Illumina ve Pacific Biosciences: Yeni Nesil Genom Dizileme Şirketi Seçimi

Yeni Nesil Genom Dizileme

Tıp, insan genomu hakkındaki üssel olarak artan bilgi birikimiyle tetiklenen bir devrimin eşiğinde.

Genom, bir organizmanın tüm genetik materyalidir. İnsan Genom Projesi, 13 yıllık çalışmanın ardından 2003’te neredeyse eksiksiz bir insan referans dizisi sundu. Yaklaşık 3 milyar dolarlık bütçe tüm programı kapsıyordu; tek bir hasta testinin fiyatı değildi. 2007’de bir insan genomunun dizilenmesi yaklaşık 1 milyon dolara mal oluyordu. 2014’te maliyet yaklaşık 1.000 dolara, makalenin dönemi olan 2023 başında yaklaşık 600 dolara indi. Bu tutarlar bütün klinik analiz ve yorumlama giderlerini mutlaka içermez. İlk gerçekten eksiksiz insan referans dizisi 2022’de yayımlandı.

Moore Yasası’nı duymuş olabilirsiniz; bu yasa bilgisayarları günlük hayatımızın bir parçası haline getirdi. Ancak genomik maliyetlerdeki düşüş çok daha çarpıcı oldu.

Yeni nesil dizileme (NGS), çok sayıda DNA parçasının paralel okunmasını sağlar. Otomasyon ile kimya, optik, sensör ve veri işlemedeki ilerlemeler maliyetleri düşürmüştür. Her platform değiştirilmiş silikon çiplere dayanmaz.

Bu dramatik maliyet düşüşünün 2 sonucu oldu:

• Farklı topluluklardan ve hastalıklardan daha fazla genom dizilendikçe veri miktarı büyüdü. Yapay zekâ ve büyük veri analizi bunların değerlendirilmesine yardımcı olur; ancak bütün topluluklar eşit temsil edilmez.
• Genomiğin hastalarda tanı amacıyla kullanılma olasılığı.

Kaynak: Illumina

Bir kişinin genetik dizisini bilmek, vücut işlevleri ve hastalıklarla ilişkili varyantları bulmaya yardımcı olur. Örneğin sağlıklı ve kanserli hücrelerin genomları karşılaştırılabilir.

Büyük analizler, Alzheimer riskindeki artışla ilişkili genetik faktörleri de belirleyebilir. Bir kişinin hastalanıp hastalanmayacağını yalnızca genom belirlemez.

Dizileme teknolojileri başka araştırma alanlarının gelişmesine de katkıda bulunur:

• Metagenomik: örneğin bağırsakta yaşayan ve sağlığı etkileyen mikroorganizmalar gibi mikrop topluluklarının ortak genetik materyalinin incelenmesi.
• Transkriptomik & Epigenetik: transkriptomik, belirli koşullarda ifade edilen RNA moleküllerini inceler. Epigenetik ise DNA dizisini değiştirmeden genlerin işleyişini etkileyen DNA ve kromatin değişikliklerini araştırır. Genom bir plansa bu alanlar planın nasıl kullanıldığını anlamaya yardımcı olur. Hastalık ve metabolizma araştırmalarında önemlidir.
• Agrigenomik: Genomik kullanarak tarımsal verimi ve çiftlik hayvanı üretkenliğini artırmak.
• Ekolojik çalışmalar: Bir ekosistemin sağlığını ve genetik çeşitliliğini doğru bir şekilde değerlendirmek.
• Sentetik Biyoloji: Belirli bir amaç için yeni genler, özellikler veya bütün organizmalar yaratmak: örneğin, plastik yiyen bakteriler ya da biyoyakıt üreten algler.

Şirketlerin Geçmişi

NGS platformları farklı tekniklerle genetik materyalin okunmasını otomatikleştirir. Burada Illumina ile Pacific Biosciences of California, kısaca PacBio, karşılaştırılıyor. Sektördeki tek tedarikçiler bunlar değildir; Oxford Nanopore gibi başka şirketler de dizileme sistemleri sunar.

Illumina 1999 yılında, PacBio ise 2004 yılında kuruldu.

Pazara erken girmenin avantajı Illumina’yı uzun süre destekledi. İlk makalenin döneminde belirtilen piyasa değeri yaklaşık 34 milyar dolar, PacBio’nunki 2,5 milyar dolardı. O dönemde aktarılan kurulu sistem sayıları dünya çapında Illumina için yaklaşık 21.000, PacBio için 1.000’in üzerindeydi.

Illumina sektörde güçlü bir konuma sahiptir. 2018’de PacBio’yu yaklaşık 1,2 milyar dolara satın alma anlaşmasını duyurdu. Rekabet kurumları önemli dizileme tedarikçileri arasındaki rekabetin azalmasından endişe etti.

