Monoklonale Antikörper: Die ursprüngliche Präzisionstherapie

Der traditionelle Ansatz der Arzneimittelentwicklung

Die Suche nach neuen chemischen Molekülen, die sich als Arzneimittel eignen, war lange ein wichtiger Schwerpunkt der Pharmaforschung. Ziel ist es, Verbindungen zu finden, die biologische Vorgänge im Körper und in Zellen beeinflussen.

Dieser Ansatz brachte große medizinische und kommerzielle Erfolge hervor, etwa Antibiotika. Traditionelle Heilkunde und Natur lieferten wichtige Quellen für Wirkstoffe.

Mit der Zeit mussten Forscher immer mehr völlig neue Moleküle durch zahlreiche Versuche finden. Die Faustregel von bis zu 10.000 Kandidatenmolekülen für ein neues Arzneimittel veranschaulicht den möglichen Zeit- und Kostenaufwand; sie ist kein für jede Therapie geltendes Verhältnis.

Der Autor beschreibt diesen Ansatz vereinfachend als „eine Lösung, die nach einem Problem sucht“: Man beginnt mit einer chemischen Verbindung und untersucht ihre Wirkung und Sicherheit im Körper. Allerdings umfasst auch die traditionelle Arzneimittelentwicklung zielgerichtete Verfahren.

Quelle: Warum 90 % der klinischen Arzneimittelentwicklungen scheitern und wie sich das verbessern lässt

Einige Arzneimittel lindern vor allem Symptome. Schmerzmittel können beispielsweise Schmerzsignale abschwächen, ohne die Ursache der Schmerzen zu beseitigen. Das gilt jedoch nicht für alle herkömmlichen Medikamente, wie Antibiotika zeigen. Historisch konnte man Krebszellen bereits erkennen und abtöten, bevor viele molekulare Ursachen ihrer Entstehung verstanden waren.

Bei unzureichendem Verständnis der Krankheitsmechanismen waren Ärzte stärker auf empirische Versuche angewiesen, um etwas Wirksames zu finden.

Ein weiteres Problem bei diesem Verfahren ist, dass aktive Moleküle tendenziell mehr als eine biochemische Wirkung haben. Während sie also die beabsichtigte Wirkung auf, sagen wir, die Lunge haben könnten, könnten sie gleichzeitig das Herz, die Leber oder das Gehirn beeinflussen.

Deshalb haben die meisten Medikamente eine lange Liste von „Nebenwirkungen“. Das liegt daran, dass es eher selten vorkommt, dass ein aktives Medikament nur die gewünschte Wirkung hat.

Präzisionstherapien: Der neue Ansatz

Die moderne Medizin setzt zunehmend auf Präzisionstherapien, die gezielt an bestimmten Krankheitsmechanismen ansetzen. Grundlage ist ein tieferes biologisches Verständnis: Man identifiziert einen Mechanismus und entwickelt eine darauf abgestimmte Behandlung.

Die Idee ist nicht neu. Fortschritte der Genomik haben jedoch die Suche nach neuen Therapiezielen und die Entwicklung gezielt gestalteter Proteine beschleunigt.

Nach einer Schätzung von ARK Invest betrug der zusammengefasste Unternehmenswert von Unternehmen mit Schwerpunkt Präzisionstherapien 2022 etwa 500 Milliarden US-Dollar. Gemeint ist der Unternehmenswert, nicht der jährliche Umsatz mit Therapien. Präzisionstherapien waren bereits ein wichtiger Wachstumsbereich der Pharmabranche.

Monoklonale Antikörper bilden einen wichtigen Bereich der Präzisionstherapie. 2021 ließ die FDA das 100. monoklonale Antikörperarzneimittel zu. Der Artikel berichtet zudem, dass damals neun der weltweit 20 umsatzstärksten Therapieprodukte monoklonale Antikörper waren.

Eine biologisch gesteuerte Lenkwaffe

Viele Arzneimittel und biologische Moleküle interagieren mit mehreren biologischen Zielstrukturen.

Antikörper erkennen einen bestimmten Abschnitt eines Antigens, das sogenannte Epitop. Diese Selektivität hilft, Krankheitserreger gezielt anzugreifen, und kann weitere Immunmechanismen aktivieren. Sie schließt Kreuzreaktionen oder Nebenwirkungen allerdings nicht grundsätzlich aus.

