Körlükten Et İkame Ürünlerine: CRISPR Gen Düzenleme, Ümit Verici Sonuçlar Üretmeye Devam Ediyor

CRISPR Devrimi

CRISPR (Düzenli Aralıklarla Yerleşik Kısa Palindromik Tekrarlar) yeni keşfedilen bir gen düzenleme aracıdır. Çok hassas ve yönlendirilmiş gen düzenleme imkanı sağlar ve keşfedicileri 2020 Nobel Ödülü’nü kazanmıştır.

Kaynak: Lab Associates

İlk keşfedilen CRISPR sistemi CRISPR-Cas9 idi ve o zamandan beri birçok değiştirilmiş CRISPR sistemi keşfedilmiş veya oluşturulmuştur. CRISPR’ın teknik detayları hakkında daha fazla bilgiye “CRISPR-Cas12a2 Nedir? & Neden Önemlidir?” adlı makalemizden ulaşabilirsiniz.

CRISPR, genom devriminin ön saflarında yer alıyor; ilk gen tedavileri artık kan hastalıkları için onay alıyor, bu konuyu “CRISPR Şirketleri Orak Hücre Anemisini Nasıl Hedefliyor” başlıklı kapsamlı incelememizde ele aldık.

Her geçen ay, yeni bir devrim niteliğinde CRISPR tedavisi ya da uygulaması gibi görünüyor. En güncel örnek, nadir bir körlük formunun tedavisi.

Körlük CRISPR ile Tedavi Edilebilir mi?

“CEP290-İlişkili Retinal Dejenerasyon İçin Gen Düzenleme” başlıklı bilimsel makalede, Harvard Tıp Okulu, Pennsylvania, Michigan, Miami, Oregon Sağlık ve Bilim Üniversitesi, Perelman Tıp Fakültesi ve Editas Medicine (EDIT ) araştırmacıları ve doktorları Leber Konjenital Amaurosis (LCA) adlı hastalığın tedavisinde çarpıcı sonuçlar gördüler.

LCA, yaşamın ilk aylarında görme kaybına yol açar. Şu anda LCA için bir tedavi bulunmamaktadır ve ABD’de yaklaşık 50.000, dünya genelinde ise 180.000 kişiyi etkilemektedir.

Kaynak: Frontiers

2022’de bir ara verdikten sonra,  Editas Medicine Mayıs 2024’te EDIT-101 klinik denemesinin, 14 denekten %79’unun ölçülebilir iyileşme gösterdiğini duyurdu.

“Deneklerimizden biri, telefonunu kaybettikten sonra bulabilmesi ve kahve makinesinin küçük ışıklarını görerek çalıştığını anlayabilmesi gibi birkaç örnek paylaştı.

Bu tür görevler normal görme yetisine sahip kişiler için önemsiz görünebilir, ancak bu iyileşmeler düşük görme yetisine sahip bireylerin yaşam kalitesinde büyük bir etki yaratabilir.” – Mark Pennesi, M.D., Ph.D. – Oregon Sağlık & Bilim Üniversitesi baş bilim insanı

EDIT-101 İçin Sonraki Adımlar

Tedavinin etkinliği kanıtlandığı ve ciddi yan etki görülmediği için bir sonraki adım, “ideal dozajın belirlenmesi, tedavi etkisinin belirli yaş gruplarında (örneğin daha genç hastalarda) daha belirgin olup olmadığının incelenmesi ve günlük yaşam aktiviteleri üzerindeki etkileri ölçmek için daha rafine uç noktaların eklenmesi” olacaktır.

“Umudumuz, çalışmanın benzer durumları olan daha genç çocuklar için tedavi yollarını açması ve görmede daha fazla iyileşme sağlamasıdır.

Bu deneme, genetik hastalıkların, özellikle genetik körlüğün, geleneksel tedavi biçimlerinin (örneğin gen takviyesi) bir seçenek olmadığı durumlarda önemli bir alternatif sunarak tedavi alanında bir dönüm noktasıdır.” – Tomas S. Aleman, M.D. – Philadelphia Çocuk Hastanesi pediatrik oftalmologu.

