Nobelpreise

Investieren in Nobelpreis-Erfolge – Gerichtete Evolution für neue chemische & medizinische Werkzeuge

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Geschichte des Nobelpreises

Der Nobelpreis ist die prestigeträchtigste Auszeichnung in der Wissenschaftswelt. Er wurde gemäß Alfred Nobels Testament geschaffen, um einen Preis „an diejenigen zu verleihen, die im vorangegangenen Jahr den größten Nutzen für die Menschheit erbracht haben“ in Physik, Chemie, Physiologie oder Medizin, Literatur und Frieden zu vergeben. Ein sechster Preis wurde später von der schwedischen Zentralbank für Wirtschaftswissenschaften eingeführt.

Die Entscheidung, wem der Preis zugeordnet wird, liegt bei mehreren schwedischen akademischen Institutionen.

Erbschaftsbedenken

Die Entscheidung, den Nobelpreis zu schaffen, kam Alfred Nobel, nachdem er seine eigene Nachrufmeldung gelesen hatte, die durch einen Fehler einer französischen Zeitung entstanden war, die den Tod seines Bruders missverstand. Unter dem Titel „Der Händler des Todes ist tot“ kritisierte der französische Artikel Nobel wegen seiner Erfindung rauchfreier Sprengstoffe, von denen Dynamit die berühmteste war.

Seine Erfindungen hatten großen Einfluss auf die moderne Kriegsführung, und Nobel kaufte ein riesiges Eisen‑ und Stahlwerk, um es zu einem bedeutenden Rüstungshersteller auszubauen. Da er zunächst Chemiker, Ingenieur und Erfinder war, erkannte Nobel, dass er nicht als der Mann in Erinnerung bleiben wollte, der ein Vermögen durch Krieg und den Tod anderer machte.

Nobelpreis

Heutzutage liegt Nobels Vermögen in einem Fonds, der Erträge erwirtschaftet, um die Nobelstiftung sowie die vergoldete grüne Medaille, das Diplom und den Geldpreis von 11 Millionen SEK (etwa 1 Million $) für die Preisträger zu finanzieren.

Quelle: Britannica

Oft wird das Nobelpreisgeld auf mehrere Gewinner aufgeteilt, besonders in wissenschaftlichen Bereichen, in denen es üblich ist, dass 2 oder 3 führende Persönlichkeiten gemeinsam oder parallel zu einer bahnbrechenden Entdeckung beitragen.

Im Laufe der Jahre wurde der Nobelpreis DER wissenschaftliche Preis, der versucht, ein Gleichgewicht zwischen theoretischen und sehr praktischen Entdeckungen zu finden. Er hat Leistungen ausgezeichnet, die die Grundlagen der modernen Welt geschaffen haben, wie Radioaktivität, Antibiotika, X‑Strahlen oder PCR, sowie fundamentale Wissenschaften wie die Energiequelle der Sonne, die Elektronenladung, die Atomstruktur oder die Superfluidität.

Evolution als Werkzeug

Seit der bahnbrechenden Veröffentlichung von „Über die Entstehung der Arten“ durch Charles Darwin im Jahr 1859 steht die Evolution im Zentrum der Biowissenschaften. Darin machte Darwin öffentlich die zentrale Erkenntnis deutlich, dass das Leben über die Zeit hinweg evolviert, wenn es dem Druck der Umwelt ausgesetzt ist.

Seit Darwin haben Biologen erkannt, dass Evolution eine sehr komplexe Kraft sein kann, bei der nicht nur das bloße Überleben die Evolution beeinflusst, sondern auch viele andere Effekte die Idee nuancieren, wie zum Beispiel:

Insgesamt funktioniert Evolution, indem die vorteilhaftesten Mutationen unter zufälligen Mutationen in einer gegebenen Situation ausgewählt werden. Der wichtige Punkt ist, dass dies ein „blinder“ Prozess ist, der auf Millionen von Mutationen beruht und nicht auf bewusster Absicht.

Weit entfernt von einem rein theoretischen Konzept war Evolution ein Schlüsselteil der menschlichen Zivilisation. Die künstliche Selektion von zufällig auftretenden, für den Menschen wertvollen Merkmalen ermöglichte die Domestizierung von Nutzpflanzen und Tieren.

Ohne diese produktiveren Nahrungsquellen hätten wir die Steinzeit vielleicht nie verlassen können. Noch lange bevor wir von Evolution oder gerichteter Evolution wussten, nutzten wir sie durch eine Mischung aus Vermutungen und Annäherungen.

