das zum ersten Mal in die Gewinnzone kommt. Eine weitere Verwässerung der bestehenden Aktionäre ist zu erwarten, da das Unternehmen in 1‑2 Jahren mehr Geld benötigen wird, um das Wachstum zu beschleunigen und F&E + Capex zu finanzieren.

Insgesamt wird 10x Genomics wahrscheinlich erst dann wirklich profitabel, wenn räumliche Genomik in den meisten Forschungslabors allgemein eingesetzt wird, anstatt die derzeit fortschrittlichste verfügbare Technologie zu sein. Ein weiterer Wachstumsschritt kann in Zukunft erwartet werden, wenn räumliche Genomik für medizinische Diagnostik eingesetzt wird.

Nanostring

Nanostring ist kleiner als 10x Genomics, mit weniger als 800 Mitarbeitenden. Seine Marktkapitalisierung beträgt zudem ein 13‑tel von 10x Genomics, also 413 Mio. $.

Seine Umsätze betrugen im 4. Quartal 2022 34 Mio. $, bei einem Nettoverlust von 44 Mio. $. In den letzten vier Quartalen lagen die Umsätze bei 127 Mio. $ und die Nettoverluste bei 115 Mio. $. Die Umsätze wurden etwa zu 50 % auf nCounter‑ und zu 50 % auf räumliche‑Biologie‑Produkte verteilt. 80‑85 % der Einnahmen stammen aus Service und Verbrauchsmaterialien für die zuvor verkauften Geräte. Der freie Cashflow war im 4. Quartal 2022 -31 Mio. $ und in den letzten zwei Jahren kumulativ -239,9 Mio. $. Außerdem hat das Unternehmen eine Netto‑Verschuldung von 114 Mio. $.

Die verfügbare Liquidität sank von 410 Mio. $ im ersten Quartal 2021 auf nur noch 197 Mio. $ im 4. Quartal 2022. Das Unternehmen muss bei der aktuellen Verbrennungsrate in 12‑18 Monaten weiteres Kapital beschaffen.

Das Kurs‑zu‑Umsatz‑Verhältnis von Nanostring ist mit 3,1 relativ niedrig. Es spiegelt wahrscheinlich die jüngsten Verluste, den negativen Cashflow und den bevorstehenden Bedarf an zusätzlichem Kapital wider. Der dramatische Kursrückgang seit 2021 könnte eine größere als geplante Verwässerung der bestehenden Aktionäre erzwingen.

Ähnlich wie bei 10x Genomics liegt der Weg zur Rentabilität darin, dass die meisten Forschungslabore räumliche Biologie routinemäßig in ihren Arbeitsablauf integrieren.

Nanostring oder 10x Genomics?

Beide Unternehmen verfügen über beeindruckende Technologie, die ein revolutionäres neues Verständnis von RNA‑ und Proteomanalysen ermöglicht. Es besteht kaum Zweifel, dass räumliche Biologie bald das bevorzugte Werkzeug für Forscher in der Onkologie, Neurologie und anderen Bereichen wird, in denen diskrete und transiente Genexpression der Schlüssel zur Lösung tödlicher Krankheiten ist.

Die Wettbewerbssituation der beiden Unternehmen scheint ähnlich wie die frühe Rivalität zwischen Illumina und PacBio zu sein. Wenn diese Analogie zutrifft, könnte der kleinere Konkurrent Schwierigkeiten haben, mitzuhalten und profitabel zu werden, da er trotz geringerer Gesamteinnahmen das R‑& D‑Budget erreichen muss. Das höhere Einkommen ermöglicht es dem größeren Konkurrenten zudem, vielversprechende Start‑ups zu übernehmen und deren Technologien in die eigenen Geräte zu integrieren.

Aus Investitionssicht erscheint 10x Genomics sicherer. Es wird profitabel und verfügt über mehr Mitarbeitende, liquide Mittel, Cashflow und ein R‑& D‑Budget, um weiter voranzukommen.

Es ist jedoch im Verhältnis Kurs‑zu‑Umsatz deutlich teurer als Nanostring. Daher wird Nanostring wahrscheinlich in Bezug auf die Rendite des investierten Kapitals besser abschneiden, WENN es gelingt, die Lücke im Gesamtumsatz zu 10x Genomics zu schließen. Wird diese Bedingung erfüllt, kann Nanostring seinen größeren Rivalen übertreffen und die Verwässerung der neuen Aktionäre ausgleichen.