Yaşlanma Hayatın Bir Parçası – Bu, Mücadele Edemeyeceğimiz Anlamına Gelmez

Kanser Tedavisinden Ömür Uzunluğuna

Yaşlanma ve ömür uzunluğu, senescent (yaşlanan) hücrelerin birikimiyle bağlantılı çok belirgin biyolojik süreçlerdir. Ve modifiye edilmiş bir cancer therapy bu süreci tersine çevirmeye yardımcı olabilir.

Corina Amor Vegas, Cold Spring Harbor Laboratory (CSHL)’de yardımcı doçent, bağışıklık beyaz hücresini (T lenfosit) senescent hücrelere saldıracak şekilde değiştirdi. Bu başarı ona 2022 Forbes 30 Under 30 Europe listesinde bir yer kazandırdı.

Bunu yapmak için, CAR‑T (Kimerik Antijen Reseptör T hücreleri) adlı bir teknolojiyi yeniden kullandılar. CAR‑T, modifiye edilmiş T hücrelerinin kanser hücrelerine saldırabilmesi için kanser tedavisinde yaygın olarak kullanılır. Vücuttaki benzersiz bir hücre profilini spesifik olarak hedefleme yeteneği, bu durumda kanser hücreleri yerine yaşlanma hücrelerine odaklanmak için yeniden kullanılabilir.

Bu senescent hücreler, memelilerde yaşlanmanın başlıca nedeni olarak kabul edilir ve zamanla birikerek sistemik iltihaba yol açar.

Turning CAR‑T cell into an anti‑aging treatment in mice resulted in:

• daha düşük vücut ağırlığı
• iyileştirilmiş metabolizma ve glukoz toleransı
• artmış fiziksel aktivite

Another impressive aspect of using CAR‑T is that it could be a lifelong treatment. Targeting senescence is not a new concept, but previous approaches had mostly focused on drugs, which would require regularly taking a pill or an injection. This could prove too expensive, inconvenient, or increase the risks of side effects.

In contrast, T cells have a long memory and can “learn” from each other. So CAR‑T therapies can have effects lasting many years. A perfect match for chronic disease, which is what aging is increasingly considered, instead of a fatal

Ömür Uzunluğuna Giden Birçok Yol

Prof. Vegas’ın CAR‑T araştırması umut verici olsa da, insan ömür uzunluğunu artırmak için araştırmacıların incelediği tek yol bu değildir. Diğer yaklaşımlar, hücreleri hedeflemek yerine yaşlanan hücreleri gençleştirmeye odaklanmaktadır.

Metabolik ve genetik açıdan bir “eski” hücrenin tekrar gençleşmesinin mümkün olduğunu kesin olarak biliyoruz. Bu, aslında her nesilde gerçekleşen bir durum; yeni embriyoların ilk hücresi yaşlanma açısından “sıfırlanır”.

Yaşlanmanın, birikmiş hasarların yan ürünü olmak yerine evrimleşmiş bir şey olduğu savunulabilir (evrimlenebilirlik teorisi, yaşlanmanın evrimi hakkındaki diğer teorilerin aksine).

Bu bağlamda, yaşlanma evrim tarafından seçilmiş bir mekanizma olarak görülür. Eğer öyleyse, kapatılabilecek bir mekanizma olduğu ve son 10 yılda ivme kazanan bir fikir olduğu anlamına gelir.

Kaynak: Nature.com

Epigenetik Yenilenme

Bir süredir araştırmacılar, yetişkin hücreleri olgunlaşmamış, embriyo benzeri hücrelere dönüştürmenin yollarını bulmuşlardır; bu teknoloji indüklenmiş pluripotent kök (iPS) hücreleri olarak adlandırılır. Bu, bazı doku terapileri ve hasarlı organların onarımı için yardımcı olabilse de, bu farklılaşmamış hücreler ideal değildir ve hatta kanser oluşturabilir.

Yaşlanma tedavisi için daha iyi bir seçenek, hücreleri daha genç bir duruma yeniden başlatmak ancak farklılaşmış hâlde tutmaktır.