Quelle: Cell

Evolution kann auch eine tödliche Bedrohung darstellen. Pathogene mutieren ständig, und der „Gewinner“ kann unser Immunsystem umgehen und sich besser verbreiten. Das ist ebenfalls der Mechanismus, der Bakterien ermöglicht, Resistenzen gegen Antibiotika zu entwickeln, wobei jede Generation besser darin wird, die Medikamente zu umgehen.

Das Verständnis von Evolution ist ein mächtiges Werkzeug für die meisten Wissenschaftler; einige haben dieses Konzept weitergedrieben und dafür 2018 den Nobelpreis für Chemie erhalten.

Frances H. Arnold, die die Hälfte des Nobelpreises jenes Jahres erhielt, nutzte die Kräfte der Evolution, um umweltfreundlichere Prozesse für die chemische Industrie zu entwickeln. Gleichzeitig nutzten George P. Smith und Sir Gregory P. Winter die Evolution von Viren, um neue lebensrettende Therapien zu schaffen.

Quelle: Nobelpreis

Die Kraft der Enzyme

Die meisten biochemischen Prozesse, die das Leben erhalten, werden von spezialisierten Proteinen, den Enzymen, angetrieben.

Dank extrem komplexer 3‑D‑Strukturen und der häufigen Einbindung von Elementen wie seltenen Metallen in das Protein können sie chemische Reaktionen beschleunigen, die sonst nie stattfinden würden. Diese Beschleunigung einer chemischen Reaktion wird Katalyse genannt.

Quelle: Ducksters

So kann das Leben chemische Reaktionen durchführen, etwa die Umwandlung von atmosphärischem Stickstoff in Ammoniak (bakterielle Stickstofffixierung).

Die industrielle Nachbildung dieses Prozesses erfordert extreme Temperaturen von mehreren hundert Grad sowie viel Energie und komplexe Anlagen.

Aufgrund dieser erstaunlichen Fähigkeit von Enzymen, chemische Umwandlungen mit weniger Energie zu vollziehen, setzen Industrien sie seit Jahrzehnten ein.

Zunächst geschah dies durch den Einsatz von Mikroorganismen wie Hefe für Fermentationen. Später begannen Unternehmen, die isolierten Enzyme selbst zu nutzen. Frances Arnold hatte jedoch eine andere Idee: natürliche Enzyme zu modifizieren, um sie für den Menschen nützlicher zu machen.

Evolution nutzen, um neue Enzyme zu schaffen

Ihr erstes Projekt bestand darin, ein Enzym namens Subtilisin zu modifizieren, das in Waschmitteln, der Lebensmittelverarbeitung, Verpackungen und der Abfallwirtschaft eingesetzt wird. Statt dass das natürliche Subtilisin in Wasser arbeitet, wollte sie, dass es in dem organischen Lösungsmittel Dimethylformamid (DMF) funktioniert. DMF würde normalerweise die meisten Proteine zersetzen und das Enzym funktionsunfähig machen.

Sie erzeugte zunächst Tausende von Varianten des Enzyms, indem sie Mutationen im entsprechenden Gen erzeugte. Anschließend fügte sie das mutierte, enzym‑kodierende Gen in Bakterien ein. Durch die Prüfung der Aktivität des mutierten Subtilisins in einer 35 %‑igen DMF‑Lösung wählte sie die am besten funktionierende Version aus. Dann führte sie eine Reihe von Mutationen an den ausgewählten Sequenzen durch und prüfte deren Aktivität erneut.

Erstaunlicherweise hatte sie nach nur 2 „Generationen“ dieser künstlichen Evolution bereits eine neue Version von Subtilisin gefunden, die besser in DMF als in Wasser funktionierte.

Sie wiederholte den Prozess ein drittes Mal, indem sie diese neueste Subtilisin‑Version erneut mutierte. Sie entdeckte eine Variante, die 256 mal besser in DMF als das ursprüngliche Enzym wirkte.

Quelle: Nobelpreis

Es ist wichtig zu betonen, dass kein Forscher vorhersehen konnte, welche Mutation ein solches Ergebnis liefert. Das manuelle Prüfen jeder einzelnen Mutation wäre extrem kosten- und zeitintensiv gewesen.

Stattdessen ermöglichte das Nachbilden der Mechanik der Evolution in einem Mikrokosmos das Finden neuer Lösungen in Rekordzeit. Diese Methode bildete die Grundlage eines gesamten Feldes der biochemischen Technik, das maßgeschneiderte Enzyme für unzählige Anwendungen in der pharmazeutischen, chemischen und biologischen Produktion schafft.