Verschiedene B-Zell-Klone können Antikörper bilden, die unterschiedliche Stellen desselben Antigens erkennen; daraus ergibt sich eine polyklonale Mischung. Monoklonale Antikörper stammen dagegen von einem einzelnen B-Zell-Klon oder werden anhand seiner Antikörpersequenz rekombinant hergestellt.

Monoklonale Antikörper wurden hauptsächlich für Krebstherapien eingesetzt, aber die Liste der Krankheiten, die sie behandeln können, ist viel länger:

• Abstoßung von Organtransplantaten.
• Entzündliche und Autoimmunerkrankungen, einschließlich Allergien.
• Infektionen, einschließlich COVID-19.
• Osteoporose.
• Augenerkrankungen.
• Migräne.
• Hoher Cholesterinspiegel.
• Störungen des Nervensystems.

Monoklonale Antikörper werden auch häufig in diagnostischen und biologischen Tests verwendet.

Mehr über „Technologische Fortschritte bei monoklonalen Antikörpern“ erfahren Sie in dieser wissenschaftlichen Publikation.

Unternehmen mit Schwerpunkt monoklonale Antikörper

Monoklonale Therapien sind ein wachsender Teil des Portfolios der größten Pharmaunternehmen: Novartis, Sanofi (SNW.DE ) (SNY ), GSK, Merck, Eli Lilly und AstraZeneca. Da diese Unternehmen jedoch auch in vielen anderen Bereichen aktiv sind, passen sie kaum zur Definition eines „Antikörperunternehmens“. Deshalb konzentriert sich diese Liste auf Unternehmen, bei denen monoklonale Antikörper ein Kernbestandteil ihres Geschäfts sind.

1. Regeneron Pharmaceuticals, Inc.

REGN Preisdiagramm

Zu Regenerons wichtigsten Produkten zählt Dupixent, ein gemeinsam mit Sanofi vermarkteter monoklonaler Antikörper gegen verschiedene immunvermittelte Erkrankungen. Außerdem vertreibt das Unternehmen Libtayo, einen monoklonalen Antikörper zur Krebstherapie, dessen zugelassene Anwendungsgebiete damals erweitert wurden. Regeneron übernahm im Juli 2022 Sanofis Anteil an Libtayo und sicherte sich die weltweiten Exklusivrechte. Die Zusammenarbeit bei Dupixent wurde fortgesetzt. Das wichtige Augenarzneimittel Eylea ist dagegen ein Fusionsprotein, kein monoklonaler Antikörper.

2023 verfügte Regeneron über eine umfangreiche Pipeline in neun Therapiegebieten. Der Artikel nennt 42 Entwicklungsprogramme: acht in Phase III, zwölf in Phase II und 22 in Phase I. Darunter waren 22 monoklonale und 13 bispezifische Antikörper. Gemeint sind Entwicklungsprogramme, nicht 42 einzelne klinische Studien.

Im zweiten Quartal 2023 verzeichnete das Unternehmen ein Umsatzwachstum von 11 % im Jahresvergleich. Ein großer Teil dieses Wachstums wurde von Libtayo getragen, das ein Wachstum von 49 % im Jahresvergleich erzielte.

Quelle: Regeneron

Der weltweite Umsatz mit Dupixent stieg im zweiten Quartal 2023 gegenüber dem Vorjahresquartal um 33 %, unterstützt durch die Ausweitung seiner Anwendungsgebiete.

Der Erfolg mit monoklonalen Antikörpern führte Regeneron vom Biotech-Start-up zu einem großen Pharmaunternehmen, das sich damals einer Marktkapitalisierung von 100 Milliarden US-Dollar näherte. Antikörper blieben ein Schwerpunkt seiner Forschung und Entwicklung. Für Anleger ist entscheidend, ob die bisherigen Erfolge auf wiederholbaren wissenschaftlichen Fähigkeiten beruhen.