Bu, epigenetik yenilenme sürecidir. Genomda (epigenetik) yaşlanmaya neden olan ve gen ifade profilini değiştiren modifikasyonları “genç durum”a geri getirir. Yaşla birlikte ortaya çıkan genom modifikasyonları arasında DNA metilasyonu, histon modifikasyonları, kromatin yeniden düzenlenmesi ve RNA modifikasyonu bulunur.

Kaynak: Nature.com

Epigenetik yenilenmeyi gerçekleştirmenin bir yolu, aktif küçük moleküller kullanmaktır. Bunlar genellikle organ veya doku spesifikidir, bu yüzden tüm vücut yenilenmesi bir molekül kokteyli olabilir.

Kaynak: Nature.com

Başka bir seçenek, indüklenmiş pluripotent kök (iPS) hücreleri oluşturmak için kullanılan aynı genel yöntemi kullanmaktır. Ancak uzun vadeli yeniden programlamaya (ile ilişkili kanser riskleri) yönelmek yerine, genellikle mRNA‑tabanlı bir yöntemle geçici bir yeniden programlamayı hedeflemek, mRNA aşılarından tamamen farklı değildir. Ancak bir virüs antijeni yerine, mRNA kısa bir süre için yenileyici/yeni programlama faktörü üretmek için kullanılır.

Telomer Yeniden Ayarlama

Telomerler, her kromozomun ucunda bulunan belirli bir genetik dizidir. Telomerlerin yaşlanma ile birlikte giderek kısaldığı uzun zamandır bilinmektedir ve bu durum özellikle hasarlı veya yaşlanan hücrelerde geçerlidir. Bu nedenle, yaşlanmayla mücadele için telomerleri yeniden uzatma fikri ortaya çıkmıştır.

Kaynak: Wikipedia

Bu fikir, 2015 yılında insan hücrelerinde telomer uzatımının onları çok daha genç hücreler gibi “davranmaya” zorladığı keşfedildiğinde güçlendi. Bu da modifiye edilmiş mRNA kullanılarak elde edildi. 2020 yılında ise küçük moleküllerin de bu sonucu elde edebileceği bulundu.

Ne yazık ki, hastaların vücudunda telomerleri modifiye etmek, hücre kültürlerine göre daha zor oldu. Telomer yenilenmesinin geçici olması (kanser risklerini önlemek için) gerekliliğiyle birleşince, telomer yeniden ayarlama epigenetik yenilenmeye kıyasla biraz geride kalmıştır.

Yaşam Tarzı ve Metabolik Değişiklikler

Elbette, sağlıklı bir yaşam tarzının daha uzun yaşamanıza yardımcı olduğu bilinir. Ancak bu fikir daha da ileri gidebilir.

Örneğin, kalori kısıtlamalarının (daha az enerji içeren yiyecek tüketimi) laboratuvar farelerinin ömrünü dramatik şekilde uzattığı kanıtlanmıştır. Daha da ilginç olarak, maymunlarda (%40 daha az kalori) kısıtlama, kan metilasyonunda çok daha genç bir profil göstermiştir.

Bozulmamış sirkadiyen döngüler (uyku ve dinlenme) ve düzenli egzersiz de DNA metilasyonu gibi epigenetik değişiklikleri etkilediği gösterilmiştir.

Dolayısıyla, genetik yapımızı optimize etmek ve mevcut dokuların yaşını yeniden ayarlamak muhtemelen gerçek yaşam uzatımının yolu olsa da, yaşam tarzı ve diyet de ömür uzunluğunu tartışırken önemli hususlar olmalıdır.

Doğayı Tersine Mühendislik

Yaşlanma, hayvan türlerinde çok yaygın bir durumdur, ancak her türde değildir. Örneğin, Turritopsis Dohrnii adlı bir medüz, tüm pratik ve amaçlar açısından ölümsüzdür. Fiziksel hasar veya açlıkla karşılaştığında, medüz polip evresine, yani larva/embriyo aşamasına geri döner. Bu, bir hayvanın kendini ne kadar yenileyebileceği konusunda teorik bir sınır olmadığını gösterir.