Neue enzymatische Katalysatoren erstellen

Arnold hörte nicht bei der Steigerung oder Modifizierung der bestehenden Enzymaktivität auf. Sie untersuchte auch, wie völlig neue chemische Aktivitäten geschaffen werden können, die in der Natur nicht vorkommen. Das Problem dabei ist, dass ihre Methode nicht funktionieren würde, da zumindest ein gewisses Anfangsniveau der gewünschten Aktivität vorhanden sein muss, um durch Evolution ausgewählt und verbessert zu werden.

Zu diesem Zweck modifizierten sie und ihr Team Enzyme zufällig, deren katalytische Aktivität theoretisch auf andere chemische Reaktionen angewendet werden könnte, die in der Natur nicht vorkommen, aber für die chemische Industrie nützlich wären.

Sie fanden ein „promiskuitäres Enzym mit zumindest geringer Aktivität für die angestrebte Reaktion“ unter den modifizierten Enzymen, selbst wenn es nur ineffizient war. Sobald dieser Ausgangspunkt etabliert war, konnte die gerichtete Evolution übernehmen, um nach genügend Selektions‑Generationen eine hohe Effizienz zu erreichen.

Quelle: Nobelpreis

Neue Biochemie

Falls völlig neue katalytische Aktivitäten nicht ausreichen, erfand Arnolds Team sogar völlig neue Klassen biochemischer Reaktionen.

Ausgehend von einem Enzym mit geringer Effizienz fanden sie, dass das Enzym Cytochrom C von Rhodothermus marinus Kohlenstoff‑Silizium‑Bindungen mit sehr geringer Effizienz erzeugen kann – im Grunde genommen zufällig und nicht durch gezieltes Design.

Kohlenstoff‑Silizium‑Bindungen, oder Organosilizium, sind in der menschengemachten Chemie üblich, werden jedoch von keinem biologischen Organismus verwendet. Sie sind in pharmazeutischen Produkten sowie in vielen anderen Produkten nützlich, darunter Agrarchemikalien, Farben, Halbleiter, Computer und Fernsehbildschirme.

Mehrere Runden gerichteter Evolution führten zu einem mutierten Cytochrom C, das die Bildung von Silizium‑Kohlenstoff‑Bindungen 40‑mal besser katalysierte als das Ausgangsenzym. Das evolvierte Enzym hatte zudem eine 15‑mal höhere Turnover‑Zahl als der beste nicht‑enzymatische Katalysator, der für dieselbe Reaktion bekannt ist.

Ähnliche Ergebnisse wurden auch bei der Herstellung von Chemikalien mit nur einem Enantiomer erzielt.

Vorteile von Enzymen der gerichteten Evolution

Wenn nur ein Enantiomer unter allen Konfigurationen nützlich ist, können enantioselektive Enzyme die Produktivität drastisch steigern und Abfall reduzieren.

Da diese Enzyme Proteinkatalysatoren sind, eliminieren sie zudem den Bedarf an umweltschädlichen, giftigen Metallen und oft großen Mengen organischer Lösungsmittel.

Genetische Forschung vorantreiben

Währenddessen untersuchten andere Forscher in den 1980er‑Jahren das Genom, als die Genwissenschaften noch jung waren.

Ein zentrales Problem bestand darin, das spezifische Gen zu identifizieren, das ein bekanntes Protein produzieren würde, da wir noch Jahrzehnte vor der Entschlüsselung des menschlichen Genoms Anfang der 2000er‑Jahre standen.

Das Team von George P. Smith begann, mit Bakteriophagen zu arbeiten – Viren, die ausschließlich Bakterien infizieren und die Fähigkeit besitzen, genetische Sequenzen schnell zu replizieren.

Smith startete mit einer großen Bibliothek unbekannter Gene oder Genfragmente. Er fügte sie dann in die DNA des Virus ein, die für ein Protein auf der Kapsel kodiert, sodass die fremden Proteine an der Virusoberfläche angezeigt wurden.

Quelle: Nobelpreis

Er nutzte dann Antikörper, um „nach“ dem gewünschten Protein zu fischen und wählte den richtigen Phagen aus Millionen aus. Als Nebenprodukt fischten sie dabei auch die DNA des Phagens heraus, sodass sie das zuvor unbekannte Gen dem interessierenden Protein zuordnen konnten.

Sie nannten diese Technik „Phagen‑Display“.

