Multiomics Biyoteknolojide Bir Sonraki Adım

The Genomic Revolution

Son iki on yılda tıpta ve hatta tarımda kaydedilen çoğu ilerleme, genom devriminin arkasında gerçekleşti. Canlıların genetik yapısını bilmek, bilim insanlarının yeni tedavi hedefleri bulmasını, değerli maddelerin üretimini optimize etmenin yeni yollarını keşfetmesini ve gen düzenleme sayesinde genomu kendisinin değiştirmeye başlamasını sağladı. Bu artık büyük bir iş haline geliyor, ilk gen düzenleme tedavisi (Casgevy) onaylandığında 2,2 milyon dolar fiyat etiketiyle.

Bu devrimi tetikleyen, genom sekanslaması sayesinde biyolojik süreçlerin çok daha derin anlaşılmasıdır. Yine de genom, oldukça kaba bir veri kümesidir. Bir hücredeki her proteinin tam “ortografisini” içeren tam bir sözlük gibidir. Ancak yaşayan bir hücre, “kelimelerin” (RNA ve proteinlerin) nasıl düzenlendiğinin çok daha önemli olduğu tam bir roman gibidir.

From Genomics To Multiomics

Tek bir hücrenin bile, bir bütün insan vücudunun ise çok daha fazla karmaşıklığı, genomikten daha gelişmiş analiz yöntemlerine ihtiyaç duyulmasının nedenidir. Ve birçok yöntem vardır:

• Transkriptomik: mRNA analizi.
• Proteomik: proteinlerin analizi, şekerlerle (“post-translational”) protein modifikasyonları dahil.
• Metabolomik: kimyasal bileşiklerin ve metabolizmanın analizi.
• Epigenomik: genetik diziyi etkilemeden genomun modifikasyonu, yani “epigenetik”.
• Mikrobiyomik: vücudun içinde veya üzerinde yaşayan tüm mikropların analizi.
• Tek hücreli multiomik: bireysel hücrelerde multiomik analizi.
• Uzamsal biyoloji: belirli mRNA, protein veya hücrelerin 3B konumunun analiz edilmesi.

Bu analiz yöntemleri genellikle “basit” genomikten kat kat daha karmaşıktır. Her biri, ideal olarak, diğerleriyle birleştirilmeli ve böylece yaşayan bir organizmanın gerçek karmaşıklığını daha iyi gösteren bir tablo sunmalıdır.

Birleştirildiklerinde, “multiomik” analizlerine olanak tanır.

A Multiomics Data Explosion

Proteomics

Protein analiz kapasitesi sadece bir on yıl içinde birkaç kat daha artmıştır.

ARK Invest’in (logaritmik ölçekli) bu grafiğinde gösterildiği gibi, artık saat içinde yüz binlerce protein analiz edilebiliyor ve proteomik yöntemler bir örnek başına 10.000’e kadar proteini ayırt edebiliyor. Örnek başına maliyet de istikrarlı bir şekilde düşmüş; 2011’de 1.000 $ iken 2023’te sadece 100 $’a gerilemiş, bu da yıllık %23 azalma demektir.

Kaynak: ARK Invest

Bu, kanser biyobelirteçlerinin keşfi ve hassas tedavilerin geliştirilmesini kökten hızlandırdı; bu konuyu “Hedeflenemez Hastalıkları Hassas Tedavilerle Tedavi Etmek – 4 Trilyon Dolarlık Bir Fırsat?” başlıklı makalemizde derinlemesine inceledik.

Transcriptomics

mRNA’lar, genom “sözlüğünün” “kullanım kılavuzu”dur. mRNA’nın şekli ve miktarı, genin hücre içinde nasıl ifade edildiğini ve kullanıldığını belirler.

Erken transkriptomik ile ilgili sorun, en az binlerce hücreyi aynı anda analiz etmek zorunda olmasıydı; hatta milyonlarca değilse bile. Bu, zaman içinde geçici veya çok lokalize olan mRNA değişikliklerinin tüm detaylarını siler.

Bu durum, tek hücreli RNA analizinin mümkün olmasıyla değişti ve kanseri anlama biçimimizi devrim niteliğinde etkiledi. Bu sayede, kanserden sorumlu genin tam olarak hangisi olduğunu ve hangi hücre alt tipinin bunu gerçekleştirdiğini anlayabiliyoruz.

Kaynak: ARK Invest

Other -Omics

Her ne kadar daha yeni olsalar da, diğer analiz yöntemleri de bir o kadar umut vaat ediyor.

