Illumina karşı Pacific Bioscience: Nesil Sonrası Genom Dizileme Şirketi Seçimi

Next Generation Genome Sequencing

Tıp, insan genomu hakkındaki üssel olarak artan bilgi birikimiyle tetiklenen bir devrimin eşiğinde.

Bir genom, bir kişinin tam genetik dizilimidir. İlk insan genomu, 13 yıllık yoğun çalışmanın ardından 2003 yılında dizilendi. Projenin maliyeti 3 milyar dolar idi. 2007 yılına gelindiğinde, tam bir genomu dizilemenin maliyeti “sadece” 1 milyon dolar olacaktı. 2014’te ise sadece 1.000 dolar. Bugün ise maliyet yaklaşık 600 dolar civarında.

Moore Yasası’nı duymuş olabilirsiniz; bu yasa bilgisayarları günlük hayatımızın bir parçası haline getirdi. Ancak genomik maliyetlerdeki düşüş çok daha çarpıcı oldu.

Bu ilerleme, NGS: Nesil Sonrası Dizileme sayesinde mümkün oldu. Silikon çiplerin gelişimini kullanır, ancak ikili kod yerine genetik kodu okur. Silikon çip üretimi ne kadar ilerlediyse, NGS o kadar verimli hâle geldi.

Bu dramatik maliyet düşüşünün 2 sonucu oldu:

• Daha fazla genom dizilerek, tüm soyları ve olası patolojileri kapsayan bir veri seli oluştu. Bu, yapay zeka ve büyük veri araçlarının artık kullanmaya başladığı bir şey.
• Genomiklerin hastalarda tanı aracı olarak kullanılabilme olasılığı.

Kaynak: Illumina

Bir kişinin tüm genetik haritasına sahip olmak, vücudunda neyin çalıştığını ya da çalışmadığını bulmayı çok daha kolay hâle getirir. Örneğin, sağlıklı hücrelerin genomunu kanserli hücrelerin genomu ile karşılaştırabiliriz.

Araştırmacılar ayrıca büyük ölçekli analizler yapabilecek ve bir kişinin Alzheimer hastalığına neden olabilecek faktörleri, diğerlerinin ise neden olmayacağını bulabilecek.

Ve hepsi bu kadar değil. Genom DNA’sının dizilmesi için kullanılan aynı teknoloji, tamamen yeni bilim alanları yaratmak için de kullanılabilir:

• Metagenomik: Bağırsaklarımızda yaşayan ve sağlığımız üzerinde büyük etkisi olan bakterilerin genomunu dizilemek.
• Transkriptomlar & Epigenetik: Genom bir plan ise, transkriptomlar bu planın pratikte ve gerçek zamanlı olarak nasıl kullanıldığını gösterir. Bu, birçok tedavi edilemeyen hastalık ve metabolik sorunun çözümünde çok ilgili olabilir.
• Agrigenomik: Genomik kullanarak tarımsal verimi ve çiftlik hayvanı üretkenliğini artırmak.
• Ekolojik çalışmalar: Bir ekosistemin sağlığını ve genetik çeşitliliğini doğru bir şekilde değerlendirmek.
• Sentetik Biyoloji: Belirli bir amaç için yeni genler, özellikler veya bütün organizmalar yaratmak: örneğin, plastik yiyen bakteriler ya da biyoyakıt üreten algler.

Companies Track Record

Daha önce belirttiğim gibi, NGS DNA’yı otomatik bir süreçte okumak için tasarlanmış modifiye silikon çiplere dayanır. Alanda sadece 2 şirket hakim: Illumina ve Kaliforniya merkezli Pacific Bioscience (kısaca PacBio olarak anacağım).

Illumina 1999 yılında, PacBio ise 2004 yılında kuruldu.

İlk hareket avantajı uzun bir süre boyunca Illumina’yı güçlü bir şekilde desteklemiştir. Bugün Illumina’nın piyasa değeri 34 milyar dolar iken PacBio’nun 2,5 milyar dolar. Illumina şu anda dünya çapında 21.000 makine çalıştırırken PacBio 1.000’den fazlasına sahiptir.

Genel olarak, Illumina sektörde hâkim şirket ve tekeller haline gelmeye çalıştı. 2019’da Illumina, tek ciddi rakibini ortadan kaldıracak şekilde PacBio’yu 1,2 milyar dolara satın almaya çalıştı.

Anlaşma, rekabetin sürdürülmesi konusundaki endişeler nedeniyle Federal Ticaret Komisyonu tarafından engellendi. PacBio’nun mevcut değerlemesi göz önüne alındığında, bu durum şirket hissedarları için de iyi bir şeydi.