Elbette, insanlar medüzlerden çok daha karmaşık organizmalardır. Ancak omurgalılar da çok uzun yaşayabilir. Grönland köpekbalıkları, yaralanmadıkları ve yeterli yiyecek bulabildikleri sürece en az 250‑500 yıl yaşayabilir. Bu yüzden bu köpekbalıklarından bazıları, ilk Avrupa denizcileri Amerika’yı keşfettiklerinde zaten var olmuş olabilir.

Grönland köpekbalıkları, çoğu uzun ömürlü hayvanda görülen ortak özelliklerden hiçbirini göstermedikleri için ilginç bir çalışma konusudur:

• Medüz veya istiridye gibi küçük veya basit organizmalar.
• Kaplumbağa gibi düşük aktivite.
• Fil gibi otçullar.

Köpekbalıkları, genel olarak çok düşük ya da hiç kanser oranına ve nörodejeneratif hastalıklara sahip oldukları bilinir. Bu nedenle, genetik yapılarını anlamak, köpekbalıklarında işe yarayanı insanlarda da tekrarlamamıza olanak sağlayabilir.

Çekya’dan araştırmacıların İzlanda sularına, soğuk sıcaklıklara, köpekbalıklarına ve hatta depremlere ve volkanlara karşı cesur bir keşif gezisi, genetik veri toplamak için yapıldı. Grönland sularının daha önce uzun ömür değişikliğiyle ilişkilendirilen benzersiz p53 ve H2AX proteinlerine sahip olduğunu keşfettiler.

Uzun vadede, vücudumuzu kalıcı olarak Grönland köpekbalıklarının uzun ömür ve kanser ve hastalıklara karşı direncini taklit edecek şekilde nasıl değiştirebileceğimizi bulabiliriz. Bu nedenle, daha uzak bir olasılık olsa da, insan ırkını genetik olarak değiştirerek rahatça yüzyıllar süren ömürler elde etme bilim kurgu fikri beklenenden daha erken bir gerçeklik haline gelebilir.

İnsan Ömür Uzunluğuna Odaklanan Hisseler

1. Longeveron

Longeveron, hasar görmüş dokuları, dejeneratif hastalıkları ve yaşlanmanın etkilerini onarmak için hücre terapileri üzerinde çalışmaktadır.

Ana teknolojisi Lomecel‑B™’dir. Bu hücreler, bağışçıların kemik iliğinden toplanır, seçilir ve ardından toplu üretim yapılır. Hasar görmüş ve/veya iltihaplı dokuları onarma kapasitesine sahip, tıbbi sinyal hücreleri (MSC) olarak adlandırılan çokpotansiyel hücrelerdir. mass-produced

Kaynak: Longeveron

Şirketin ürün hattı, Lomecel‑B için 3 farklı uygulamaya odaklanmaktadır:

• Hipoplastik Sol Kalp Sendromu (HLHS), doğuştan gelen bir kalp kusuru.
• Alzheimer Hastalığı.
• Yaşlanma Frailty’si, normal yaşlanma etkilerinden ayrı, düşük seviyeli kronik pro‑inflamatuar bir durum.

Erken klinik deneme sonuçları, HLHS için artan bir yaşam oranı, yaşlanma frailty’sinde doz‑bağımlı bir iyileşme ve Alzheimer hastalarında bilişsel fonksiyon ve yaşam kalitesinde gelişme gösterdiğini göstermektedir.

Lomecel, yaşlanmayı tersine çevirmeyi veya hasar görmüş dokuları yenilemeyi amaçlayan bir kök hücre temelli yöntemdir. Bu yaklaşım başarılı görünmekte ve yaşlanmanın, hasarlı hücrelerin “taze” kök hücrelerle değiştirilmesiyle en azından kısmen düzeltilebileceğini göstermektedir.

2. Lineage Cell Therapeutics

Lineage, pluripotent hücrelerle başlayarak ve özel bir yönlendirilmiş farklılaştırma yöntemi kullanarak, implantasyon için 200’den fazla farklı insan hücre tipi üretmektedir.

