Monoklonale Antikörper: Die ursprüngliche Präzisionstherapie

Die alte therapeutische Methode

Bis vor kurzem konzentrierte sich der Großteil der Pharmaindustrie darauf, neue chemische Moleküle zu finden, die als Medikamente verwendet werden können. Die Idee besteht darin, chemische Verbindungen zu entdecken, die den Körper und die Zellen beeinflussen.

Am Anfang funktionierte das sehr gut, mit der Entdeckung medizinischer (und kommerzieller) Wunder wie Antibiotika und anderer starker und profitabler Produkte. Das lag daran, dass die Pharmaindustrie auf die traditionelle Medizin und die natürliche Welt zurückgreifen konnte, um die aktiven Moleküle zu erhalten.

Allmählich mussten sie völlig neue Moleküle finden. Das bedeutete viel Versuch und Irrtum. Als Faustregel kann die Identifizierung einer einzigen medizinischen Behandlung bis zu 10.000 Kandidatenmoleküle erfordern. Ein solcher Prozess ist naturgemäß sehr zeitaufwendig und teuer.

Kurz gesagt lässt sich dieser Ansatz als „eine Lösung, die nach einem Problem sucht“ beschreiben. Man beginnt mit der Chemie und prüft, ob sie im Körper etwas bewirken kann. Und idealerweise, den Patienten nicht töten …

Quelle: Why 90% of clinical drug development fails and how to improve it?

Meistens behandelten diese Medikamente nur die Symptome. Man kann Schmerzmittel verabreichen, um das Schmerzsignal zu entfernen, aber das löst nicht die Ursache des Schmerzes. Wir wussten, wie eine Krebszelle aussieht und was sie töten könnte, aber nicht, warum sie krebsartig wurde.

Dies zwang Ärzte dazu, im Dunkeln zu schießen, in der Hoffnung, etwas zu finden, das funktioniert.

Ein weiteres Problem bei diesem Verfahren ist, dass aktive Moleküle tendenziell mehr als eine biochemische Wirkung haben. Während sie also die beabsichtigte Wirkung auf, sagen wir, die Lunge haben könnten, könnten sie gleichzeitig das Herz, die Leber oder das Gehirn beeinflussen.

Deshalb haben die meisten Medikamente eine lange Liste von „Nebenwirkungen“. Das liegt daran, dass es eher selten vorkommt, dass ein aktives Medikament nur die gewünschte Wirkung hat.

Präzisionstherapien: Der neue Ansatz

Statt eines ungezielten chemischen Ansatzes nutzt die moderne Medizin zunehmend das Paradigma der Präzisionstherapie. Dies beruht auf einem tieferen Verständnis der Biologie, bei dem wir einen biologischen Mechanismus herausfinden und dann dessen Nutzung für medizinische Zwecke vorantreiben können.

Obwohl das Konzept nicht neu ist, wurde es durch die Genomik‑Revolution stark beschleunigt, die das Engineering von bedarfsgerechten spezifischen Proteinen und das Finden neuer potenzieller Ziele ermöglicht.

Derzeit sind Präzisionstherapien ein Markt von 500 Mrd. $ laut einer Schätzung von Ark Invest. Es ist nicht mehr nur eine Idee oder ein potenzielles Medikament, sondern die treibende Kraft hinter dem größten Teil des Wachstums des Pharmasektors im letzten Jahrzehnt.

Der größte Teil des aktuellen Marktes für Präzisionstherapien wird von monoklonalen Antikörpern angetrieben. Im Jahr 2021 genehmigte die FDA die 100^th monoklonale Therapie, und monoklonale Antikörper machen 9 von den Top‑20‑Therapeutikprodukten weltweit nach Umsatz aus.

Eine biologisch gesteuerte Lenkwaffe

Die meisten Medikamente und biologischen Moleküle sind relativ unspezifisch. Das bedeutet, sie interagieren mit einer Vielzahl biologischer Ziele.

Im Gegenteil sind Antikörper von Natur aus so konzipiert, dass sie extrem spezifisch sind und nur auf ein bestimmtes Antigen reagieren. Das macht sie zu einem sehr nützlichen Teil unseres Immunsystems, um spezifische Erreger zu bekämpfen. Antikörper können auch unser Immunsystem aktivieren und funktionieren gewissermaßen wie ein Zielsystem.

Im Körper reagiert ein Antigen auf mehrere Antikörper und erzeugt ein polyklonales Antikörpergemisch. Um einen wirklich zielgerichteten Ansatz zu erreichen, werden monoklonale Antikörper benötigt, die durch die Auswahl nur einer B‑Lymphozyte produziert werden.