Her iki şirket de 1980’lerdeki ana bilgisayar modellerine benzer bir iş modeli yürütüyor. Dizileme makineleri 1 milyon dolar veya daha fazla maliyetli ve işletilmesi karmaşık, önemli eğitim ve deneyim gerektiriyor. Sonuç olarak, ana müşterileri çok büyük hastaneler, üniversiteler ve büyük ilaç şirketleri.

Şimdi bilgisayar endüstrisinin 1990’larına eşdeğer genomik döneme giriyoruz. Kullanımı daha kolay ve daha ucuz dizileme cihazları, tanı, daha küçük araştırma enstitüleri ve tüm hastanelerde yeni pazarlar açıyor.

Maliyetler ne kadar düşerse, genomik teknolojisinin daha küçük test tesislerine girişi o kadar artacak. Bu, PCR makinelerinin araştırma araçlarından pandemi sırasında kitlesel kullanımına evrilmesiyle çok benzer.

2027 yılına kadar onkolojinin tanı için NGS kullanımını %2’den %8’e dört katına çıkarması bekleniyor. Genetik testlerde de iki katına çıkması ve üreme sağlığı ve araştırmada yarı oranında artması öngörülüyor.

Buna rağmen, bu durum NGS’nin 2027 yılına kadar sadece %14 pazar penetrasyonu elde etmesini sağlayacak, diğer teknolojilere kıyasla pazar payı büyümesi için geniş alan bırakacak. Bu, NGS pazarının yıllık %18 büyümesini, 2026-2027’de iki katına çıkmasını tetikliyor.

Kaynak: Illumina

Kaynak: PacBio

Technology

Illumina’nın ticari hâkimiyeti, ürünlerinin PacBio’dan daha üstün olduğu anlamına gelmez. Benzer doğruluk ve benzer maliyetlere sahiptirler. Her iki şirket de çığır açan yeni dizileme makineleri piyasaya sürüyor.

Kaynak: Illumina

PacBio

PacBio, çok uzun ya da çok kısa genetik dizileri okuma doğruluğu konusunda avantaj sağlayan Omniome’u yakın zamanda satın aldı. Onso sistemi kısa dizilere odaklanırken, Revio HiFi Sistemi uzun dizileri okuyabilecek ve 7/24 çalışabilecek, böylece yılda 1.300 tam insan genomu (günde yaklaşık 4) okuyabilmektedir.

PacBio, uzun dizilerin daha geniş NGS pazarından çok daha hızlı büyüyeceğini öngörüyor ve sistemlerinin rakiplerden 10 kat daha doğru olduğunu iddia ediyor.

Kaynak: PacBio

Şunu eklemek isterim ki, PacBio’nun bu ürün üzerindeki pazarlama stratejisi oldukça agresif, Illumina’nın eşdeğer ürünlerine doğrudan saldırıyor; bunu bu makalede görebilirsiniz.

İlginç bir şekilde, bu aynı zamanda genom dizilemesinin toplam maliyetini de düşürebilir. Çok teknik olmadan, kısa diziler kapsamlı bir bütün halinde yeniden birleştirilmelidir. Bu yüzden 500 $’lık kısa okuma genomu, tanı aracı olarak gerçekten faydalı olması için ek 1.000 $’lık analiz maliyetine ihtiyaç duyabilir.

Dolayısıyla, 950 $’lık Revio uzun dizi analizi, daha doğru olduğu için bu adımı atlar ve tanı uygulamaları için daha ucuz olur.

Illumina

Illumina, 2023 boyunca tükenmesi beklenen NovaSeq X’i piyasaya sürüyor. NovaSeq X serisinin hedefi, devasa miktarda yeni veri üretmektir.

Bu, Illumina sistemlerinin açık bir platform ve standart veri formatı üzerinde çalışmasıyla birleşiyor; bu da bilimsel çalışmalar arasında daha iyi karşılaştırma ve araştırmacılar arasında daha fazla iş birliği sağlıyor.

Satın almalarla ilgili olarak, Illumina kendi şirketinden bir yan kuruluş olan Grail’i geri satın almaya çalışıyor. Grail, sadece bir kan örneği (sıvı biyopsi) ile kanseri çok erken tespit edebiliyor. Bu gerçek bir tıbbi devrim olabilir. Şirket 2016’da yan kuruluş olarak ayrıldı ve o zamandan beri 2 milyar dolar topladı. Illumina, tümünü geri almak için 9,7 milyar dolar ödemeye hazır.

Sorun, anlaşmanın Avrupa Komisyonu tarafından sıvı biyopsi üzerinde bir tekel oluşturmasını önlemek amacıyla engellenmesiydi. Amerikan FTC’si de buna itiraz etti. Illumina tüm bu itirazları görmezden gelerek yine de satın aldı.