Lineage, klinik denemelerin faz 2 aşamasında iyi ilerlemiş 2 potansiyel ürün ve daha erken aşamada 3 başka ürün sahibidir.

Kaynak: Lineage

Ana ürün, Genentech ile ortaklıkta geliştirilen OpRegen’dir; bu, yaşa bağlı makula dejenerasyonu (AMD) dahil olmak üzere göz problemlerini tedavi eder. Lineage, Genentech’ten önceden 50 M$ almış ve 620 M$’lık kilometre taşı ödemeleri ve iki haneli telif hakları için hak kazanmıştır. İlk deneme, 12 hastadan 5’inde benzeri görülmemiş retina yenilenmesi elde etti.

İkinci, daha gelişmiş program ise omurilik yaralanması için OPC1 (Oligodendrosit Hücre Nakilleri)’dir. Bu tedavi, omuriliği korumaya yardımcı olabilir ve iyileşme göstermeyen hasta sayısını dramatik şekilde azaltabilir. İlk sonuçlar cesaret vericiydi; birçok hasta, tedavi olmadan muhtemelen elde edemeyecekleri hisleri geri kazandı.

Kaynak: Lineage

“İçemiyordum, kendime yemek veremiyordum, mesaj gönderemiyor ya da neredeyse hiçbir şey yapamıyordum, temelde sadece var oluyordum. Hayatımı yaşamıyordum, sadece var oluyordum.” – Kris Boesen, OPC1 Hastası

Uzun vadede, VAC platformu da çok umut verici olabilir. Sadece kanserle mücadeleye yardımcı olmakla kalmaz, aynı zamanda bulaşıcı hastalıklara karşı bağışıklık oluşturmak için de kullanılabilir.

3. MeiraGTx Holdings

MeiraGTx, yaşlanmaya odaklanan ve genleri taşımak için adeno-asosiyatif virüs (AAV) kullanan bir gen terapisi şirketidir. AAV’ye odaklanmak, şirketin farklı patolojiler ve hücre tipleri için son derece özelleştirilebilir terapiler geliştirmesini sağlar.

“Kapsid proteinlerindeki hafif farklılıklar, farklı kapsidlerin genleri farklı hücrelere taşıma verimliliğini modüle edebilir; böylece belirli hücre tiplerini en etkili şekilde hedeflemek için farklı AAV kapsidleri seçilebilir.”

Teknoloji ayrıca, hastanın vücuduna eklenen geni talep üzerine etkinleştiren bir aç/kapat “riboswitch” ile birlikte gelir; bu, gen terapisi üzerinde son derece yüksek bir kontrol seviyesi sağlar.

Şirket, göz, nörodejeneratif (Parkinson hastalığı dahil) ve tükürük bezi hastalıkları olmak üzere 3 terapötik alanda aktiftir.

Aralık 2023’te MeiraGTx, X‑bağlı retinitis pigmentoza (XLRP) tedavisi için Janssen ile 415 M$ tutarında bir varlık satın alma anlaşması imzaladı. Şirket ayrıca Janssen ile ortaklaşa yürüttüğü 2 başka göz klinik denemesi de yürütmektedir.

Kaynak: MeiraGTX

MeiraGTx teknolojisinin gen terapisi aktivasyonu üzerindeki bu aşırı kontrol seviyesi, gelecekteki ömür uzatma terapileri için son derece ilgili olabilir. CAR‑T veya epigenetik yenilenme etkilerinin bu şekilde modüle edilebileceğini hayal edebiliriz; bu da anti‑yaşlanma terapilerinin sıklıkla karşılaştığı istenmeyen yan etki risklerini azaltır.

Bu, şirketin hedefleri arasında açıkça yer alıyor; çünkü riboswitch teknolojisiyle talep üzerine, doz‑bağımlı bir şekilde aktive edilen bağışıklık hücreleriyle bir ribo‑CAR sistemi üzerinde çalışıyor ve bu sistem kanser tedavisinde CAR‑T terapileri için de kullanılabilir.