ABD Federal Ticaret Komisyonu (FTC) Aralık 2019’da işleme itiraz etti. Şirketler Ocak 2020’de anlaşmadan vazgeçti. PacBio’nun bağımsız kalmasının hissedara faydası, alış fiyatına ve yatırım süresine bağlıdır.

İş modeli 1980’lerin ana bilgisayarlarına benzer: cihazlarla birlikte sarf malzemeleri ve hizmetler satılır. Büyük dizileme sistemleri pahalıdır ve uzmanlık gerektirir; ancak hepsi 1 milyon dolardan pahalı değildir. Revio’nun duyurulan liste fiyatı 779.000 dolardı. Müşteriler hastaneleri, üniversiteleri, laboratuvarları ve ilaç şirketlerini kapsar.

Şimdi bilgisayar endüstrisinin 1990’larına eşdeğer genomik döneme giriyoruz. Kullanımı daha kolay ve daha ucuz dizileme cihazları, tanı, daha küçük araştırma enstitüleri ve tüm hastanelerde yeni pazarlar açıyor.

Maliyetler ne kadar düşerse, genomik teknolojisinin daha küçük test tesislerine girişi o kadar artacak. Bu, PCR makinelerinin araştırma araçlarından pandemi sırasında kitlesel kullanımına evrilmesiyle çok benzer.

Illumina’nın o dönemdeki tahminleri, kanser tanısında NGS kullanımının 2027’ye kadar %2’den %8’e çıkacağını öngörüyordu. Genetik testlerde iki katına çıkış, üreme sağlığı ve araştırmada yaklaşık %50 artış bekleniyordu.

Bu şirket tahminlerine göre toplam penetrasyon 2027’de yine yalnızca %14 olacaktı. Yıllık yaklaşık %18 pazar büyümesi, 2026–2027 civarında iki katına çıkış sağlayabilirdi. Bunlar dönemin öngörüleriydi, gerçekleşmiş sonuçlar değildi.

Kaynak: Illumina

Kaynak: PacBio

Teknoloji

Illumina’nın ticari liderliği her ürününün her kullanımda üstün olduğunu göstermez. Doğruluk, maliyet ve saptanabilir varyantlar teknolojiye ve analize bağlıdır. İki şirket de 2022 sonunda önemli yeni sistemler sundu.

Kaynak: Illumina

PacBio

PacBio, Omniome’u 2021’de satın alarak Onso için kısa okuma teknolojisi sequencing by binding’i (SBB) edindi. Revio HiFi ise Omniome’dan gelmeyen PacBio uzun okuma teknolojisini kullanır. Revio için planlanan çalışma ve kullanım koşullarında 30× kapsamla yılda yaklaşık 1.300 insan genomu kapasitesi duyuruldu. Bu ortalama günde yaklaşık dörttür; her gün için garanti edilen üretim değildir.

PacBio, uzun okuma pazarının genel NGS pazarından hızlı büyümesini bekliyordu. On kat doğruluk iddiaları belirli karşılaştırma ve ölçütlere ilişkindi; her klinik kullanım için geçerli değildi.

Kaynak: PacBio

Şunu eklemek isterim ki, PacBio’nun bu ürün üzerindeki pazarlama stratejisi oldukça agresif, Illumina’nın eşdeğer ürünlerine doğrudan saldırıyor; bunu bu makalede görebilirsiniz.

Uzun okumalar karmaşık bölgelerin ve yapısal varyantların analizini kolaylaştırabilir. Kısa okumalar hesaplamalı hizalama veya birleştirme gerektirir; uzun okumalar da biyoinformatik ve klinik yorumlama ister. 500 dolarlık kısa okuma dizilemesinin tanısal fayda için mutlaka 1.000 dolar ek analiz gerektirdiğine dair genel bir kural yoktur.

Revio için duyurulan maliyet, belirli koşullarda 30× kapsamlı insan genomu başına yaklaşık 995 dolarlık reaktiftir. Bu, 950 dolarlık eksiksiz klinik test değildir ve analiz ile yorumlama ihtiyacını ortadan kaldırmaz.

Illumina

Illumina, çok büyük veri hacimleri üretmek üzere NovaSeq X’i sundu. 2023 başında ilk sistemlere güçlü talep bildirildi; bu, tüm yıl üretiminin satıldığını kanıtlamıyordu.

Bu, Illumina sistemlerinin açık bir platform ve standart veri formatı üzerinde çalışmasıyla birleşiyor; bu da bilimsel çalışmalar arasında daha iyi karşılaştırma ve araştırmacılar arasında daha fazla iş birliği sağlıyor.