An sich war dies ein Durchbruch in der Molekularbiologie und trug wesentlich zu einem besseren Verständnis des Genoms bei. Doch erst durch den Beitrag des dritten Nobelpreisträgers würde die wichtigste Anwendung des Phagen‑Displays für die Menschheit entstehen.

Evolution von Antikörpern

Evolutive Kräfte spielen nicht nur bei ganzen Arten oder spezifischen Enzymen eine Rolle, sondern auch in unserem Immunsystem.

Durch zufällige Variationen ihrer genetischen Sequenz können unsere Immunzellen Hunderte von Tausenden verschiedener Antikörper produzieren. Um Autoimmunerkrankungen zu vermeiden, entfernt ein Selektionsprozess die Antikörper, die gegen körpereigene Zellen reagieren würden. Die verbleibende enorme Diversität ermöglicht theoretisch, dass jeder neue Virus oder jedes neue Bakterium von mindestens einem Antikörpertyp erkannt werden kann.

In echter evolutiver Weise würden solche effektiven Antikörper ausgewählt und vervielfacht, wodurch Immunität gegen die Krankheit entsteht. Diese Eigenschaft von Antikörpern, sich „zu entwickeln“, um spezifische, krankheitsverknüpfte Proteine zu binden, wurde bereits genutzt, indem Mäuse mit ihnen immunisiert wurden und die resultierenden Antikörper als Therapie gesammelt wurden.

Das Problem war jedoch, dass menschliche Körper häufig schlecht auf die fremden Maus‑Antikörper reagierten.

Phagen‑Display & direkte Evolution kombinieren

Hier kam Gregory Winter auf die Idee, Smiths Phagen‑Display‑Methode zu nutzen.

Zunächst demonstrierte er eine neue Methode, bei der Phagen den aktiven Teil des Antikörpers auf der Virus‑Kapseloberfläche anzeigen. Anschließend baute er eine Bibliothek von Phagen mit Milliarden von Antikörpervarianten auf deren Oberflächen auf.

Aus dieser Bibliothek wurden spezifische Phagen, deren Antikörper zumindest teilweise zu einem Zielprotein passten, herausgefiltert. Dann wendete er die Methode der gerichteten Evolution von Arnold an, um die Sequenz des Antikörpers zufällig zu verändern und eine neue Phagen‑/Antikörper‑Fragment‑Bibliothek zu erzeugen.

Aus dieser neuen Bibliothek wurden nur die Antikörperfragmente mit der stärksten Passung behalten, und der Prozess wurde wiederholt, bis eine sehr hohe Affinität zum Zielprotein erreicht war.

Durch diese Methode entwickelte er bis 1994 Antikörper, die mit hoher Spezifität an Krebszellen binden.

Neue therapeutische Optionen

Winter gründete später Cambridge Antibody Technology und verwandelte diese Technologie in Therapien.

Im Jahr 2002 wurde das erste vollständig humane therapeutische Antikörper, das mittels Phagen‑Display entwickelt wurde, kommerzialisiert – unter dem Namen Adalimumab und dem Markennamen HUMIRA, vertrieben von AbbVie (ABBV ). Das Medikament bindet an TNF‑α, ein Zytokin, das Entzündungen auslöst. Adalimumab wird zur Behandlung von rheumatoider Arthritis, Psoriasis, entzündlichen Darmerkrankungen und anderen entzündungsbedingten Krankheiten eingesetzt.

Adalimumab erzielte Umsätze von 20,7 Mrd. $ für AbbVie im Jahr 2021 und scheint trotz des Aufkommens von Biosimilars (generischen Biologika) stabil zu bleiben. 2006 wurde Cambridge Antibody Technology von AstraZeneca (AZN ) für £702 M übernommen.

Phagen‑Display wird derzeit genutzt, um viele weitere neue antikörperbasierte Therapien zu entwickeln, darunter für entzündliche Syndrome, Toxin‑Neutralisation, Gegenmaßnahmen gegen Autoimmunerkrankungen und die Behandlung von metastasierendem Krebs.

In gerichtete Evolution investieren

Derzeit ist die mit Phagentherapie entwickelte Antikörpertherapie bei weitem der größte Markt, der durch Methoden der gerichteten Evolution entstanden ist, dicht gefolgt von enzymbasierten Katalysatoren.

Sie können in verwandte Unternehmen über zahlreiche Broker investieren; hier finden Sie auf securities.io unsere Empfehlungen für die besten Broker in den USA, Kanada, Australien, dem Vereinigten Königreich sowie vielen anderen Ländern.