Monoklonale Antikörper wurden hauptsächlich für Krebstherapien eingesetzt, aber die Liste der Krankheiten, die sie behandeln können, ist viel länger:

• Abstoßung von Organtransplantaten.
• Entzündliche und Autoimmunerkrankungen, einschließlich Allergien.
• Infektionen, einschließlich COVID-19.
• Osteoporose.
• Augenerkrankungen.
• Migräne.
• Hoher Cholesterinspiegel.
• Störungen des Nervensystems.

Monoklonale Antikörper werden auch häufig in diagnostischen und biologischen Tests verwendet.

Wenn Sie interessiert sind, können Sie mehr über „Technological Advancements in Monoclonal Antibodies“ in dieser wissenschaftlichen Publikation lesen.

Monoklonale Antikörper Unternehmen

Monoklonale Therapien sind ein wachsender Teil des Portfolios der größten Pharmaunternehmen: Novartis, Sanofi (SNW.DE ) (SNY ), GSK, Merck, Eli Lilly und AstraZeneca. Da diese Unternehmen jedoch auch in vielen anderen Bereichen aktiv sind, passen sie kaum zur Definition eines „Antikörperunternehmens“. Deshalb konzentriert sich diese Liste auf Unternehmen, bei denen monoklonale Antikörper ein Kernbestandteil ihres Geschäfts sind.

1. Regeneron Pharmaceuticals, Inc.

REGN Preisdiagramm

Regenerons Hauptprodukt ist Duxipent, ein monoklonaler Antikörper für autoimmune Erkrankungen. Es verkauft Libtayo, ein monoklonaler Antikörper für Krebs-Therapie der kürzlich für eine neue medizinische Indikation zugelassen wurde. Beide Medikamente werden über eine Partnerschaft mit Sanofi vertrieben. Das dritte wichtige zugelassene Medikament von Regeneron ist Eylea, eine Augenbehandlung, die kein Antikörper ist.

Es verfügt außerdem über eine sehr große Pipeline von Produkten in 9 verschiedenen therapeutischen Bereichen. 8 Produkte befinden sich in Phase‑III‑Klinikstudien, 12 in Phase II und 22 in Phase I. Von 42 laufenden klinischen Studien sind 22 monoklonale Antikörper und 13 bispezifische Antikörper.

Im zweiten Quartal 2023 verzeichnete das Unternehmen ein Umsatzwachstum von 11 % im Jahresvergleich. Ein großer Teil dieses Wachstums wurde von Libtayo getragen, das ein Wachstum von 49 % im Jahresvergleich erzielte.

Quelle: Regeneron

Ein weiterer Beitrag kam von Duxipent, das ein Wachstum von 34 % im Jahresvergleich verzeichnete, dank mehrerer neuer Anwendungszulassungen.

Regenerons Erfolg mit monoklonalen Antikörpern hat das Unternehmen von einem Biotech‑Startup zu einem großen Pharmaunternehmen mit dem Ziel einer Marktkapitalisierung von 100 Mrd. $ gemacht. Dieser Sektor bleibt das Zentrum seiner F&E‑Pipeline, und Investoren werden darauf setzen, dass frühere Erfolge die einzigartige wissenschaftliche Expertise des Unternehmens belegen.

2. WuXi Biologics (Cayman) Inc.

Wuxi ist ein großes chinesisches Contract Manufacturing Organization (CMO) und ein Pionier im Modell des CRDMO, das Forschungsdienste zu den klassischen CDMO‑Angeboten hinzufügt. Dies verwischt ein wenig die Grenze zwischen CDMOs (Contract Development and Manufacturing Organizations) und Full‑Stack‑Pharmaunternehmen.

Sie können mehr über CMOs in unserem speziellen Artikel lesen: „Top 5 Contract Manufacturing Organization (CMO) Stocks (Oktober 2023)“

Das CRDMO‑Modell wurde kürzlich durch den Abschluss eines Vertrags mit GSK für Antikörper im Wert von bis zu 1,4 Mrd. $ an Lizenzgebühren, wenn alle wichtigen Meilensteine erreicht werden validiert.

Der größte Teil von Wuxis Pipeline besteht aus monoklonalen Antikörpern (mAb), mit 284 von 621. Die zweitgrößte Kategorie sind bispezifische Antikörper (BsAb).

Quelle: Wuxi Biologics

Der Großteil der Unternehmensumsätze stammt aus Nordamerika (54 %), der Rest aus China und Europa, wobei Europa das schnellste relative Wachstum verzeichnete.

Die Projekte wuchsen stetig, von 103 im Jahr 2016 auf 588 im Jahr 2022.

Das Unternehmen erzielte 2022 zum ersten Mal einen positiven freien Cashflow und erreichte einen Rekord von 3,4 Mrd. RMB (438 Mio. $).

