CRISPR Therapeutics karşı Editas Medicine

Gen Düzenleme Hype

Gen düzenleme bir süredir tıptaki yeni sınır olarak övülüyor. Bu konudaki yatırımcı coşkusu en çok 2020’nin başlarında yaşandı ve ilgili hisseler o zamandan beri soğudu. Piyasa duyarlılığı ne olursa olsun, gen düzenleme hâlâ tıbbi ve farmasötik şirketler, hastalar ve doktorlar için büyük bir konu.

Gen düzenleme, gen tedavilerinden sonraki adımdır. Gen tedavileri sağlıklı bir geni genom içine ekler ancak kusurlu geni yerinde bırakır. Düzenleme ise hatalı geni gerçekten onarır.

Sektörün önde gelen iki firması CRISPR Therapeutics (CRSP ) ve Editas Medicine’ (EDIT ) dir.

Yatırım olarak hangisini, varsa, seçmelisiniz?

CRISPR Gen Düzenleme Hakkında Hızlı Bir Giriş

Birçok hastalık kusurlu genlerden kaynaklanır ve organların ya da biyokimyasal süreçlerin işlevsiz olmasına yol açar. Bu hastalıkların tedavisi genellikle çok zordur. Enfeksiyon hastalıkları patojenleri öldürerek çözülebilir. Diğer problemler cerrahi ya da ilaçlarla çözülebilir. Ancak arıza her hücrede ve DNA seviyesinde bir değişiklik gerektirdiğinde, bu çok daha zor olur.

Uzun bir süre, tek bir hücre ya da en fazla birkaç yüz kök hücre olduğu erken embriyo aşamasında gen düzenlemenin tek çözüm olduğu düşünülüyordu. O zaman bile, kusurlu hücrelere yeni, fonksiyonel bir gen eklemek zor ve başarısızlığa meyilliydi; yeni genin rastgele yerleştirilmesi genomun diğer bölümlerine zarar verebilirdi.

Bu, CRISPR‑Cas9 sisteminin keşfedilmesiyle değişti. Bu sistem, genomda belirli bir yeri hedef alabilir. Ve moleküler biyologların istediği hemen hemen her şeyi yapabilir; bir geni devre dışı bırakmak, tamamen silmek ya da düzenlemek. Ayrıca kontrollü bir şekilde tamamen yeni genetik diziler ekleyebilir.

Bu her şeyi değiştirdi. Önceki yöntemler çoğu hasta için verimli ya da güvenli olmaktan çok uzaktı. CRISPR, moleküler biyolojiyi bir sonraki seviyeye taşıyarak, hassas ve in‑vivo gen düzenlemesinin tekrarlanabilir ve öngörülebilir olmasını sağladı.

CRISPR‑Cas9’un ötesinde, araştırmacılar CRISPR‑Cas12’yi de keşfettiler. Bu sistem, birden fazla geni aynı anda düzenlemek gibi bazı durumlarda daha iyi olabilecek hafif farklı özelliklere sahiptir. Ya da Cas‑9’un iyi tolere edilmediği hücre tipleri için.

CRISPR Therapeutics Cas9’u tercih ederken, Editas Medicine Cas12’nin bir versiyonunu tercih ediyor. Teknik açıdan meraklıysanız ve iki CRISPR sistemi arasındaki farkı öğrenmek istiyorsanız, bu bilimsel yayını ve bu makaleyi okumanızı öneririm.

CRISPR Therapeutics’ın Teknolojisi

Şirket 2013 yılında Inception Genomics adıyla kuruldu ve 2016 yılında halka açıldı.

CRISPR Therapeutics’in kurucularından biri Cas9’un keşfi ve 2020 Nobel Kimya Ödülü sahibi Emmanuel Charpentier‘dir. Dolayısıyla şirketin CRISPR‑tabanlı gen düzenlemesinin bilimsel tarafında uzman bir ekibe sahip olduğu söylenebilir.

Teknolojisi CRISPR‑Cas9 temelli olup, genomun kesin olarak hedeflenen bölümlerinin düzenlenmesini sağlar.

Editas Medicine’ın Teknolojisi

Editas Medicine 2013 yılında kuruldu ve 2016 yılında halka açıldı. Başlangıçta Cas9 ile çalışmaya başladı ancak şimdi mühendisliklerini yaptıkları özel bir Cas12 versiyonu AsCas12a’ya odaklanıyor.

Bu konuda ayrıntılı bir inceleme ayrı bir makalede yer alıyor. Kısaca özetlemek gerekirse:

• Hard-to-solve problems with Cas9 could be workable with Cas12a
• It results in higher chances of gene editing happening than with Cas9.
• More than one gene can be modified at once with CAs12a

CRISPR Therapeutics Pipeline

Kan Hastalıkları

CRISPR Therapeutics, Beta-talasemi ve orak hücre hastalığı (SCD) olmak üzere iki hastalıkta en fazla ilerlemeyi kaydetti.