Şimdi Illumina, AB tarafından olası bir para cezası için 609 milyon dolar ayırmak zorunda kaldı. Ve düzenleyiciler tarafından Grail’i tekrar büyük kayıplarla ayırmaya zorlanabilir. Bu, Illumina yönetimi hakkında olumsuz bir izlenim bırakıyor; çünkü öncelikle Grail’i hiç ayırmamalı ve ikinci olarak da satın alma ve düzenleyici riski daha iyi yönetmeliydi.

İki GNS lideri arasındaki stratejik fark

Genel bakışta, PacBio sonunda sadece Illumina’nın takipçisi olmaktan farklı bir strateji geliştiriyor gibi görünüyor; Illumina’nın daha büyük ölçekli veri toplama yaklaşımına kıyasla yüksek güvenilirliğe odaklanıyor. Bu aynı zamanda pazarın daha sofistike kullanıcıların ortaya çıkması için yeterince olgunlaşması ve uzun dizileme gibi niş uygulamaların artık özel makineleri haklı çıkarması sonucudur.

Teknoloji endüstrisi benzetmesiyle devam edecek olursak, Illumina genomiklerin dev, çok amaçlı Microsoft’ (MSFT ) u ise PacBio, genomiklerin uzmanlaşmış, yüksek performanslı Apple’ (AAPL ) ına dönüşüyor.

Business comparisons

Competitive situation

PacBio’nun yüksek hassasiyetli uzun dizi analizine odaklanması, önümüzdeki birkaç yıl içinde tanı alanında ona bir avantaj sağlayacaktır. PacBio yönetimi, bunun şirketin insan genomiklerinde pazar penetrasyonunu %5’ten %10’a, onkolojide (kanser) ise %1’den %5’e yükseltebileceğine inanıyor.

Bu hedefler biraz iddialı olabilir, ancak şu an için PacBio’nun uzun dizileme yöntemlerinden faydalanan klinik analizlerde bir avantajı olduğuna inanıyorum.

Illumina’nın avantajı daha çok maliyetlerde görünüyor. NovaSeq X sisteminin tam genom analizini 200 $’a getirmesi bekleniyor. Bu seviye, kliniklerin rutin genom dizilemesi yapmaya başlaması için gereken fiyat olarak uzun süredir öngörülüyordu.

Bu aynı zamanda bazı ülkelerin tüm nüfusları için, belki de her yenidoğandan başlayarak genom dizilemesi yapmasını haklı çıkaracak kadar düşük bir fiyat. Genel olarak, bu NGS pazarını büyük ölçüde artırmalı.

Şahsen talep artışının herkesin, Illumina ve PacBio yönetimi dahil, şaşırtabileceğini düşünüyorum. 1990’ların başında PC’nin yükselişinin herkesi şaşırtmasıyla benzer bir durum. 10 yıl içinde, özelleştirilmiş diyetler tasarlamak, ilaç dozajını optimize etmek ya da belirli bulaşıcı hastalıklara ya da kansere karşı kırılganlığımızı hesaplamak için rutin olarak genom verilerini kontrol edeceğimizden şaşırmazdım.

Valuation

Illumina‘nın hisse fiyatı, Temmuz 2021’deki zirvesinden %50’den fazla düşmüş ve son 6 ayda yatay seyretmiştir. Yine de, fiyat‑satış oranı 7,3 olduğu için hâlâ oldukça pahalı.

Son 10 yılda yıllık %14,1 gelir artışı gösterdi ve hâlâ agresif bir şekilde büyümeye devam ediyor.

ILMN Fiyat Grafiği

Hisseyle ilgili soru daha çok anlık kârlılık üzerine. Grail satın alımının maliyeti ve şirket cirosunun %10’una kadar olabilecek AB para cezası + Grail’in zorunlu ayrılması, hisseyi gölgeliyor.

Yine de şirket, 4‑5 yıl içinde ikiye katlanması beklenen NGS pazarının büyük çoğunluğunu kontrol ediyor. Ayrıca araştırma ve geliştirme bütçesi açısından en büyük paya sahip ve genom başına maliyeti bir kez daha 3 kat daha düşürme eşiğinde. Bu yüzden şirket fiyat/genom açısından performansını sürdürdüğü sürece, çoğu genomik araştırmada ve genel tıbbi amaçlarda standart olmaya devam edeceğini düşünüyorum.

PacBio son 2 yılda daha hareketli bir hisse fiyatı hareketi yaşadı.

