هل يمكن جعل الهيبارين غير ضروري من خلال استغلال قوة البعوض؟

أدوية تجلط الدم

يُعد التحكم في تخثر الدم مهمًا في الرعاية الطبية. وقد ناقشنا كيف يمكن للصفائح الاصطناعية أن تساعد على تحفيز التخثر عند النزيف الناتج عن الإصابات، في مقال «المواد الحيوية الاصطناعية قد تؤدي دورًا مهمًا في حالات الإصابات الطارئة».

وفي حالات أخرى، يكون المطلوب منع تكوّن الجلطات غير المرغوبة. تُستخدم مضادات التخثر في بعض علاجات المتلازمات القلبية الحادة، والقسطرة الوعائية، وغسيل الكلى، والعمليات الجراحية وغيرها من الإجراءات، بحسب الحالة.

الهيبارين أحد مضادات التخثر المستخدمة منذ نحو قرن. ويُستخلص عادةً من أنسجة حيوانية، خصوصًا الخنازير، مع وجود مصادر بقرية في بعض البلدان. وهو ليس الدواء الوحيد المتاح لمنع التخثر.

طوّر باحثون في جامعة ديوك ومستشفى الأطفال في فيلادلفيا نهجًا تجريبيًا لمضادات تخثر أكثر انتقائية وقابلة لعكس تأثيرها. لا تعني نتائج المختبر أن دواءً بديلًا للهيبارين أصبح جاهزًا للاستخدام السريري.

من البعوض إلى الطب

نُشرت الدراسة بعنوان «هيرودينات قائمة على الأبتامرات بوصفها مثبطات انتقائية وقابلة للعكس تستهدف الموقع الخارجي والموقع النشط (EXACT)» في مجلة Nature Communications. استلهم الباحثون التصميم من مثبطات التخثر لدى الكائنات الماصة للدم، ومنها الهيرودين الموجود في العلق الطبي، وليس من جزيء بعوضي وحده.

تحتوي إفرازات عدد من الكائنات الماصة للدم، مثل العلق والقراد والبعوض، على مركبات تعيق التخثر. ويجمع بعض هذه المثبطات بين الارتباط بموقعين على الإنزيم الهدف:

1. موقع خارجي على سطح إنزيم التخثر يساعد على التعرّف والارتباط.
2. الموقع النشط للإنزيم، حيث يمكن تثبيط النشاط الذي يسهم في التخثر.

ظهور استراتيجيات قوية لمنع التخثر لدى كائنات مختلفة يجعلها مصدرًا مفيدًا للإلهام في تصميم الأدوية. لكنه لا يعني أن كل الكائنات تستخدم آلية متطابقة.

صمّم الباحثون مثبطات تجمع بين أبتامر، وهو سلسلة قصيرة من الحمض النووي ترتبط بهدف محدد، ومثبط صغير الجزيء للموقع النشط. دُرس كل من الثرومبين والعامل Xa بوصفه هدفًا مستقلًا؛ ولم يكن النهج قائمًا على منع تفاعل مباشر بين هذين البروتينين.

المصدر: Biorender

وجد الباحثون أن تغيير طول الوصلة بين الأبتامر والمثبط صغير الجزيء يمكن أن يضبط قوة التثبيط. هذه الوصلة جزء من المركّب المصمَّم، وليست مقطعًا من بروتين التخثر يُغيَّر طوله.

المصدر: Nature

إمكانية عكس التأثير

طوّر الباحثون أيضًا قليل نوكليوتيد مكمّلًا يعمل بوصفه عاملًا يعكس تأثير المثبط. يرتبط هذا العامل بالأبتامر والوصلة ويعطّل الارتباط الثنائي. وقد يتيح ذلك تحكمًا أفضل في منع التخثر إذا ثبتت سلامة النهج وفعاليته في الدراسات اللاحقة.

إمكانية إيقاف التأثير سريعًا قد تساعد على الحد من خطر النزيف. لكن الدراسة لم تثبت تفوقًا سريريًا في السلامة، ولا أن العلاج يخفض الالتهاب لدى المرضى بعد النوبات القلبية أو الجراحة.

يمكن تصنيع هذه المركبات كيميائيًا دون استخلاصها من الماشية. وقد يخفف ذلك الاعتماد على سلاسل توريد الهيبارين المرتبطة بتربية الحيوانات، ومنها إنتاج الخنازير في الصين. أما استقرار الإمدادات الفعلي فيعتمد أيضًا على التصنيع والجودة والتكلفة.

التصنيع غير الحيواني قد يقلل بعض مخاطر الشوائب المرتبطة بالمصدر الحيواني. لكنه لا يلغي ضرورة اختبارات النقاوة والسلامة، ولم تثبت الدراسة مقدار الانخفاض المحتمل في الانبعاثات الكربونية.

بحوث إضافية

يمكن بحث استخدام استراتيجية التصميم المستلهمة من مضادات التخثر الطبيعية لتثبيط إنزيمات أخرى أيضًا.

في تصميم EXACT، يوجّه الأبتامر المركّب إلى الإنزيم المستهدف، بينما يرتبط الجزء صغير الجزيء بالموقع النشط. وقد يتيح الجمع بينهما قوة وانتقائية أفضل من استخدام كل جزء وحده.