Bu, “ex‑vivo” bir teknikle yapılır; hastalardan alınan kök hücreler CRISPR‑Cas9 ile değiştirilir/düzeltilir ve vücuda yeniden enjekte edilir.

Her iki tedavi de Vertex ile iş birliği içinde klinik denemeler yürütüyor. Haziran 2022’de bir klinik deneme sonucunda 44 hastadan 42’sinin talasemi için kan transfüzyonuna ihtiyaç duymadığı, diğer 2 hastanın ise çok daha az kan transfüzyonu gerektiği ortaya kondu.

Orak hücre hastalarında ciddi bir advers olay bulunmadı. Talasemi hastalarından ikisinde ciddi advers olaylar yaşandı, ancak bu olaylar daha sonra iyileştirildi.

Genel olarak, CRISPR‑Cas9 kullanan kan tedavileri başarılı görünüyor ve güvenlik profili, tedavi edilen hastalıkların yaşamı tehdit eden ve zorlayıcı doğası göz önüne alındığında kabul edilebilir. Bu denemeye katılan bir hastayla yapılan podcastte deneyimini daha ayrıntılı öğrenebilirsiniz.

Onkoloji

CRISPR Therapeutics’ın teknolojisinin bir diğer uygulaması kanser tedavisidir. Amaç, modifiye edilmiş bağışıklık sistemi hücrelerini kanser hücrelerine saldırdırmak. Şu ana kadar, hastadan alınan hücrelerin genetik olarak değiştirilmesi gerekiyordu; bu işlem haftalar alıyordu ve hastanın hızla kötüleşen sağlığı için genellikle çok geç kalıyordu.

Bunun yerine şirket, önceden üretilip tüm hastalara uyarlanabilecek bir modifiye hücre geliştirmeye çalışıyor. Kanser hücresini hedefleme yöntemi yeni değil, ancak tedaviye anında başlanabilmesi yeni bir avantaj. Yüzlerce hastaya aynı anda ürün üretme seçeneği de maliyet ve karmaşıklığı azaltması açısından değerli.

Şirket şu anda pipeline’ında 8 aday bulunduruyor; bunların 2’si zaten klinik denemelerde.

Diyabet

CRISPR Therapeutics, ViaCyte şirketiyle iş birliği yaparak ürününü geliştirmeye çalışıyor. ViaCyte, tip‑1 diyabeti tedavi etmeyi hedefliyor. Bu hastalık 8 milyon kişiyi etkiliyor ve ömür boyu insülin tedavisi gerektiriyor.

ViaCyte’in mevcut tasarımının sorunu, yaşam boyu immünosupresif tedaviler gerektirmesi; bu da kendi risk ve sorunlarını beraberinde getiriyor ve ViaCyte’in pazar büyüklüğünü ciddi şekilde kısıtlıyor.

CRISPR sayesinde, ViaCyte tip‑1 diyabet için kalıcı bir tedavi geliştirmeyi amaçlıyor.

Bu fikir, belirli bir hücre tipinin yenilenmesi gereken birçok başka hastalık için de kullanılabilir. Tip‑2 diyabet, dünya nüfusunun %6’sından fazlasını etkileyen bir hastalık, ayrıca hepatit, siroz ya da diğer dejeneratif hastalıkları da kapsayabilir.

In‑vivo Teknikler

Bu üç uygulamanın her biri, laboratuvarda hücreleri değiştirip hastalara yeniden enjekte eden ex‑vivo yaklaşımını kullanıyor. Ancak kas ya da akciğer hastalıkları gibi bazı hastalıklar için bu mümkün değil. Bu yüzden CRISPR Therapeutics, hastaların hücrelerini doğrudan vücut içinde değiştirmeye çalışıyor, “in‑vivo” teknikleri adı verilen yöntemlerle. Bu ya virüsleri vektör olarak ya da mRNA tekniklerini, mRNA aşılarına benzer şekilde kullanıyor.

Bu yaklaşım, Regeneron ile ortaklıkta kas distrofisi ve kistik fibrozis, Bayer ile ortaklıkta hemofili ve kardiyovasküler hastalıklar gibi geniş bir hastalık yelpazesini hedefliyor.

Uzun vadede, CRISPR Therapeutics in‑vivo teknolojisinin amiral gemisi ürün ve ticari stratejisinin merkezine dönüşmesini ve “en yaygın şiddetli monojenik hastalıkların %90’ını çözebilecek” (sayfa 35) bir konuma gelmesini bekliyor.