Uzamsal biyoloji, tek hücrelerin ve farklı hücrelerin, RNA veya proteinlerin birbirleriyle nasıl etkileştiğini analiz etmeyi sağlar. Gerektiğinde gerçek zamanlıdır. Bu, bilimsel araştırmanın tamamen yeni alanlarını açar; bu konuyu “Uzamsal Biyoloji: Nanostring vs. 10x Genomics (TXG ) ” başlıklı makalemizde daha ayrıntılı ele aldık.

Mikrobiyomik , bağırsak ya da ciltteki bakterileri yeni tedavi yöntemleri için kullanmamıza olanak tanır. Örneğin, otizm spektrum bozukluğunun yakın zamanda bağırsak mikrobiyomu ile ilişkili olduğu bulunmuştur. Bu, “mikrobiyota transfer terapisi yoluyla otizm semptomları ve bağırsak mikrobiyotasında uzun vadeli faydalar gösteren çalışmalar” ile ilişkilidir.

Epigenomik , örneğin kanser hücrelerinin gen ifadesini hassas ayarlama olanağıyla, hassas tedavilerin bir sonraki adımı haline gelebilir.

Kaynak: National Library of Medicine

“Epigenetik gençleştirme” aynı zamanda yaşlanmayı tersine çevirmek için bir olasılıktır; bu yöntemlerden birini “Yaşlanma Hayatın Bir Parçasıdır – Bu, Mücadele Edemeyeceğimiz Anlamına Gelmez” başlıklı makalemizde tartıştık.

AIs To Help Process Multiomics Data

Azalan maliyetler ve artan multiomik analiz kapasitesinin sonucu, daha önce görülmemiş bir veri selidir. Bu verileri manuel olarak süzerek ilgili noktaları bulmak, araştırmacıların kapasitesinin çok ötesine geçmektedir.

Neyse ki, multiomik devrim, yapay zekanın giderek daha yetenekli hâle geldiği bir dönemde gerçekleşiyor.

AI, makine öğrenimi (AI/ML) ve otomasyon zaten ilaç keşfini güçlendiriyor. Bu, mevcut ilaç ve potansiyel yeni ilaç kütüphanelerini AI ile tarayarak ve olası sonuçları “in-silico” tahmin ederek ilaç keşfi maliyetlerini önemli ölçüde azaltmalı. Bu yalnızca, önümüzdeki yedi yıl içinde hassas tedavi alanını %26 CAGR oranıyla, 2023’te yaklaşık 820 milyar dolar iken 2030’da yaklaşık 4,5 trilyon dolara büyütebilir.

Kaynak: ARK Invest

Ancak ilaç keşfi sadece ilk adımdır. AI, yeni moleküllerin veya proteinlerin kimyasal özelliklerini tahmin etmek için de kullanılabilir; örneğin Microsoft’tan “Distributional Graphormer” adlı AI aracı.

Kaynak: Microsoft

AI, bir molekülün toksik olup olmayacağını canlı hücrelerde veya hayvanlarda test etmeden de tahmin edebilir. Bu, ölçekli deneyleri yürütmek için otomasyonla birleştirilebilir; “Organ-on-a-chip” simülasyonları veya otomatik deneyler (otomatik sıvı taşıma, “invivomics” veya mikrosentez) dahil.

Son olarak, AI’lar ve BT entegrasyonu, daha uyarlanabilir denemeler, daha fazla biyobelirteç takibi veya hatta dağıtık denemelerle klinik deneme tasarımlarını iyileştirebilir.

Kaynak: ARK Invest

Multiomics Stocks

1. Pacific Bioscience (PacBio)

Genom sekanslama endüstri lideri Illumina’dan birkaç yıl sonra başlayan PacBio, genom sekanslamada daha küçük bir oyuncu olmuştur. Daha küçük boyutuna rağmen, şirketin ekipmanları performans açısından en üst seviyede kalmıştır.

Ayrıca ARK Genomic Revolution ETF’nin 8^th ARK Genomic Revolution ETF’nin en büyük hissesidir.

PacBio 2021’de Omniome’yi satın alarak çok uzun veya kısa genetik dizileri okuma doğruluğu konusunda bir avantaj elde etti. Bu avantaj, daha sonra Apton’un 110 milyon dolar karşılığında Ağustos 2023’te satın alınmasıyla pekiştirildi; Apton kısa okuma, yüksek verim (SR-HI) konusunda uzmanlaşmıştı.

Kaynak: PacBio

PacBio’nun Onso sistemleri artık müşterilere gönderilmeye başlandı ve şirket bu lansmanı “PacBio tarihindeki en iyi başlangıç” olarak tanımladı. Sistem kısa dizilere odaklanacak, Revio HiFi Sistemi ise uzun dizileri okuyabilecek ve 24/7 çalışarak yılda 1.300 tam insan genomu (günde yaklaşık 4) okuyabilecek. Daha sonra Revio HiFi, HT SBB sistemiyle değiştirilecek; bu sistem muhtemelen Apton teknolojisini entegre edecek.