يقترح الباحثون إمكان تصميم مثبطات EXACT قوية وانتقائية وقابلة للعكس لإنزيمات متعددة، بربط أبتامر مناسب بمثبط للموقع النشط.

تدعم النتائج مواصلة البحث في هذه الفئة من مثبطات الإنزيمات. وتحتاج قابلية تعميمها على أهداف أخرى إلى اختبار لكل حالة.

وقد تساعد هذه الاستراتيجية على إعادة تقييم جزيئات دوائية كانت ضعيفة الفعالية أو الانتقائية بمفردها. لكن إمكان عكس الارتباط في المختبر لا يضمن نجاح دواء سبق أن فشل في التجارب السريرية.

يرى الباحثون أن هندسة المركبات بهذه الطريقة قد تمنح بعض المثبطات صغيرة الجزيء فرصة جديدة إذا أمكن تحسين قوتها وانتقائيتها.

شركات الأبتامير

تُستخدم الأبتامرات في البحث والتشخيص، ولها تطبيقات علاجية أيضًا. وقد توسّع دراسات مثل هذه إمكاناتها، لكن نشوء سوق جديد لمضادات التخثر يعتمد على نجاح التطوير السريري والتصنيع والموافقات التنظيمية.

1. مجموعة الأبتامير (APTA.L)

بحسب عرض الشركة في مارس 2024، كانت Aptamer Group البريطانية قد أقامت علاقات تاريخية مع 15 من أكبر 20 شركة أدوية، وفق ترتيب إيرادات عام 2020. وذكرت وجود 42 شريكًا في السنة المالية 2023، وفريق يضم 37 موظفًا في فبراير 2024. لا تعني العلاقات التاريخية بالضرورة عقودًا نشطة مع الجميع في الوقت نفسه.

تُستخدم منصة Optimer لاكتشاف أبتامرات مناسبة لأهداف مختلفة، بما يشمل تطوير العلاجات والاختبارات المخبرية وتصنيع المنتجات الحيوية.

المصدر: Aptamer Group

كانت الشركة تطوّر أيضًا Optimer+، وهي منصة هجينة تجمع مكوّنات من الأحماض النووية والببتيدات لتوسيع إمكانات الارتباط بالأهداف. لم يُثبت العرض أنها ستستبدل منصة Optimer بالكامل في موعد قريب.

المصدر: Aptamer Group

وسّعت الشركة خدماتها لتشمل:

• تطوير اختبارات الكيمياء النسيجية المناعية (IHC)
• اختبارات نشاط الإنزيم
• اختبارات حيوية الخلايا
• تحليل التفاعل المتقاطع
• تقييم أزواج كواشف الارتباط
• اختبارات فعالية العلاج الجيني

أظهر عرض مارس 2024 إيرادات قدرها 298 ألف جنيه إسترليني للأشهر الستة المنتهية في ديسمبر 2023، مقابل 1.015 مليون جنيه في الفترة المقارنة. لذلك لا تدعم هذه الأرقام القول إن الإيرادات السنوية تضاعفت ثلاث مرات؛ كما أن قيمة الأعمال قيد الإنتاج والفرص المحتملة ليست إيرادات محققة.

كانت الشركة لا تزال تسجل خسائر، ولذلك يتطلب تقييمها الاستثماري النظر في السيولة والتمويل وتحوّل المشاريع إلى إيرادات فعلية.

2. تويست بيوساينس

تتخصص الشركة في تصنيع الحمض النووي DNA، باستخدام تقنيات تصغير مستلهمة من صناعة أشباه الموصلات، بهدف تقليل أحجام التفاعلات وزيادة الإنتاجية.

وتعمل أيضًا على تطوير تخزين البيانات باستخدام DNA. يمكن للحمض النووي حفظ المعلومات، لكن كتابة البيانات وقراءتها تظل بحاجة إلى أجهزة وعمليات متخصصة.

تقول الشركة إن التصغير يتيح خفض حجم التفاعلات بمقدار مليون مرة وزيادة الإنتاجية بألف مرة، مع تصنيع ما يصل إلى 9,600 جين على شريحة سيليكون كاملة. هذه مقارنة تقنية تصفها الشركة.

المصدر: Twist Biosciences

في يناير 2023، بدأت الشركة شحن منتجات من منشأة التصنيع الثانية التي افتتحتها حديثًا. وكان توسيع القدرة الإنتاجية، بما يصل إلى الضعف وفق الخطة المذكورة، هدفًا للتوسّع لا ضمانًا للمبيعات.

قد تكون خبرة Twist في تصنيع الأحماض النووية ذات صلة بتصنيع الأبتامرات. لكن نمو سوق مضادات التخثر أو تحوّل الشركة سريعًا إلى منتج رئيسي لها ليس نتيجة مثبتة لهذه الدراسة.

يمكن للشركات المتخصصة في تصنيع الأحماض النووية أن تؤدي دورًا في سلاسل توريد أدوية مستقبلية قائمة على الأبتامرات. لا يثبت المقال وجود شراكة تصنيع بين Twist وفريق ديوك أو منحها حقوق تسويق الاكتشاف.