Klinik Denemeler

Genel olarak, CRISPR terapötikleri önemli ilerlemeler kaydetti.

Şu anda kan tedavisi ürünlerinin ticarileştirilmesi için başvuruda bulunuyor; bu ürünler ABD ve AB’de 30.000 hastayı kapsayabilir. Onay kesin bir şey olmasa da, 2022 yazında yayımlanan veriler hayat değiştiren bir etkinlik ve kabul edilebilir bir güvenlik profili gösteriyor. En azından şiddetli vakalar için onay alma ihtimali yüksek. Bu, hisse senedi için güçlü bir katalizör olmalı; çünkü CRISPR Therapeutics için ilk ürün onayı olacak.

Daha fazla iyileştirme bu pazarı 166.000 hastaya, hatta in‑vivo yöntemi başarılı olursa 450.000 hastaya kadar genişletebilir (sayfa 8’deki sunum).

Kansere yönelik tedavi denemeleri hâlâ erken aşamalarda, bu yüzden sonuç tahmin edilemez. Ön veriler cesaret verici.

Diyabet tedavileri 2^ş Şubat 2022’de denemeye başladı. Bu yüzden henüz sonuçları değerlendirmek erken, ancak bu denemenin sonuçları 2023’te hisse senedi için bir başka güçlü katalizör olabilir.

Editas Medicine Pipeline

Göz Hastalığı

Editas Medicine, EDIT‑101 tedavisiyle Leber konjenital amaurosis 10 nedeniyle körlüğü iyileştirmeye çalışıyordu. Faz 1/2 klinik deneme iyi geçti ve kavram kanıtı gösterdi.

Ancak Editas, bu hastalık için teknolojisini lisanslamayı ve tamamen kan hastalığı tedavisine odaklanmayı planlıyor. Stratejik yön değişikliğinin nedeni şunlar:

1. Bu tedavi Cas9 yöntemine dayanıyordu; şirket bundan ileriye doğru kullanmak istemiyor.
2. Bu, mevcut pipeline’ı sadece AsCas12a’ya dayandırıyor; bu teknoloji patent ve fikri mülkiyet tartışmalarına maruz kalmıyor, Cas9 teknolojilerinin aksine.
3. Bu çok niş bir uygulama; ABD’de sadece 1.500 ilgili hasta var.

Kan Hastalığı

Editas artık Orak Hücre Hastalığı (SCD) üzerine odaklanıyor, bu da CRISPR Therapeutics’ın SCD için geliştirdiği gen düzenleme tedavisiyle doğrudan rekabet anlamına geliyor.

Editas’ın stratejisi, mühendisliklerini yaptığı AsCas12a CRISPR sistemine dayanıyor; bu sistem rakiplerinin Cas9 tabanlı sistemine göre daha üstün düzenleme verimliliği ve özgüllüğü sağlıyor.

Şirket, ASCas12a’yı yetişkinlerde fetal hemoglobin genlerini aktive etmek için kullanıyor; bu sayede SCD vakalarında çalışan olmayan fetal hemoglobini fonksiyonel fetal hemoglobinle değiştiriyor.

Diğer Hedefler

Şirket, BMS ve Immatics ile ortaklıkta onkoloji (kanser) alanında erken aşama programlara da sahip. Diğer organlar da araştırılıyor, muhtemelen in‑vivo tedaviler için. Bu programlar hakkında şu ana kadar çok az bilgi paylaşıldı.

Klinik Denemeler

SCD tedavisi için 2 hastada yapılan ilk deneme, Aralık 2022’de yayımlanan sonuçlarda iyi bir güvenlik profili gösterdi. İlk sonuçlar aynı zamanda tedavinin kavram kanıtını da ortaya koydu; hastanın kanındaki hemoglobin seviyeleri önemli ölçüde arttı ve hastalık belirtileri azaldı ya da ortadan kalktı. Ek hastalarla ilgili veriler 2023 ortasında yayımlanacak.

Bir sonraki adım, faz 1/2’de 40 hastayı kapsayan bir klinik deneme; ilk sonuçların 2023 sonuna kadar gelmesi bekleniyor.

Finansallar ve Değerleme

1. CRISPR Therapeutics

CRISPR Therapeutics’in 2023 başındaki değerlemesi, Ocak 2021’deki 13,7 Milyar $ zirvesinden önemli ölçüde küçüldü.

CRSP Fiyat Grafiği

Şirket henüz ticarileştirilmiş bir ürün sahibi olmadığı için nakit rezervine ve büyük ilaç şirketleriyle yaptığı anlaşmalara dayanıyor.