Illumina, GRAIL’i yeniden satın alma işlemini Ağustos 2021’de tamamlamıştı. GRAIL 2016’da kan testleriyle erken kanser tespiti geliştirmek için kuruldu. Galleri kanser sinyallerini arar; her kanseri saptamaz ve standart tarama veya tanı testlerinin yerini almaz. GRAIL bağımsızlaştıktan sonra yaklaşık 2 milyar dolar toplamıştı. 2020’de duyurulan satın alma anlaşması nakit ve hisse olarak yaklaşık 8 milyar dolar değerindeydi.

Illumina satın almayı 2021’de düzenleyici inceleme sürerken tamamladı. Avrupa Komisyonu, erken kanser tespiti kan testlerinin gelişen pazarındaki rekabet kaygısıyla Eylül 2022’de işlemi yasakladı. FTC de işleme itiraz etmişti. Makalenin dönemi olan 2023 başındaki durum buydu.

Illumina 2022’nin ikinci çeyreğinde olası hukuki yükümlülükler için 609 milyon dolar kaydetti: Komisyonun olası cezası için 453 milyon ve BGI ile uzlaşma için 156 milyon. Toplamın tamamı AB cezası değildi. 2023 başında GRAIL’in yeniden ayrılması riski de vardı. Yazara göre bu durum strateji ve düzenleyici risk yönetimi konusunda sorular doğuruyordu.

NGS’de Illumina ve PacBio’nun Stratejik Farkları

PacBio çok doğru uzun okumalara odaklanan ayrı bir strateji geliştirirken Illumina düşük maliyetli büyük veri hacmini vurgular. Bu, Illumina verilerinin güvenilmez olduğu anlamına gelmez. Olgunlaşan pazar, özel uygulamalar için ayrı cihazları haklı çıkarabilir.

Teknoloji benzetmesinde Illumina geniş kullanıcı tabanıyla genomiğin çok yönlü Microsoft’u (MSFT ) gibiyken PacBio özel ve yüksek performanslı Apple’ı (AAPL ) andırır.

Şirket Karşılaştırması

Rekabet Durumu

PacBio’nun doğru uzun okumaları belirli tanısal uygulamalarda avantaj sunabilir. Yönetim o dönemde insan genomiğinde penetrasyonun %5’ten %10’a, onkolojide %1’den %5’e çıkabileceğini öngörüyordu. Bunlar şirket hedefleriydi.

Hedefler iddialı olabilir; ancak uzun okumalardan özellikle yararlanan analizlerde PacBio’nun avantajları olduğunu düşünüyorum.

Illumina’nın avantajı maliyet ve ölçek gibi görünüyor. NovaSeq X için belirli akış hücresi ve veri üretim varsayımları altında insan genomu başına yaklaşık 200 dolarlık dizileme sarf malzemesi duyuruldu. Bu bütün klinik analiz maliyeti değildir. Daha düşük dizileme maliyeti tıbbi kullanımı genişletebilir.

Düşük maliyet, belki yenidoğanlardan başlayan nüfus ölçeğinde genomik programlarını destekleyebilir. Uygulama sarf malzemesi fiyatının yanında klinik fayda, onay ve altyapıya da bağlıdır.

Talebin o dönemdeki beklentileri aşabileceğini düşünüyorum; kişisel bilgisayarlar da 1990’ların başında birçok kişiyi şaşırtmıştı. 2023’ten sonraki on yılda genom verilerinin bireysel beslenme, ilaç dozu ve enfeksiyon ya da kanser yatkınlığını değerlendirmede daha sık kullanılması beni şaşırtmaz. Bu bir öngörüdür, kesin gelecek değildir.

Değerleme

Illumina’nın hisse fiyatı ilk makalenin döneminde Temmuz 2021 zirvesinden %50’den fazla aşağıdaydı ve önceki altı ayda nispeten yataydı. Belirtilen fiyat/satış oranı 7,3’tü.

Tarihsel karşılaştırmada gelirler on yılda yıllık ortalama %14,1 büyümüştü. Bu, her yıl aynı hızın sürdüğü anlamına gelmez.

ILMN Fiyat Grafiği

Temel soru kârlılıktır. GRAIL alımı, yıllık konsolide gelirin %10’una kadar olası AB cezası ve zorunlu ayrıştırma riski 2023 başındaki değerlemeyi etkiliyordu.

Illumina güçlü NGS konumuna ve büyük Ar-Ge bütçesine sahipti; pazarın dört-beş yılda ikiye katlanacağı tahmin ediliyordu. Şirket genom başına dizileme maliyetini yaklaşık 600 dolardan 200 dolara, yani üçte birine indirmeyi hedefliyordu. Fiyat/performans iyileşirse araştırma ve tıbbi uygulamalarda önemli tedarikçi kalmasını bekliyorum.

PacBio makaleden önceki iki yılda daha büyük hisse fiyatı dalgalanmaları yaşadı.