2. WuXi Biologics (Cayman) Inc.

WuXi ist ein großer chinesischer Auftragshersteller von Biopharmazeutika und ein Pionier des CRDMO-Modells, das die klassische Auftragsentwicklung und -herstellung um Forschungsleistungen ergänzt. Damit deckt das Unternehmen mehr Schritte ab als ein traditioneller CDMO und nähert sich dem breiten Leistungsspektrum eines integrierten Pharmaunternehmens.

Mehr über Auftragshersteller erfahren Sie in unserem Artikel „Die fünf führenden Aktien von Auftragsherstellern (CMO) im Oktober 2023“.

Ein Beispiel für das CRDMO-Modell ist die im Januar 2023 geschlossene Antikörpervereinbarung mit GSK. Vorgesehen waren 40 Millionen US-Dollar als Vorauszahlung und bis zu 1,46 Milliarden US-Dollar an bedingten Forschungs-, Entwicklungs-, Zulassungs- und Vermarktungsmeilensteinen. Umsatzabhängige Lizenzgebühren kommen gesondert hinzu; die Höchstsumme wurde nicht bereits als Lizenzgebühr ausgezahlt.

Im ersten Halbjahr 2023 entfielen 284 der 621 integrierten Projekte von WuXi auf monoklonale Antikörper (mAb). Bispezifische Antikörper (BsAb) bildeten die zweitgrößte Kategorie.

Quelle: Wuxi Biologics

Im ersten Halbjahr 2023 stammten 54 % des Umsatzes aus Nordamerika. China und Europa waren weitere wichtige Märkte; Europa zeigte damals ein besonders hohes relatives Wachstum.

Die Zahl der integrierten Projekte stieg von 103 im Jahr 2016 auf 588 im Jahr 2022. Dies ist nicht die Zahl abgeschlossener Projekte.

2022 erzielte das Unternehmen erstmals einen positiven freien Cashflow: 85,4 Millionen Renminbi. Dieser ergibt sich aus 5.541,7 Millionen Renminbi operativem Cashflow abzüglich 5.456,3 Millionen Renminbi organischen Investitionen.

Quelle: Wuxi Biologics

Wuxi konzentriert sich auf das stark wachsende Segment der Biologika, insbesondere monoklonale Antikörper. Potenzielle Investoren werden die Vor‑ und Nachteile des CRDMO‑Geschäftsmodells vollständig verstehen wollen. Sie werden auch die zukünftige Expansion in weitere europäische Projekte und möglicherweise andere asiatische Länder beobachten.

Insgesamt ist Wuxi Biologics eine Möglichkeit, auf monoklonale Antikörper als Therapieklasse zu setzen, jedoch mit einer Investition, die stärker auf deren Entwicklung und Herstellung ausgerichtet ist als auf die Kommerzialisierung neuer Medikamente, die stark von den Ergebnissen klinischer Studien abhängen.

3. UCB SA

UCB (Union Chimique Belge) ist ein europäisches Pharmaunternehmen.

Fast die Hälfte des UCB-Umsatzes stammt von CIMZIA, einem monoklonalen Antikörper, der mehrere Autoimmunerkrankungen behandelt. Der andere große Sektor des Unternehmens ist die Neurologie (unten blau dargestellt), mit Medikamenten gegen Epilepsie (Keppra, BRIVIACT und VIMPAT), die bei weitem den größten Teil des Umsatzes in diesem Segment ausmachen.

Quelle: UCB

Zu den damals neuen Wachstumsprodukten des Unternehmens gehörten:

• Fintepla (Fenfluramin) für das Dravet‑Syndrom / Lennox‑Gastaut‑Syndrom, beides seltene Formen von Epilepsie.
• Evenity, ein monoklonaler Antikörper für Osteoporose.
• Bimzelx, ein monoklonaler Antikörper zur Behandlung von Psoriasis.
• Rystiggo, ein monoklonaler Antikörper zur Behandlung der generalisierten Myasthenia gravis, einer neuromuskulären Erkrankung.

Nach den Halbjahresunterlagen von UCB aus dem Jahr 2023 erreichte Evenity zwei Jahre nach der jeweiligen Markteinführung einen Patientenanteil von über 30 % im Segment knochenaufbauender Therapien. Dies ist nicht sein Anteil am gesamten Osteoporosemarkt. Auf Bimzelx entfiel mehr als ein Drittel der neuen Verordnungen von IL-17-Hemmern gegen Psoriasis, nicht 35 % des gesamten Psoriasismarktes.