PacBio, uzun dizilerin daha geniş NGS (Yeni Nesil Sekanslama) pazarından çok daha hızlı büyüyeceğini öngörüyor ve sistemlerinin rakiplerden 10 kat daha doğru olduğunu iddia ediyor.

Kaynak: PacBio

İlginç bir şekilde, bu aynı zamanda genom sekanslama toplam maliyetini de düşürebilir. Çok teknik olmadan, kısa diziler kapsamlı bir bütün halinde yeniden birleştirilmelidir. Bu yüzden 500 $’lık kısa okuma genomu, tanı aracı olarak gerçekten faydalı olması için toplam 1.500 $ ek analiz gerektirebilir.

Bu nedenle, 950 $’lık Revio uzun dizi analizi bu adımı atlayarak tanı uygulamaları için daha ucuz bir seçenek sunar.

PacBio’nun yüksek hassasiyetli/uzun dizi analizine odaklanması, önümüzdeki birkaç yıl içinde tanı alanında ona bir avantaj sağlayacaktır. PacBio yönetimi, bu durumun şirketin insan genomik pazarındaki penetrasyonunu mevcut %5’ten %10’a, onkoloji (kanser) pazarında ise %1’den %5’e yükseltebileceğine inanıyor.

PacBio, çoğunlukla Illumina ile on yıllık rekabetine odaklanırken, tanı/uzun dizi pazarında Oxford Nanopore ile de rekabet etmek zorunda kalabilir.

2. 10x Genomics Technology

10x Genomics, genom ve transkriptomu 3B olarak inceleyen, gen aktivitesinin hücresel ya da hücre içi seviyede görselleştirilmesini sağlayan uzamsal biyoloji alanında liderdir.

Şirket, 2012 yılında kuruldu; kurucuları arasında, kişiselleştirilmiş genom test şirketi 23andMe’nin Ar-Ge direktörü Serge Saxonov da bulunuyor.

Ayrıca ARK Genomic Revolution ETF’nin 12^th ARK Genomic Revolution ETF’nin en büyük hissesidir.

10x Genomics, R&D (şu ana kadar 1 milyar $’lık R&D yatırımı) ve satın almaların bir karışımını kullanarak birçok farklı -omik alanına yayılmıştır. Özellikle, doku uzamsal transkriptomik platformu Visium, 2018’de Spatial Transcriptomics’in satın alınmasıyla elde edildi.

Bu aynı zamanda, 10x Genomics’in Xenium platformunu tek hücre görselleştirme için, 2020’de Readcoor ve Cartana’yı satın alarak elde etmesinin yoludur.

2020’de, tek hücre RNA sekanslaması için Chromium platformunu başlattı; bir yıl sonra Chromium X’e güncellendi.

2021’de Tetramer Shop’un satın alınmasıyla, 10x Genomics 2022’de BEAM (Barkod Destekli Antijen Haritalama) platformunu da başlattı. Bu, araştırmacıların bağışıklık sisteminin bileşenlerini ayrıntılı olarak tanımlamasına olanak tanır. Bağışıklık ve yeni hastalık araştırmalarında çok etkili olabilir.

10x Genomics acquisitions timeline- Kaynak: 10x Genomics

Şirket, Eylül 2023’te ana rakibi Nanostring’a karşı kritik bir zafer kazandı. Nanostring, şu anda 10x Genomics patentlerini ihlal ettiği gerekçesiyle AB’nin çoğu bölgesinde CosMx Spatial Molecular Imager (SMI) cihazlarını satması yasaklandı.

Bu, Nanostring’ın Şubat 2024’te iflas başvurusunda bulunduğu ve potansiyel satışları araştırdığı duyurusuna yol açtı.

NanoString, 10x Genomics’i davalarını “farklı uzamsal biyoloji platformları için rekabet ortamını daraltarak kamu yararına zarar verme” niyetiyle yürüttüğünden suçladı

Genel olarak, 10x Genomics, tek hücre transkriptomikleri ve antijen haritalaması dahil uzamsal biyoloji pazarında sağlam bir liderlik konumuna sahip gibi görünüyor.

Şirket hâlâ erken aşamalarda; bu durum Illumina ve Pacific Biosciences’ın ilk günlerine benzer. Şu an için uzamsal biyoloji, akademik ve temel araştırma dünyasıyla sınırlı. Ancak birçok biyoteknoloji gibi, bir gün yaygınlaşabilir, yavaşça tıbbi bir araç haline gelebilir ve ardından “rutin” bir test olabilir. Her halükarda, kurulu makinelerin artan sayısı tüketim malzemeleri satışlarını ve gelir büyümesini tetikleyecektir.