Makaledeki tarihsel fiyatlar Haziran 2020’de 3,73 dolar, Haziran 2021’de 34,97 dolar, Temmuz 2022’de 4,37 dolar ve 2023 başında yaklaşık 11,21 dolardı. 2021 yükselişi pandemide biyoteknoloji ve genetik testlere güçlü yatırım ilgisiyle örtüşüyordu.

PACB Fiyat Grafiği

Tarihsel karşılaştırmada önceki beş yılın yıllık ortalama gelir büyümesi yaklaşık %9,9 olarak belirtiliyordu.

O dönemin rakamlarıyla PacBio gelire göre daha pahalıydı: fiyat/satış oranı yaklaşık 18,3’tü. 2017–2021 arasında yalnızca 2020 net kârlıydı. O yılki 29,4 milyon dolar net kâr ve pozitif faaliyet nakit akışı, iptal edilen alım anlaşması nedeniyle Illumina’nın ödediği tutarlardan güçlü biçimde etkilenmişti. Bunlar kalıcı faaliyet kârlılığını kanıtlamaz.

SoftBank’ın 2021’deki 900 milyon dolarlık finansmanı likiditeyi güçlendirdi; ancak %1,5 faizli, 2028 vadeli dönüştürülebilir tahvillerden oluşuyordu. Koşulsuz nakit hediyesi veya gelecekte finansman ihtiyacı olmayacağının garantisi değildi.

Hangisi Seçilmeli?

İki şirket de gelişmiş teknolojiye ve farklı güçlü yönlere sahiptir. Bazı uygulamalarda birbirleriyle, ayrıca Oxford Nanopore gibi başka tedarikçilerle rekabet ederler.

Ultima Genomics gibi yeni şirketler de pazara girmeye çalışır. Yerleşik laboratuvar yöntemleri ve doğrulama gereklilikleri olan pazara giriş zordur; PacBio’nun Illumina yanında büyüme çabası bunu gösterir.

1980-1990’larda teknoloji şirketlerine benzetme yaptım. Illumina’nın o dönemdeki Intel (INTC ) ya da Microsoft’a benzer olduğunu düşünüyorum. Harika bir çekirdek teknolojiye ve devasa bir kullanıcı tabanına sahip, fiilen sektörde standartları belirliyor.

Rekabet kurumlarının itirazları Microsoft’un pazar gücü hakkındaki eski tartışmaları hatırlatıyor. 2023 başında GRAIL meselesinin sonucu, ek fiyat düşüşü veya toparlanma için tetikleyici olabilirdi.

Düşen maliyet ve yeni uygulamalar pazarı genişletebilir; Illumina da büyük pay almaya çalışabilir. Kurulu cihaz tabanı, sabit üretim ve geliştirme giderlerini daha fazla satışa dağıtmaya yardımcı olur.

Yatırım değerlendirmeme göre Illumina’nın güçlü konumu, korunup kârlı büyümeye dönüşürse uzun vadeli getiriyi destekleyebilir. Daha az risk isteyen yatırımcılar makalenin döneminde GRAIL konusunda daha fazla açıklık bekleyebilirdi.

PacBio daha riskli bir seçenektir ve sürdürülebilir kârlılıkta zorlanmıştır. Pandeminin biyoteknoloji yükselişindeki SoftBank finansmanı nakdi güçlendirmiş, fakat borç yükümlülüğü ve gelecekte hissedar paylarının seyrelmesi riskini de getirmiştir.

Finansal zorluklara rağmen PacBio, Illumina’yla rekabet edebilen ve bazı uzun okuma uygulamalarında daha iyi olabilen teknoloji geliştirdi. Çok daha küçük Ar-Ge bütçesi düşünüldüğünde bunu başarı sayıyorum.

Bu nedenle PacBio’nun onkoloji ve insan sağlığı alanındaki genişlemesinde fırsatlar görüyorum.

Benzetme 1990’ların Apple’ını hatırlatır: 1995–1997’de ciddi finansal sorunlar yaşayan, yeniden yapılanma, finansman ve yeni stratejiyle desteklenen teknik açıdan güçlü bir şirket.

Apple’ın sonraki büyümesi sürekli yeniliğe ve başlangıçta performansı tasarruftan üstün tutan profesyonelleri de çeken ürünlere dayanıyordu. Benzetme PacBio’nun aynı yolu izleyeceği anlamına gelmez.

Bu nedenle PacBio’yu Illumina’dan daha yüksek riskli ve potansiyel getirili yatırım görüyorum. Tanıda uzun okumaların kullanımı hedeflerini kaçırabilir veya başarılı olup genel NGS pazarından daha hızlı büyüyebilir.

Böyle bir yatırım büyük fiyat dalgalanmalarını tolere etmeyi ve dizileme teknolojisini anlamayı gerektirir. PacBio’nun uzun vadeli başarısı rakip çözümlere göre doğruluk, maliyet, kullanılabilirlik ve ticari benimsenmeye bağlıdır.