En Son CRISPR Gelişmeleri

İn‑Vivo CRISPR’ün Gelmesi

EDIT-101 sonuçları, kan hastalıkları (ör. orak hücre hastalığı ve beta-talasemi) için onaylanmış CRISPR tedavilerinde kullanılan “ex‑vivo” yönteminden farklı olarak “in‑vivo” yaklaşımının potansiyelini göstermektedir.

(Bu ilk onaylı CRISPR tedavisini detaylı olarak “FDA Tarafından Onaylanan Orak Hücre Hastalığı Gen Tedavileri: CRISPR/Cas9 Teknolojilerinin Potansiyeli” makalemizde inceledik.)

Doğuştan körlüğün tedavisi, bu tür terapilerin sadece bir başlangıcı olabilir; diğer umut verici sonuçlar şunlardır:

• Ocak 2024’te, doğuştan işitme kaybıyla doğmuş 11‑ yaşındaki bir çocuğun başarılı bir şekilde tedavi edilmesiyle dünya tarihine bir ilk kaydedildi. Klinik deneme, Eli Lilly(LLY) ve sahip olduğu küçük biyoteknoloji firması Akouos tarafından yürütüldü. İşitme kaybını CRISPR ile iyileştirme konusunu “Gen Tedavisi Klinik Denemesinde İşitme Kaybı Olan Çocuklarda İşitme Geri Kazanımı” başlıklı makalemizde ele aldık.
  • Benzer denemeler hâlâ devam ediyor; bunlardan ikisi Çin’de Otovia Therapeutics ve Shanghai Refreshgene Therapeutics tarafından destekleniyor, bir diğeri ise Regeneron (REGN) + Decibel Therapeutics tarafından yürütülüyor.
• Excision Bio’nun EBT-101 tedavisi, insan immün yetmezliği virüsü (HIV) için ilk olumlu deneme sonuçlarını (güvenlik profili) elde etti ve “entegre retrovirüsü insan hücre genomundan çıkarmak” amacıyla terapötik değerlendirmeye başlamak istiyor.
• Verve Therapeutics , VERVE-101 ve VERVE-102 adlı iki in‑vivo gen tedavisini kardiyovasküler hastalıklara yönelik geliştirmekte.
  • Şirketin teknolojisi, klasik CRISPR gen düzenlemesine kıyasla daha güvenli ve/veya daha güçlü olabilecek baz düzenlemeye dayanıyor.
• Baz düzenleme konusunu daha önce “Gen Düzenleme: CRISPR Therapeutics vs. Beam Therapeutics (CRSP ) ” başlıklı makalemizde tartıştık. Baz düzenleme konusunda önde gelen bir diğer şirket olan Beam Therapeutics de ilerleme kaydediyor.
  • Beam Therapeutics, baz düzenlemeyi kullanarak CAR‑T hücrelerini T‑hücrekli akut lenfoblastik lösemi (T‑ALL) ve T‑hücrekli lenfoblastik lenfoma (T‑LL) tedavisinde düzenlemeyi hedefliyor.

Kanserle mücadelede CRISPR’u kullanan diğer firmalar arasında CRISPR Therapeutics, Ginkgo Bioworks Holdings (DNA ), Editas Medicine., Caribou Biosciences (CRBU ) ve Intellia Therapeutics. (NTLA )  Bu konuyu “CRISPR Kanseri Nasıl Tedavi Edebilir?” başlıklı makalemizde daha ayrıntılı incelemekteyiz.

CRISPR Tıbbın Ötesinde

Eğer CRISPR hastaların vücudunu güvenli bir şekilde değiştirebiliyorsa, yiyeceklerimizi de değiştirmek güvenlidir. Örneğin, mantarlardan elde edilen ve et gibi tat ve dokuya sahip et ikameleri üretmek için kullanılabilir; bunu “CRISPR‑Cas9 ile Yenilebilir Miselyumu Et İkamesine Dönüştürmek” başlıklı makalemizde gördük.