Quelle: Wuxi Biologics

Wuxi konzentriert sich auf das stark wachsende Segment der Biologika, insbesondere monoklonale Antikörper. Potenzielle Investoren werden die Vor‑ und Nachteile des CRDMO‑Geschäftsmodells vollständig verstehen wollen. Sie werden auch die zukünftige Expansion in weitere europäische Projekte und möglicherweise andere asiatische Länder beobachten.

Insgesamt ist Wuxi Biologics eine Möglichkeit, auf monoklonale Antikörper als Therapieklasse zu setzen, jedoch mit einer Investition, die stärker auf deren Entwicklung und Herstellung ausgerichtet ist als auf die Kommerzialisierung neuer Medikamente, die stark von den Ergebnissen klinischer Studien abhängen.

3. UCB SA

UCB (Union Chimique Belge) ist ein europäisches Pharmaunternehmen.

Fast die Hälfte des UCB-Umsatzes stammt von CIMZIA, einem monoklonalen Antikörper, der mehrere Autoimmunerkrankungen behandelt. Der andere große Sektor des Unternehmens ist die Neurologie (unten blau dargestellt), mit Medikamenten gegen Epilepsie (Keppra, BRIVIACT und VIMPAT), die bei weitem den größten Teil des Umsatzes in diesem Segment ausmachen.

Quelle: UCB

Das Unternehmen hat kürzlich neue Medikamente eingeführt:

• Fintepla (Fenfluramin) für das Dravet‑Syndrom / Lennox‑Gastaut‑Syndrom, beides seltene Formen von Epilepsie.
• Evenity, ein monoklonaler Antikörper für Osteoporose.
• Binzelx, ein monoklonaler Antikörper für Psoriasis.
• Ristigo, ein monoklonaler Antikörper für Myasthenia gravis, eine neuromuskuläre Erkrankung.

Evenity führt nun in seinem Sektor mit einem Marktanteil von über 30 % zwei Jahre nach Markteinführung. Binzelx liegt ebenfalls bei einem Marktanteil von 35 %.

Die Pipeline des Unternehmens ist ebenfalls reich an weiteren monoklonalen Antikörpern, mit 3 Medikamenten und 5 klinischen Studien bei insgesamt 11 in Entwicklung befindlichen Medikamenten. 5 dieser klinischen Studien befinden sich in Phase III, mit Top‑Line‑Ergebnissen oder Einreichungen, die für 2024 erwartet werden.

Quelle: UCB

UCB verfügt über einzigartige Expertise in seinen Nischen Epilepsie sowie über eine nachgewiesene Erfolgsbilanz bei der Entwicklung erfolgreicher monoklonaler Therapien von Autoimmunerkrankungen bis Osteoporose.

Die erfolgreichen Markteinführungen haben es dem Unternehmen ermöglicht, sich nach einigen Jahren, in denen es als rückläufig mit einem alternden Portfolio angesehen wurde, zu erholen. Trotzdem wird die Aktie zum gleichen Preis wie 2014 gehandelt, und wenn die neuen Produkte die Unternehmensumsätze weiter steigern, könnte die Aktie unterbewertet sein.

In ähnlicher Weise könnte die Genehmigung und der kommerzielle Erfolg der Produkte in Phase III der klinischen Studien dem Unternehmen helfen, in eine neue Ära nachhaltigen Wachstums einzutreten.

4. Abcam plc

Die Entwicklung oder das Finden nützlicher neuer monoklonaler Antikörper kann herausfordernd sein, da zahlreiche technische Probleme diesen Prozess behindern können. Hier kann Abcam helfen, mit mehreren dedizierten Plattformen zur Entwicklung neuer Antikörper.

Das Unternehmen ist ein großer Dienstleister für die Life‑Science‑Industrie und bietet die Entwicklung von Antikörpern, aber auch CRISPR‑Gen-Editing, rekombinante Proteinplattformen und Antikörper‑Labeling‑Technologien an.

Das Unternehmen erweitert die Reichweite seines Portfolios von 29.000 in der Forschung genutzten Antikörpern, wobei inzwischen mehr als 20 % des globalen Antikörper‑Forschungsmaterials Abcam‑Produkte erwähnen. Mindestens ein Abcam‑Produkt wird in über 50 % aller Life‑Science‑Forschungsarbeiten zitiert.

Quelle: Abcam

Das Unternehmen verfügt über 450 + Antikörper, die für diagnostische Zwecke validiert sind, und über 20 + Produkte, die von Partnern FDA‑zugelassen oder in klinischen Studien sind. Ein wesentlicher Vorteil von Abcam‑Produkten ist die Verwendung von Kaninchen anstelle von Mäusen für die Massenproduktion monoklonaler Antikörper, wodurch eine höhere Affinität und präzisere Zielbindung erzielt wird (siehe “Vorteile von RabMabs”).