Haziran 2020’de hisse başına 3,73 $’daydı. Haziran 2021’de, pandeminin tetiklediği biyoteknoloji ve genetik testlerdeki genel artışla 34,97 $’a yükseldi. Temmuz 2022’de 4,37 $’a geriledi ve bugün 11,21 $’a toparlandı.

PACB Fiyat Grafiği

Şirketin uzun vadeli büyüme profili, son 5 yılda sadece %9,9 gelir artışı.

Tüm ölçütlere göre, PacBio Illumina’dan daha yüksek değerlenmiş görünüyor: satış‑fiyat oranı çok yüksek bir 18,3; 2017’den beri sadece 2020 yılında kar elde etti, diğer yıllarda serbest nakit akışı ve net gelirde zarar kaydetti.

2021’de Softbank tarafından yapılan 900 Milyon dolarlık büyük yatırım sayesinde, şirket şu anda kârlı olmasa bile nakit tükenme riskiyle karşı karşıya değil.

Which one to choose?

Teknik açıdan bakıldığında, her iki şirket de harika. Çok gelişmiş teknolojiye sahipler ve birbirleri dışında gerçek bir rakipleri yok.

Bazı girişimler açıkça sektöre girmeye çalışıyor, örneğin Ultima Genome gibi, ancak bu, PacBio’nun Illumina gölgesinden çıkma mücadelesinin gösterdiği gibi, çok muhafazakar bir pazara girmek için zor bir savaş olacak.

1980-1990’larda teknoloji şirketlerine benzetme yaptım. Illumina’nın o dönemdeki Intel (INTC ) ya da Microsoft’a benzer olduğunu düşünüyorum. Harika bir çekirdek teknolojiye ve devasa bir kullanıcı tabanına sahip, fiilen sektörde standartları belirliyor.

Düzenleyici otoritelerin şikayetleri, Microsoft’un o zamanlar çok büyük ve çok güçlü olduğu iddialarını hatırlatıyor. Grail satın alımıyla ilgili durumun nasıl çözüleceği…

Maliyetlerin düşmesi ve yeni kullanım senaryoları pazar büyümesini tetikliyor; Illumina bunu çoğunlukla yakalayabilir. Hakim konumu sayesinde, sabit üretim ve Ar-Ge maliyetlerini yaymak için daha büyük bir pazarın başlıca faydalanıcısıdır.

Bu bağlamda, Illumina yatırımcıları uzun vadede şirketin hâkim konumundan faydalanarak iyi getiriler elde etme ihtimali yüksek. Riskten kaçınan yatırımcılar ise paralarını riske atmadan önce Grail satın alımının geleceğiyle ilgili kesin haberleri beklemeyi tercih edebilir.

Buna karşılık, PacBio daha riskli bir bahis. Her zaman kârlı olma konusunda zorlanmış ve pandeminin biyoteknoloji patlaması sırasında SoftBank’ın çok elverişli koşullarda sağladığı nakit enjeksiyonu olmasaydı finansal sıkıntıya düşebilirdi.

Bu sorunlu geçmişine rağmen, PacBio sadece Illumina ile ayakta kalmakla kalmayıp bazı yönlerde teknik olarak daha üstün hâle geldi. Genel olarak, bu kendi içinde bir başarı; çünkü PacBio, Illumina’nın çok daha büyük bir Ar-Ge bütçesine kıyasla çok daha küçük bir bütçeyle çalışıyor.

Bu yüzden, PacBio’nun onkoloji ve insan sağlığı alanında agresif bir şekilde genişleyecek stratejisinin başlangıçta oldukça başarılı olmasını bekliyorum.

Gerçekten de benzetme geçerli ve PacBio 1990’ların Apple’ı gibi görünüyor. Unutmayın, Apple 1995-1997 yıllarında iflasın eşiğinde bir şirketti ve son anda nakit enjeksiyonu ile kurtuldu.

Bugün olduğu dev, yalın yenilik ve teknolojik olarak üstün bir ürün geliştirmesiyle, maliyet tasarrufu yerine performans odaklı bir profesyonel nişe hitap ederek ortaya çıktı.

Dolayısıyla, PacBio’nun Illumina’ya göre daha yüksek risk, daha yüksek ödül tipi bir yatırım olduğunu düşünüyorum. Uzun dizileme yöntemini tanı için benimseyen endüstriyi zorlayabilir ya da başarısız olabilir.

Her ne olursa olsun, bu yatırım deneyimli yatırımcılara daha uygun, çünkü yüksek volatilite taşıyor. Dizileme teknolojisinin inceliklerine dair iyi bir teknik anlayış da yardımcı olabilir. Bu önemlidir çünkü PacBio’nun uzun vadeli başarısı, Illumina’nın temel dizileme doğruluğunun önünde kalma yeteneğine bağlı olacak.