Der Artikel nennt damals drei Antikörperkandidaten für fünf in Entwicklung befindliche Anwendungsgebiete. Die gesamte klinische Pipeline von UCB umfasste im ersten Halbjahr 2023 elf Programme: fünf in Phase III, vier in Phase II und zwei in Phase Ib. Für 2024 erwartete Hauptergebnisse oder Zulassungsanträge waren damalige Planungen, keine zugesicherten Zulassungen.

Quelle: UCB

UCB verfügt über spezialisierte Kenntnisse bei Epilepsie und über Erfahrung mit der Entwicklung monoklonaler Antikörper gegen Erkrankungen von Autoimmunleiden bis Osteoporose.

Der Artikel bewertete die neuen Markteinführungen als Erholung nach Jahren mit einem alternden Portfolio. Seine damalige Einschätzung einer möglichen Unterbewertung beruhte darauf, dass die Aktie 2023 ungefähr auf dem Niveau von 2014 lag und neue Produkte den Umsatz weiter steigern könnten.

In ähnlicher Weise könnte die Genehmigung und der kommerzielle Erfolg der Produkte in Phase III der klinischen Studien dem Unternehmen helfen, in eine neue Ära nachhaltigen Wachstums einzutreten.

4. Abcam plc

Die Entwicklung oder das Finden nützlicher neuer monoklonaler Antikörper kann herausfordernd sein, da zahlreiche technische Probleme diesen Prozess behindern können. Hier kann Abcam helfen, mit mehreren dedizierten Plattformen zur Entwicklung neuer Antikörper.

Das Unternehmen ist ein großer Dienstleister für die Life‑Science‑Industrie und bietet die Entwicklung von Antikörpern, aber auch CRISPR‑Gen-Editing, rekombinante Proteinplattformen und Antikörper‑Labeling‑Technologien an.

Abcam gab 2023 ein Portfolio von rund 29.000 Forschungsantikörpern an. Nach Unternehmensangaben erwähnten über 20 % der Antikörper-Forschungspublikationen und über 50 % der biowissenschaftlichen Forschungsarbeiten mindestens ein Abcam-Produkt. Das sind Publikationskennzahlen, keine Marktanteile.

Quelle: Abcam

Das Unternehmen nannte über 450 für diagnostische Zwecke validierte Antikörper sowie mehr als 20 Produkte in von Partnern zugelassenen Anwendungen oder in der klinischen Entwicklung. Das bedeutet nicht, dass sämtliche Forschungsantikörper als Arzneimittel zugelassen sind. Monoklonale Kaninchenantikörper können je nach Anwendung eine höhere Affinität und selektivere Bindung als entsprechende Mausantikörper bieten; siehe „Vorteile von RabMAbs“.

Im August 2023 vereinbarte Abcam eine Übernahme durch Danaher Corporation (DHR ) (DHR) für 24 US-Dollar je Aktie. Bei Erstellung des Artikels war die Transaktion noch nicht abgeschlossen, und der Angebotspreis lag über dem damaligen Börsenkurs von Abcam. Danaher ist ein größerer Anbieter für die Biowissenschaften; der Artikel beschreibt einen etwa zwanzigfachen Aktienkurs gegenüber 2000.

DHR Preisdiagramm

Der Artikel erwartete, dass Abcam als eigenständiges Unternehmen oder als Teil von Danaher ein wichtiger Antikörperlieferant für Forschung und medizinische Anwendungen bleiben würde. Bei einem Abschluss zu den vereinbarten Konditionen hätten Aktionäre die Differenz zwischen damaligem Börsenkurs und Übernahmepreis erhalten und das Geld gegebenenfalls in Danaher reinvestieren können. Das war ein damaliges bedingtes Szenario.

5. Ultragenyx Pharmaceutical Inc.

RARE Preisdiagramm

Ultragenyx entwickelt Therapien gegen seltene Krankheiten. Der Artikel hebt die seit dem Börsengang erreichten Zulassungen für seltene Krankheitsindikationen hervor und vergleicht sie mit Anbietern wie Genzyme, das Sanofi 2011 für rund 20 Milliarden US-Dollar übernahm.