Im August 2023 war Abcam Gegenstand eines Übernahmeangebots von Danaher Corporation (DHR ) (DHR) für 24 $/Aktie. Bisher scheint das Geschäft zu laufen und liegt über dem Aktienkurs von Abcam zum Zeitpunkt der Erstellung dieses Artikels.  Danaher ist ein noch größerer Anbieter für die Life‑Science‑Industrie, dessen Aktienkurs seit 2000 um das 20‑fache gestiegen ist.

DHR Preisdiagramm

Ob allein oder als Teil von Danaher, wird Abcam wahrscheinlich ein zentraler Anbieter von monoklonalen Antikörpern für die Life‑Science‑Industrie und mehrere medizinische Therapien bleiben, die bereits zugelassen sind oder sich in klinischen Studien befinden. Im Falle einer Übernahme können die Aktionäre von Abcam die Prämie zwischen aktuellem Preis und Übernahmepreis einstreichen und das Geld dann nach Wunsch in Danahers Aktien reinvestieren.

5. Ultragenyx Pharmaceutical Inc.

RARE Preisdiagramm

Ultragenyx ist auf die Entwicklung von Medikamenten und Therapien für seltene Krankheiten spezialisiert. Seit dem Börsengang hat das Unternehmen eine herausragende Erfolgsbilanz bei der Zulassung seiner Medikamente, mit mehr Zulassungen für seltene Krankheitsindikationen als Branchenführer und Biotech‑Giganten wie Genzyme (2011 von Sanofi für 20 Mrd. $ übernommen).

Quelle: Ultragenyx

Obwohl die beiden kommerzialisierten Medikamente (MEPSEVII & DOLJOVI) keine monoklonalen Antikörper sind, wurden 3 monoklonale Antikörper in der Pipeline ebenfalls zugelassen, jeweils für eine andere seltene Krankheit, zusätzlich zu einer weiteren monoklonalen Therapie in Phase III. Die Pipeline enthält zudem 6 Gentherapien (3 in Phase III) und 2 mRNA‑Therapien, jeweils für eine andere seltene Krankheit.

Quelle: Ultragenyx

Obwohl das Unternehmen aufgrund der F&E‑Kosten nicht profitabel ist, plant es, bis 2026 cash‑flow‑positiv zu sein, wobei die Umsätze bis dahin mehr als dreifach steigen sollen.  Trotz extrem positiver Ergebnisse seiner F&E‑Bemühungen sind die Aktienkurse von Ultragenyx seit ihrem Höchststand 2021 gefallen, was die trübe Stimmung bei Biotech‑Start‑Ups widerspiegelt.

6. MacroGenics, Inc.

MGNX Preisdiagramm

MacroGenics (MGNX ) ist ein Biotech‑Unternehmen, das sich der Entwicklung von Antikörper‑Therapien für Krebs widmet. Es hat bereits ein zugelassenes Produkt, Margenza, für Brustkrebs.

Das Unternehmen hat drei verschiedene Technologieplattformen entwickelt und hofft, die Effizienz zu steigern und die Toxizität im Vergleich zu bestehenden monoklonalen Antikörper‑Krebstherapien zu reduzieren.

Quelle: MacroGenics

Die F&E‑Pipeline besteht hauptsächlich aus Produkten in Phase 1 oder 2 klinischer Studien und 2 Molekülen im präklinischen Stadium.

MacroGenics hat mehrere Partnerprogramme mit Gilead, Incyte und Synaffix, für die es 210 Mio. $ im Voraus erhielt, mit bis zu 2,55 Mrd. $ potenziellen Meilensteinen und gestaffelten Lizenzgebühren, falls das Produkt kommerzialisiert wird.

Das Unternehmen hat zudem zur Schaffung von TZIELD beigetragen, einem „Impfstoff“, der das Auftreten von Typ‑1‑Diabetes im Stadium 3 verzögern soll. Das Unternehmen hat bereits 210 Mio. $ von Sanofi erhalten, mit weiteren potenziellen 380 Mio. $ für regulatorische und kommerzielle Meilensteine sowie möglichen Lizenzgebühren‑Aufschlag.

Quelle: MacroGenics

Wie die meisten frühen Biotech‑Unternehmen muss MacroGenics weiterhin seine F&E‑Meilensteine erreichen, um über Wasser zu bleiben. Dies ist also eine typische Biotech‑Investition mit hohem Risiko und hohem Ertrag, bei der der Erfolg zwar nicht sicher ist, aber einen großen Sprung in der Unternehmensbewertung bedeuten würde.