Wenn Sie nicht einzelne Unternehmen auswählen möchten, können Sie in Biotech‑ETFs wie den WisdomTree BioRevolution UCITS ETF (WBIO) (WT ), den VanEck Biotech ETF (BBH) oder den First Trust NYSE Arca Biotechnology Index Fund (FBT) investieren, die eine diversifiziertere Exposition bieten, um vom wachsenden Biotech‑Wirtschaftswachstum zu profitieren.

Enzyme- und Antikörperunternehmen

1. Codexis

CDXS Preisdiagramm

Das Unternehmen konzentriert sich auf Enzyme. Wie oben erklärt, können diese Proteine chemische Reaktionen „herbeiführen“, die sonst nicht möglich oder sehr langsam wären.

Das Ziel von Codexis ist es, chemische Prozesse durch enzym‑gesteuerte biochemische Prozesse zu ersetzen.

Es nutzt maschinelles Lernen, um Tausende von Enzymvarianten zu erzeugen und deren Leistung zu optimieren, sei es Produktivität, Spezifität, Stabilität oder Konzentration im Wirtsorganismus.

Diese Enzyme werden mittels gerichteter Evolution unter Verwendung der CodeEvolver‑Plattform des Unternehmens ausgewählt.

Quelle: Nature

(DNA )

Es kann dann maßgeschneiderte Enzyme für Industrie‑ und Pharmaunternehmen anbieten.

Es konzentriert sich auf 3 Anwendungsbereiche:

  • Biotherapeutika zur Behandlung genetischer Erkrankungen, mit 24 Kandidaten in der Forschungspipeline
  • Life‑Science‑Forschung, insbesondere Genomik und DNA‑ & RNA‑Synthese.
  • Pharmazeutische Fertigung, zum Beispiel zur Optimierung bestehender Produktionsanlagen.

Das Unternehmen strebt zudem den Ausbau in den Markt für RNAi‑ und siRNA‑Herstellung an. Diese Technologien werden für die Biotech‑ und Pharmaindustrie immer wichtiger; derzeit gibt es 6 zugelassene siRNA‑Therapien und weltweit über 450 RNAi‑Pipeline‑Assets in Entwicklung, davon 42 in Phase 2 & 3 klinischer Studien.

Quelle: Codexis

Derzeit stammen 90 % der Einnahmen aus Enzymen, nicht aus Biotherapeutika. Der Fokus liegt darauf, mit mittelgroßen Pharmaunternehmen zu wachsen und gleichzeitig die Beziehungen zu bestehenden Großpharmaunternehmen zu pflegen.

2. Ginkgo Bioworks

DNA Preisdiagramm

Das Unternehmen produziert auf Abruf Organismen für spezifische Anwendungen, einschließlich biomedizinischer Anwendungen sowie Programme in der Industrie‑ und Materialwissenschaft.

Es verfügt zudem über einen großen Bio‑Security‑Bereich, der während der Pandemie stark wuchs.

In den meisten Fällen wird irgendeine Form der gerichteten Evolution bei der Produktion und Auswahl von Ginkgos Produkten eingesetzt.

Ginkgo Bioworks hat seine Anwendungen breit diversifiziert mit vielen Forschungsprogrammen und Partnerschaften:

Es verdient Geld, indem es zunächst im Voraus für den Entwicklungsprozess bezahlt wird und anschließend Lizenzgebühren für das fertige Produkt erhält.

Ginkgos Partnerschaften expandieren ständig, darunter:

Ginkgo Bioworks arbeitet zudem mit allen großen Agrarkonzernen zusammen, von denen viele ein Interesse an Biokraftstoffproduktion und Mikrobiologie haben. Dazu gehören Bayer, Cargill, Syngenta, Corteva, ADM, Exacta und weitere.

Ginkgos Erfahrung im maßgeschneiderten Design von genetischen Sequenzen, Organismen und deren Selektion sowie im Bio‑Security‑Monitoring macht das Unternehmen zu einem Schlüsselanbieter für jede Branche, die Enzyme und Antikörper für ihre spezifische Anwendung nutzt.

Als Dienstleister ist Ginkgo gut positioniert, um vom Wachstum der gesamten Branche zu profitieren.

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Jonathan ist ein ehemaliger Biochemie‑Forscher, der in der genetischen Analyse und in klinischen Studien gearbeitet hat. Er ist jetzt Aktienanalyst und Finanzautor mit einem Fokus auf Innovation, Marktzyklen und Geopolitik in seiner Veröffentlichung 'The Eurasian Century'.