Quelle: Ultragenyx

Mepsevii ist eine Enzymersatztherapie und Dojolvi ein niedermolekulares Arzneimittel; beide sind keine monoklonalen Antikörper. 2023 waren zwei Antikörperprodukte zugelassen: Crysvita für zwei Indikationen und Evkeeza für eine, zusammen also drei Indikationen für seltene Krankheiten. Der weitere Antikörper Setrusumab befand sich in Phase II/III. Der Artikel nennt außerdem sechs Gentherapieprogramme, davon drei in Phase III, sowie zwei mRNA-Programme als damaligen Entwicklungsstand.

Quelle: Ultragenyx

Der Artikel berichtete 2023 über die damalige Erwartung des Unternehmens, bis 2026 einen positiven Cashflow zu erreichen und den Umsatz mehr als zu verdreifachen. Diese Prognose ist hier als damalige Artikelangabe wiedergegeben, nicht als unabhängig bestätigtes Ergebnis oder Zusage. Damals verursachten Forschung und Entwicklung Verluste, und die Aktie war seit ihrem Höchststand von 2021 gefallen; der Artikel sah darin die schwache Stimmung gegenüber Biotech-Unternehmen.

6. MacroGenics, Inc.

MGNX Preisdiagramm

MacroGenics (MGNX ) ist ein Biotech‑Unternehmen, das sich der Entwicklung von Antikörper‑Therapien für Krebs widmet. Es hat bereits ein zugelassenes Produkt, Margenza, für Brustkrebs.

Das Unternehmen entwickelte drei Technologieplattformen mit dem Ziel, Wirksamkeit und Verträglichkeit gegenüber bestehenden monoklonalen Antikörper-Krebstherapien zu verbessern.

Quelle: MacroGenics

Die F&E‑Pipeline besteht hauptsächlich aus Produkten in Phase 1 oder 2 klinischer Studien und 2 Molekülen im präklinischen Stadium.

Die ursprünglichen Verträge von MacroGenics mit Gilead von 2022 und Incyte von 2017 umfassten Vorauszahlungen von 60 beziehungsweise 150 Millionen US-Dollar, zusammen 210 Millionen. Die ursprünglichen Obergrenzen zusätzlicher Zahlungen lagen bei 1,7 Milliarden und 750 Millionen US-Dollar, zusammen 2,45 Milliarden, zuzüglich gesonderter gestaffelter Lizenzgebühren auf Verkäufe. Das sind historische, bedingte Vertragsobergrenzen, keine bereits erhaltenen Umsätze oder heute noch ausstehenden Beträge. Synaffix ist ein anderer Fall: MacroGenics lizenziert dessen Technologie und bezahlt Synaffix, statt diese Partnererlöse von Synaffix zu erhalten.

MacroGenics wirkte an TZIELD mit. Dabei handelt es sich nicht um einen Impfstoff, sondern um einen Anti-CD3-Antikörper. Die FDA ließ ihn 2022 für geeignete Patienten ab acht Jahren mit Typ-1-Diabetes im Stadium 2 zu, um den Übergang in Stadium 3 hinauszuzögern. MacroGenics erhielt im März 2023 durch den Verkauf von Lizenzgebührenrechten an DRI 100 Millionen US-Dollar. Die 210 Millionen US-Dollar, die Sanofi im April an DRI zahlte, gingen nicht an MacroGenics. Im Juli wurde eine klinische Meilensteinzahlung von 50 Millionen US-Dollar ausgelöst. Der Artikel nennt außerdem bis zu 380 Millionen US-Dollar an weiteren bedingten regulatorischen und kommerziellen Zahlungen sowie mögliche zusätzliche Lizenzgebühren als damalige Erwartungen.

Quelle: MacroGenics

Wie die meisten frühen Biotech‑Unternehmen muss MacroGenics weiterhin seine F&E‑Meilensteine erreichen, um über Wasser zu bleiben. Dies ist also eine typische Biotech‑Investition mit hohem Risiko und hohem Ertrag, bei der der Erfolg zwar nicht sicher ist, aber einen großen Sprung in der Unternehmensbewertung bedeuten würde.