Örneğin, 2021’de Vertex ile iş birliğinden 912 Milyon $ gelir elde etti. Aynı yıl 438 Milyon $ Ar‑Ge harcaması ve 102 Milyon $ genel idari harcamasıyla karşılaştırılabilir. 500 çalışanıyla şirket oldukça yalın, verimli ve yeniliğe odaklı görünüyor.

Şirketin yaklaşık 2 Milyar $ nakdi var; bu, 2024’e kadar şirketin ihtiyaçlarını karşılamalı. Önemli bir borcu ya da mevcut operasyonel borçları ve üretim tesisleri kiraları dışındaki yükümlülükleri yok.

Genel olarak, şirket finansalları sağlam, ancak orak hücre hastalığı ve talasemi ilaçları hızlıca onaylanmazsa bir noktada daha fazla para toplaması gerekebilir. Bu bağlamda, 2021’in yükselen hisse fiyatı, mevcut düşük değerlemeyi riske atmaktansa fon toplamak için daha iyi kullanılmalıydı.

2. Editas Medicine

Çoğu biyotek şirketi gibi, Editas Medicine’ın değerlemesi de Ocak 2021’deki 5,6 Milyar $ zirvesinin oldukça altında.

Portföyünün olgunluğuna gelince, Editas, CRISPR Therapeutics’ın zaten tamamladığı 40+ hasta denemelerini yeni başlatıyor. Bu yüzden, ticarileşme konusundaki tartışmalarda 1‑2 yıl geride kalması muhtemel.

Şirket 2021’de 193 Milyon $ zarar etti; bunun 142 Milyon $’ı Ar‑Ge’ye harcandı. Şu anda 507 Milyon $ cari varlığı olduğu için, 2023 boyunca likiditesi yeterli, hatta gelen klinik denemenin ek maliyetini de karşılayabilir.

Editas Medicine ticarileşmeye ulaşmadan önce ek fonlamaya ihtiyaç duyabilir, ancak mevcut nakit pozisyonu sağlam olduğu için bu durum hissedarların ciddi bir seyreltmesine yol açmayacak. 2020’de 203 Milyon $ ve 2021’de 249 Milyon $ değerinde hisse ihraç ederek, o dönemdeki daha yüksek hisse fiyatlarından iyi faydalanmış.

Genel olarak, Editas Medicine CRISPR Therapeutics’tan daha erken bir aşamada. Ancak sadece bir tedavi ve hastalığa odaklanmış olması, nakit dengesi ve seyreltme riski açısından benzer bir risk profili sunuyor.

Hangisini Seçmeli?

CRISPR Therapeutics sektörde lider konumda; Cas9 teknolojisinin keşfine imza atan kişi tarafından kurulduğu için ilk hareket avantajına sahip. Ayrıca SCD ve diğer kan hastalıkları, kanser ve hatta diyabet dahil çok daha geniş bir portföye sahip. Bu yüzden toplam adreslenebilir pazar potansiyeli çok daha geniş.

Ayrıca klinik denemelerinde daha ileride; 12‑24 ay içinde en az bir ürünün ticarileşme şansı gerçekçi.

CRISPR Therapeutics’in eksik olabileceği nokta, Cas9 teknolojisine dayanması; bu teknoloji daha iyi anlaşılmış olabilir ancak uzun vadede biraz daha az verimli olabilir. Bu teknik farkların terapötik verimlilikte pratik farklar yaratıp yaratmayacağını değerlendirmek zor.

Editas Medicine Cas12a’yı pratik bir tıbbi araç haline getirmede öncü. Çabalarını SCD’ye odaklayarak, doğrudan CRISPR Therapeutics’ın SCD tedavisiyle rekabet ediyor. Bu yüzden Editas’ın gelecekteki başarısı ya da başarısızlığı, SCD tedavisinin CRISPR Therapeutics’tan üstün olup olmamasına bağlı olacak.

Her iki şirketin değerlemeleri de bir ölçüde eşdeğer sayılabilir; çünkü CRISPR Therapeutics çok daha yüksek bir değerlemeye ve çok daha çeşitli bir pipeline’a sahip olsa da, her iki şirket de büyük bir nakit yastığı sayesinde 1‑2 yıl sürecek harcamaları karşılayabilecek benzer bir risk profiline sahip.

Her iki şirket de ticarileşmeye ulaşabilir ve SCD pazarını nispeten eşit şartlarda paylaşabilir.

Çok yenilikçi ve odaklanmış bir şirket arayan yatırımcılar için Editas Medicine tercih edilebilir.

Daha yaygın Ar‑Ge riskine sahip bir şirket arayan yatırımcılar için CRISPR Therapeutics’in daha geniş pipeline’ı daha güven verici olabilir. CRISPR Therapeutics’in 4‑6 yıllık zaman dilimindeki yükselişi, çok büyük diyabet pazarına giriş yapması sayesinde daha da büyük olabilir.