“CRISPR İnsan Sağlığının Ötesinde: Gen Düzenleme İçin Yeni Yatırım Ufku” adlı yazımızda, CRISPR’ın bitkileri de değiştireceğini, daha kontrollü genetik değişikliklerle yeni ürün çeşitleri oluşturacağını, pestisit ve herbisit ihtiyacını azaltacağını ya da daha verimli alg biyoyakıtları geliştireceğini açıkladık.

Ayrıca, hayvan ve bitkileri insan ilaçları, nakledilebilir organlar, organik baharatlar ve kokular gibi ürünler üreten biyofabriklere dönüştürmek için de kullanılacak.

CRISPR, Colossal Laboratories & Biosciences şirketinin dondurulmuş DNA’dan mamut yeniden yaratma çalışması gibi “ölmüş” türleri “canlandırmak” için de kullanılabilir.

Yeni Teknolojilerden Yararlanmak

Daha Fazla Veri

Biyoteknoloji yeniliklerinin bir parçası, diğer bilim alanlarındaki teknolojik ilerlemelerdir.

Genetik biliminin ilk büyük itici gücü, ucuz kitlesel genom sekanslamanın yükselişi oldu; bunu “Illumina vs Pacific Bioscience: Bir Sonraki Nesil Genome Sekanslama Şirketi Seçimi” başlıklı makalemizde iki büyük sekansör üreticisini incelerken gördük.

Daha hassas analiz araçları da olgunlaşmakta; özellikle uzamsal biyoloji (“Uzamsal Biyoloji: Nanostring vs 10x Genomics (TXG ) ”) ve proteomik, transkriptomik, metabolomik gibi birçok -omik dalının çoklu omik analizlerine (“Multiomikler Biyoteknolojide Bir Sonraki Adım”) dönüşümü.

Verileri AI ile Yönetmek

Tıp tarihinin en uzun döneminde, vücuttaki süreçleri iyi bir şekilde anlamak zor bir sorundu.

Yeni analiz araçlarının seli, tıp bilimlerini tam ters bir sorunla karşı karşıya bıraktı: işlenmesi çok fazla ve neredeyse anlaşılması imkânsız kadar karmaşık veri. Bu konuyu “Genetik Hastalıkların Anlaşılmasını Hızlandırmak İçin AI ve CRISPR Teknolojilerindeki Gelişmeler” başlıklı makalemizde birçok örnekle inceledik.

DeepCRISPR, CRISTA ve DeepHF gibi AI araçları, belirli bir hedef sekans için rehber RNA’ları yönlendirmek amacıyla kullanılmaktadır. Optimal rehber RNA’ların tahmini, genomik bağlam, istenen mutasyon tipi, hedef üzerindeki skorlar, hedef dışı skorlar, potansiyel hedef dışı konumlar ve gen düzenlemesinin fonksiyon üzerindeki olası etkileri gibi birçok faktörü göz önünde bulundurur.

AI modelleri ayrıca, genomu düzenlemek için baz (DNA’nın belirli bir bölgesinde hedefli değişiklikler yapma), prime (‘arama‑ve‑değiştir’ düzenleme) ve epigenom (DNA’dan moleküler işaretler ekleme ya da kaldırma) gibi farklı teknolojileri optimize etmeye yardımcı olur; bu sayede DNA dizilerini, donör DNA şablonlarına ihtiyaç duymadan kesin ve programlanabilir değişikliklerle düzenleyebilir.

En iyi kısmı, bu araçların sadece özel yazılımlarla sınırlı kalmayıp, ilaç endüstrisinin kapalı kapıları ardında kilitli olmamasıdır.

Bunun yerine, CRISPR gen düzenlemesini optimize eden yeni AI araçları artık açık kaynak formatında yayınlanmaktadır; bunu “‘OpenCRISPR‑1’ ile Mümkün Kılınan AI‑Destekli Gen Düzenleme” başlıklı makalemizde ele aldık.

CRISPR Şirketleri

1. CRISPR Therapeutics

CRISPR Therapeutics’i farklı kılan, kurucular arasında CRISPR‑Cas9 teknolojisinin temel mekanizmalarını ortaya koyan ve CRISPR‑Cas9’un çok yönlü ve hassas bir gen düzenleme aracı olarak kullanılmasının temellerini atan Dr. Emmanuelle Charpentier gibi bir yıldız ekibi bulunmasıdır. Çalışmaları, Yaşam Bilimleri Breakthrough Ödülü de dahil olmak üzere birçok ödülle takdir edilmiştir.

CRISPR Therapeutics, hemoglobinopatiler, kanser, diyabet ve diğer hastalıkları tedavi etmek için verimli ve çok yönlü bir CRISPR/Cas9 gen düzenleme platformu geliştirmektedir.

Şirketin ilerlettiği ilk tedavi, β‑talasemi ve orak hücre hastalığı gibi kan hastalıklarını hedeflemektedir.

Şimdi, Casgevy ticari adıyla onay almış ve her iki uygulama için de kullanılmaktadır. Şirketin, B‑hücre malignitelerini hedefleyen ilk allojenik CAR‑T programı da klinik denemelerde yer almaktadır.

Orak hücre hastalığı, nispeten küçük bir pazar olsa da, teknoloji olgunlaştığında diğer hastalık vektörlerini hedefleme potansiyeline sahiptir.

Onaylı bir CRISPR tedavisine sahip ilk şirket olarak, CRISPR Therapeutics teknolojiden pozitif nakit akışı elde etme ve uygulamalarını daha da genişletme konusunda avantajlı bir konumdadır.

Bu parlak geçmiş, şirketi CRISPR terapilerinde geride kalan diğer ilaç firmaları için tercih edilen bir ortak yapacaktır.

2. Ginkgo Bioworks Holdings, Inc.

Şirket, belirli uygulamalar için talep üzerine organizmalar üretmektedir. Araştırma programları ve ortaklıklarıyla uygulama yelpazesini genişletmiştir:

• Kannabinoidler
• mRNA aşı üretimi ve nükleik asit ilaçları
• Gıda proteinleri
• Bayer ile ortaklıkta biyolojik gübre üretimi
• Bağırsak hastalıkları için programlanabilir mikroplar
• Mikroplastik biyoremediasyonu
• Biyogüvenlik ve patojen tespiti
• Atık ve kirleticilerin geri dönüşümü

Bu modifikasyonların birçoğu CRISPR ya da benzeri gen düzenleme teknolojilerine dayanmakta; özellikle CAR‑T kanser hücre tedavileri bu kapsamda öne çıkmaktadır.

Hücre mühendisliği için hazır bir platform sunarak, Ginkgo biyoteknoloji sektöründe, ilaç endüstrisinin ötesinde tarım, biyogüvenlik ve endüstriyel kimyasal süreçlerinde kilit bir hizmet sağlayıcı konumuna gelmektedir. Uzmanlık, hız ve araştırma projelerinin sabit maliyetlerini ve sermaye harcamalarını azaltma yeteneği sunar.

Bu, şirketin son birkaç yılda sahip olduğu çok çeşitli müşteri ve ortak portföyüyle kanıtlanmaktadır.

Kaynak: Gingko Bioworks

Gen düzenleme ve hücre mühendisliği teknolojilerine yatırım yapmak isteyen, tek bir uygulamaya odaklanmayan yatırımcılar için çekici bir hisse senedidir. Bu, aynı zamanda büyüme odaklı yatırımcılar için daha ilgi çekicidir.

CRISPR şirketlerinin büyük çoğunluğu insan tıbbı ve genetik hastalıklara odaklanırken, Gingko için tarım, biyomühendislik, enerji ve biyoproduktler (kannabinoidler dahil) alanlarında fırsatlar bulunmaktadır. Genetik veri setlerinin, gen düzenleme araçlarının ve AI’nın (açık kaynak dahil) hızlı genişlemesi, Gingko Bioworks için büyük bir fırsat yaratabilir.